INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento BORTEBIN (BORTEBIN)

Composición:

Principio activo: bortezomib;

1 frasco contiene 3,5 mg de bortezomib;

tras la dilución: 1 ml de solución para inyecciones subcutáneas contiene 2,5 mg de bortezomib;
tras la dilución: 1 ml de solución para administración intravenosa contiene 1 mg de bortezomib;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), nitrógeno.

Forma farmacéutica. Polvo para preparar solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: Polvo liofilizado blanco o casi blanco, en forma de comprimido o polvo.

Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antineoplásicos. Código ATC L01X X32.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción. El bortezomib es un inhibidor del proteasoma que suprime la actividad semejante a la de la quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S provoca la supresión de la proteólisis y desencadena una cascada de reacciones que conduce a la apoptosis.

El bortezomib es altamente selectivo para el proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de los muchos receptores y proteasas evaluados y es más de 1500 veces más selectivo para el proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se determinó in vitro; el bortezomib se disoció del proteasoma con un período de semivida (t1/2) de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteasoma por el bortezomib es reversible. Al inhibir el proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas a través de múltiples vías, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y a la apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y la supervivencia celular, la angiogénesis, la interacción célula-célula y la metástasis. En el mieloma múltiple, el bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microambiente de la médula ósea.

Los estudios experimentales han demostrado que el bortezomib es citotóxico para muchos tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más sensibles a la apoptosis inducida por el bortezomib que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.

Los datos de estudios sobre el efecto del bortezomib in vitro, ex vivo y en modelos animales indican que aumenta la diferenciación y la actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron tratamiento con bortezomib.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² en 11 pacientes con mieloma múltiple y aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración plasmática media máxima tras la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Con dosis posteriores, la concentración plasmática media máxima de bortezomib osciló entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m².

Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea de 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple (n=14 en el grupo intravenoso y n=17 en el grupo subcutáneo), la exposición sistémica total tras dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea e intravenosa. La concentración máxima del fármaco (Cmax) tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La relación geométrica media de AUClast fue de 0,99, y el intervalo de confianza del 90 % fue de 80,18-122,80 %.

Disposición. El volumen medio de distribución (Vd) del bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras administración única o múltiple de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 83 %. La fracción de bortezomib unida a las proteínas plasmáticas no depende de su concentración.

Metabolismo. En condiciones in vitro, el metabolismo del bortezomib se lleva a cabo principalmente por enzimas del citocromo P450, especialmente CYP3A4, CYP2C19 y CYP1A2. La vía principal del metabolismo es la deboratación, que produce dos metabolitos, los cuales posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos deboratados del bortezomib son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S.

Eliminación. El t1/2 medio del bortezomib tras administración múltiple oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis que tras dosis posteriores. El aclaramiento sistémico total medio fue de 102 y 112 l/hora tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15-32 l/hora y 18-32 l/hora tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.

Grupos de pacientes especiales.

Alteración de la función hepática. El efecto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en un estudio de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento con 60 pacientes, principalmente con tumores sólidos y con diversos grados de alteración hepática; las dosis de bortezomib variaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².

El grado leve de alteración hepática no modificó el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) del bortezomib en comparación con la función hepática normal. Los valores medios de AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteración hepática de grado moderado y grave. Para estos pacientes se recomienda ajuste de la dosis y un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.

Alteración de la función renal. Se realizaron estudios farmacocinéticos con pacientes con diferentes grados de función renal, agrupados según el aclaramiento de creatinina (CrCL): normal (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), leve (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), moderada (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) y grave (CrCL<20 ml/min/1,73 m², n=3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n=8). Se administró bortezomib por vía intravenosa en dosis de 0,7-1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (AUC y Cmax ajustados por dosis) fue comparable en todos los grupos.

Edad. Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se evaluaron tras la administración de bortezomib dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a la dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2-16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento del bortezomib aumenta con el incremento de la superficie corporal. El aclaramiento geométrico medio (%CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 834 (39 %) l/m² y el t1/2 fue de 100 (44 %) horas. Tras el ajuste por superficie corporal, otros parámetros demográficos (edad, peso y sexo) no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores del aclaramiento del bortezomib en niños, ajustados por superficie corporal, fueron comparables a los observados en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del mieloma múltiple en combinación con melfalán y prednisona en pacientes que no han recibido tratamiento previo y para quienes no es posible realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (tratamiento de primera línea).

Tratamiento del mieloma múltiple progresivo como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona en pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento y que han sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas o que no son candidatos al trasplante (tratamiento de segunda línea).

Tratamiento del mieloma múltiple en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que son candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).

Tratamiento del linfoma de células del manto en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que no son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al bortezomib, boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Enfermedades pulmonares infiltrativas difusas agudas o enfermedad pericárdica aguda.

Cuando se utilice el medicamento Bortebin en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que CYP2D6 tiene escasa influencia sobre el metabolismo del bortezomib, no se espera un cambio en la distribución general del fármaco en metabolizadores lentos de esta enzima.

Los estudios de interacción medicamentosa que evaluaron el efecto del ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa), mostraron un aumento promedio del 35 % en el AUC del bortezomib (IC del 90 % [1,032 a 1,772]), basado en datos obtenidos de 12 pacientes. Por ello, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes que reciben bortezomib simultáneamente con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol o ritonavir).

Los estudios sobre el efecto del omeprazol, un inhibidor potente de CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) no mostraron un impacto significativo sobre la farmacocinética del bortezomib en 17 pacientes incluidos en el estudio.

En estudios sobre el efecto de la rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, con participación de 6 pacientes, se observó una reducción promedio del 45 % en el AUC del bortezomib (después de administración intravenosa). Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.

En ese mismo estudio, la dexametasona, un inductor débil de CYP3A4, no alteró significativamente la farmacocinética del bortezomib, según datos obtenidos de 7 pacientes.

Los estudios de interacción medicamentosa y del efecto del melfalán y la prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) con participación de 21 pacientes mostraron un aumento promedio del 17 % en el AUC del bortezomib, lo cual no es clínicamente relevante.

Durante los estudios clínicos, en pacientes con diabetes mellitus que recibían hipoglucemiantes orales, se han registrado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Los pacientes que toman medicamentos antidiabéticos orales deben tener controlado el nivel de glucosa en sangre durante el tratamiento con el medicamento Bortebin, y se debe ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos según sea necesario.

Características de uso.

En caso de utilizar Bortebin en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar las instrucciones de uso médico de dichos medicamentos. Antes de utilizar talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.

Aplicación intratecal. Se han notificado casos mortales debido a la administración intratecal errónea de bortezomib. El medicamento Bortebin debe administrarse exclusivamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR BORTEBIN POR VÍA INTRATECAL.

Complicaciones gastrointestinales. El tratamiento con bortezomib puede provocar con muy frecuencia toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han registrado casos de obstrucción intestinal (frecuencia definida como poco frecuente); por tanto, los pacientes con estreñimiento deben estar bajo supervisión médica.

Complicaciones hematológicas. Con muy frecuencia se observa toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) durante el tratamiento con el medicamento Bortebin. En estudios clínicos del uso del medicamento en pacientes con mieloma múltiple recurrente y en su uso combinado con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas tóxicas más comunes fue trombocitopenia reversible. La cantidad de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba a niveles basales antes del inicio de un nuevo ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento mínimo de plaquetas medido fue aproximadamente del 40 % respecto al nivel inicial en estudios de bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple y del 50 % en estudios de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia estuvo relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75000/μL, en el 90 % de 21 pacientes el recuento de plaquetas fue ≤ 25000/μL durante el estudio, incluyendo un 14 % con <10000/μL; mientras que con un nivel inicial de plaquetas > 75000/μL, solo el 14 % de 309 pacientes tuvo un recuento ≤ 25000/μL.

En pacientes con linfoma de células del manto, la trombocitopenia de grado ≥ 3 fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) que en el grupo tratado con el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de todos los grados de gravedad, así como de hemorragias de grado al menos 3, fue similar en ambos grupos. En el grupo VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirió transfusión de concentrado de plaquetas frente al 2,9 % en el grupo R-CHOP.

Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por tanto, se debe controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de Bortebin. Debe suspenderse el tratamiento con Bortebin si el recuento de plaquetas disminuye a < 25000/μL en monoterapia o a ≤ 30000/μL durante su uso combinado con melfalano y prednisona. Debe evaluarse la relación beneficio-riesgo del tratamiento con Bortebin, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y factores de riesgo de hemorragia.

Durante el tratamiento con Bortebin, debe realizarse con frecuencia un análisis sanguíneo completo con recuento diferencial de leucocitos y conteo de plaquetas. Debe considerarse la posibilidad de transfusión de concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado.

En pacientes con linfoma de células del manto se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de leucocitos generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba a niveles basales antes del inicio de un nuevo ciclo. En un estudio clínico de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, el 78 % de los pacientes en el grupo VcR-CAP recibieron factor estimulante de colonias frente al 61 % en el grupo R-CHOP. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un mayor riesgo de infecciones, deben vigilarse por síntomas de infección y tomarse las medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, debe considerarse el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, debe considerarse la posibilidad de uso profiláctico del factor estimulante de colonias de granulocitos.

Reactivación de Herpes zoster. Debe considerarse la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con Bortebin. En estudios clínicos de fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (herpes zóster) fue mayor en el grupo que recibió la combinación bortezomib + melfalano + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalano + prednisona (4 %).

Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de herpes zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB). Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con Bortebin, debe realizarse un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores del VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente por signos clínicos e indicadores de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. Debe considerarse la posibilidad de profilaxis antiviral.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó LMP con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes diagnosticados con LMP habían recibido terapia inmunosupresora en el pasado o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron durante los primeros 12 meses tras el inicio del tratamiento con bortezomib. Debe examinarse regularmente a los pacientes por aparición de nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los existentes, que podrían ser signos de LMP, lo cual debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, debe derivarse al paciente a un médico con experiencia en el tratamiento de LMP y tomar las medidas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, debe suspenderse el tratamiento con Bortebin.

Neuropatía periférica. El tratamiento con bortezomib se asocia con frecuencia muy alta a neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Generalmente, la frecuencia de desarrollo de neuropatía periférica alcanza su máximo en el ciclo 5 del tratamiento con Bortebin.

Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes por síntomas de neuropatía, tales como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad.

En un estudio clínico de fase III que comparó la administración intravenosa con la subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado II fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso. La neuropatía periférica de grado III ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso.

Ante la aparición o empeoramiento de neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a un examen neurológico; puede ser necesaria la ajuste de la dosis, del régimen de administración o el cambio de la vía de administración a subcutánea. La neuropatía se trató con medidas de soporte.

Debe realizarse un seguimiento regular por síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como un examen neurológico en pacientes que reciben Bortebin en combinación con medicamentos asociados a neuropatía (como talidomida); debe considerarse la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, puede existir un impacto de la neuropatía autonómica en algunas reacciones adversas, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estas reacciones adversas es limitada.

Convulsiones. En pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia, se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones. Es necesaria especial precaución al tratar pacientes con factores de riesgo de convulsiones.

Hipotensión. El tratamiento con Bortebin se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y ocurre durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no presentaban síntomas de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática, y un número menor presentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo del medicamento; su mecanismo de desarrollo es desconocido. Posiblemente esté relacionado con neuropatía autonómica. La neuropatía autonómica puede estar asociada con el uso de bortezomib o bortezomib puede agravar una condición subyacente, incluyendo neuropatía diabética o amiloidea. Debe tenerse precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, que tomen medicamentos con efecto hipotensor o que presenten deshidratación secundaria a diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, debe reducirse la dosis de medicamentos hipotensores. Los pacientes deben instruirse sobre la necesidad de consultar al médico ante mareos, sensación de desmayo o pérdida de conciencia.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Se han notificado casos de PRES en pacientes tratados con bortezomib. El PRES es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera y otras alteraciones neurológicas y visuales. Para confirmar el diagnóstico, debe realizarse un escáner cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se presenta PRES, debe suspenderse el tratamiento con Bortebin.

Insuficiencia cardíaca. Con el uso de bortezomib se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva existente y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. El desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca puede deberse a retención de líquidos. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedades cardíacas deben estar bajo vigilancia.

Estudios de ECG. Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos; la causa no se ha establecido.

Alteraciones de la función pulmonar. En pacientes que recibieron bortezomib, rara vez se han observado casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos fueron mortales. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener información sobre el estado basal de los pulmones y para comparar en caso de alteraciones pulmonares potencialmente inducidas por el tratamiento.

Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o empeoramiento de los existentes (como tos, disnea), debe realizarse un diagnóstico rápido y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del tratamiento continuado con Bortebin.

En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorubicina y bortezomib para leucemia mieloide aguda recurrente murieron de SDRA al comienzo del ciclo de tratamiento. Por tanto, no se recomienda este régimen específico de administración combinada con dosis altas de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con mieloma múltiple, las alteraciones de la función renal son frecuentes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.

Alteraciones de la función hepática. El bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con alteración hepática moderada o grave, la concentración de bortezomib puede aumentar; por tanto, estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse cuidadosamente por signos de toxicidad.

Reacciones hepáticas. Rara vez se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con condiciones médicas graves concurrentes. También se han notificado casos de aumento de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib.

Síndrome de lisis tumoral. Dado que el bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe la posibilidad de desarrollar complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor masa tumoral antes del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes y la adopción de las medidas necesarias.

Precauciones respecto al uso concomitante de otros medicamentos. Los pacientes deben estar bajo supervisión médica cuidadosa cuando se combina bortezomib con inhibidores potentes del CYP3A4. Debe tenerse precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o del CYP2C9.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, debe corregirse la función hepática si está alterada y debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes que toman agentes hipoglucemiantes orales.

Reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos. Reacciones mediadas por inmunocomplejos, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa, se han observado con frecuencia poco frecuente. Debe suspenderse el bortezomib ante la aparición de reacciones graves.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en mujeres y hombres

Hombres y mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib durante el embarazo. Las propiedades teratogénicas de bortezomib no han sido completamente estudiadas.

En estudios preclínicos, el bortezomib en dosis máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis. No se han realizado estudios de desarrollo pre y postnatal en animales. No se recomienda el uso de Bortebin durante el embarazo, excepto en casos en que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con este medicamento. Si Bortebin se administra durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento, debe informarse al paciente sobre el posible efecto perjudicial para el feto.

La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada en mujeres embarazadas y en mujeres en edad reproductiva. Los pacientes que reciben Bortebin en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos de prevención del embarazo. Para obtener información adicional, véase la instrucción de uso médico de talidomida.

Período de lactancia

No se sabe si Bortebin pasa a la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Bortebin.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de bortezomib sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Bortebin tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso de Bortebin con frecuencia muy alta puede asociarse con fatiga, con frecuencia con mareos, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y con frecuencia poco frecuente con síncope. Por tanto, los pacientes deben ser cautelosos al conducir vehículos o trabajar con maquinaria y deben evitar dichas actividades si presentan estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades oncológicas, aunque Bortebib puede ser administrado por un profesional de la salud con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe realizarse exclusivamente por personal médico calificado.

Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de terapia)

Monoterapia

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Tras alcanzar una respuesta clínica completa, se recomienda realizar dos ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se recomienda continuar la terapia con Bortebib, pero no más de 8 ciclos en total. Entre las administraciones consecutivas de Bortebib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Recomendaciones para la ajuste de dosis y reanudación del tratamiento con Bortebib en monoterapia

Ante la aparición de cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatías, el tratamiento con Bortebib debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento puede reiniciarse con una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen durante la administración de la dosis reducida, debe considerarse la posibilidad de interrumpir definitivamente Bortebib, salvo que los beneficios del tratamiento superen claramente los riesgos.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica

En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse (ver tabla 1). Bortebib debe administrarse a pacientes con antecedentes de neuropatía grave solo tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Tabla 1

Ajuste recomendado* de la dosis ante la aparición de neuropatía inducida por bortezomib

Grado de neuropatía	Cambio en la dosis y frecuencia de administración
Grado I (asintomática; disminución de reflejos tendinosos profundos o paréstesia) sin dolor ni pérdida funcional	La dosis y el régimen de administración no requieren ajuste
Grado I con dolor o Grado II (síntomas de moderada gravedad; limitación de la actividad diaria instrumental)**	Reducir la dosis a 1 mg/m² o cambiar el régimen de tratamiento con bortezomib a 1,3 mg/m² una vez por semana
Grado II con dolor o Grado III (síntomas graves; limitación del autocuidado diario)***	Suspender la administración de Bortebín hasta la desaparición de los síntomas de toxicidad; tras ello, reanudar el tratamiento reduciendo la dosis a 0,7 mg/m² una vez por semana.
Grado IV (consecuencias que ponen en peligro la vida; necesidad de intervención inmediata) y/o neuropatía autonómica grave	Interrumpir el tratamiento con Bortebín

* Basado en ajustes de dosis en estudios de Fase II y III en mieloma múltiple y en el período poscomercialización.

** La actividad instrumental de la vida diaria incluye preparar comidas, hacer compras y usar el teléfono.

*** El cuidado personal diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos y estar fuera de la cama.

Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de Bortebín debe transcurrir al menos 72 horas.

La doxorrubicina liposomal pegilada debe administrarse en una dosis de 30 mg/m² el día 4 del ciclo de tratamiento con Bortebín mediante infusión intravenosa de 1 hora, tras la inyección del fármaco.

Se debe continuar hasta 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar la respuesta completa, incluso si esto implica realizar más de 8 ciclos. Los pacientes en los que el nivel de paraproteína continúe descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras lo toleren y se observe respuesta al mismo.

Terapia combinada con dexametasona

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de Bortebín debe transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona debe administrarse por vía oral en una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con Bortebín.

Los pacientes que muestren respuesta al tratamiento o estabilidad de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con este tratamiento combinado durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para obtener más información sobre la administración de dexametasona, véase la instrucción para uso médico de este medicamento.

Recomendaciones para el ajuste de dosis en la terapia combinada para pacientes con mieloma múltiple progresivo

Véanse las recomendaciones para el ajuste de dosis de Bortebín en monoterapia, indicadas anteriormente.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes no candidatos para trasplante de células madre hematopoyéticas

Terapia combinada con melfalano y prednisona

Bortebín debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano por vía oral y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas (véase la tabla 2). En los ciclos 1-4, Bortebín se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, Bortebín se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Entre las administraciones consecutivas de Bortebín debe transcurrir al menos 72 horas.

El melfalano y la prednisona se administran por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.

Tabla 2

Régimen de dosificación recomendado de Bortebín en terapia combinada con melfalano y prednisona

Bortezomib 2 veces por semana (ciclos 1-4)
Semana	1								2				3	4		5			6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1 día	--		--		4 día			8 día		11 día		Descanso	22 día	25 día	29 día		32 día	Descanso
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 día	2 día		3 día			4 día		--		--		Descanso	--	--	--		--	Descanso
Bortezomib 1 vez por semana (ciclos 5-9)
Semana	1									2		3		4			5		6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1 día		--		--			--		8 día		Descanso		22 día			29 día		Descanso
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 día		2 día		3 día			4 día		--		Descanso		--			--		Descanso

M − melfalán, P − prednisona.

Recomendaciones para la ajuste de la dosis y recuperación del tratamiento combinado con melfalán y prednisona

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

el recuento de plaquetas debe ser ≥ 70×109/l y el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×109/l;
la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Tabla 3

Ajuste de la dosis durante los ciclos posteriores de tratamiento con Bortezomib en combinación con melfalán y prednisona

Toxicidad	Cambio de dosis o interrupción del tratamiento
Toxicidad hematológica durante el ciclo: si se desarrolló neutropenia o trombocitopenia grado IV prolongada, o trombocitopenia con hemorragia en el ciclo anterior	Considerar la reducción de la dosis de melfalán en un 25 % en el siguiente ciclo
si el recuento de plaquetas ≤ 30×10⁹/l o el recuento absoluto de neutrófilos ≤ 0,75×10⁹/l en el día de administración de Bortezomib (excepto el día 1)	Posponer la administración de la dosis de Bortezomib
si se omitieron varias dosis de Bortezomib durante el ciclo (≥ 3 dosis durante la administración dos veces por semana o ≥ 2 dosis durante la administr inflammación una vez por semana)	La dosis de Bortezomib debe reducirse un nivel (de 1,3 a 1 mg/m² o de 1 a 0,7 mg/m²)
Toxicidad no hematológica ≥ grado III	El tratamiento con Bortezomib debe posponerse hasta que los síntomas mejoren al nivel basal o a grado I de gravedad. Posteriormente, Bortezomib puede reiniciarse con una reducción de dosis de un nivel (de 1,3 a 1 mg/m² o de 1 a 0,7 mg/m²). En caso de dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de bortezomib, se debe mantener y/o ajustar la dosis de Bortezomib según se indica en la tabla 1.

Para información adicional sobre melfalano y prednisona, véanse las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)

Terapia combinada con dexametasona

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de
un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre dosis consecutivas de Bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona se administrará por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con Bortezomib.

Se deben aplicar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.

Terapia combinada con dexametasona y talidomida

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de
un descanso de 17 días (días 12-28). Este período de 4 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre dosis consecutivas de Bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona se administrará por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con Bortezomib.

La talidomida se administrará por vía oral a una dosis de 50 mg/día durante los días 1-14 del ciclo; si el medicamento es bien tolerado, la dosis se incrementará a 100 mg/día durante los días 15-28 del ciclo. A partir del segundo ciclo, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg/día (véase la tabla 4).

Se deben aplicar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Tabla 4

Régimen de dosificación recomendado de Bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida en pacientes con mieloma múltiple no tratado, candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas

Bortezomib+Dx	Ciclos 1-4
	Semana	1		2		3
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Día 1, 4		Día 8, 11		Descanso
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4		Día 8, 9, 10, 11		-
Bortezomib+ Dx+T	Ciclo 1
	Semana	1	2		3		4
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Día 1, 4	Día 8, 11		Descanso		Descanso
	T (50 mg)	Diariamente	Diariamente		-		-
	T (100 mg)a	-	-		Diariamente		Diariamente
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4	Día 8, 9, 10, 11		-		-
	Ciclos 2-4b
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Día 1,4	Día 8, 11		Descanso		Descanso
	T (200 mg)a	Diariamente	Diariamente		Diariamente		Diariamente
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4	Día 8, 9, 10, 11		-		-

Dx − dexametasona; T − talidomida.

a Aumentar la dosis de talidomida a 100 mg a partir de la 3.\textordfeminine semana del 1.\textordfeminine ciclo, si se tolera la dosis de 50 mg, y a 200 mg si se tolera la dosis de 100 mg.

b A los pacientes que presenten una respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se puede administrar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.

Recomendaciones sobre la ajuste de dosis en pacientes candidatos a trasplante

Para el ajuste de dosis en caso de neuropatía, véanse las recomendaciones sobre el ajuste de dosis al utilizar Bortezomib como monoterapia.

En caso de necesidad de utilizar Bortezomib junto con otros agentes quimioterápicos, consulte las instrucciones de uso de dichos medicamentos para obtener información sobre el ajuste de dosis ante la aparición de toxicidad.

Linfoma de células del manto no tratado previamente

Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP)

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre dosis consecutivas de Bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas. Se deben administrar 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en quienes la respuesta al tratamiento se evidenció por primera vez durante el 6.\textordfeminine ciclo, se recomienda administrar 2 ciclos adicionales de terapia.

Los medicamentos que se administran mediante infusiones intravenosas en el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas con Bortezomib son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida – 750 mg/m², doxorrubicina – 50 mg/m².

La prednisona se debe administrar por vía oral a una dosis de 100 mg/m² en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con Bortezomib.

Recomendaciones sobre el ajuste de dosis para pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

la cifra de plaquetas debe ser ≥ 100.000 cél/µL y el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1.500 cél/µL;
la cifra de plaquetas debe ser ≥ 75.000 cél/µL en pacientes con infiltración de médula ósea o sequestro esplénico;
nivel de hemoglobina ≥ 8 g/dL;
la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Bortezomib ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica ≥ grado III (excepto neuropatía) relacionada con su uso, o ante la presencia de toxicidad hematológica ≥ grado III. Para las recomendaciones sobre el ajuste de dosis, véase la tabla 5.

Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, pueden utilizarse factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se ha retrasado varias veces, debe considerarse la posibilidad de administrar profilácticamente un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para tratar la trombocitopenia.

Tabla 5

Ajuste de dosis durante el tratamiento para pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Toxicidad	Cambio de dosis o suspensión del tratamiento
Toxicidad hematológica
Neutropenia ≥ grado III acompañada de fiebre, neutropenia grado IV que dura más de 7 días, recuento de plaquetas ˂ 10000 cél/μL.	Debe suspenderse el tratamiento con Bortezomib durante un período de hasta 2 semanas hasta que el recuento absoluto de neutrófilos se recupere a ≥ 750 cél/μL y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/μL. Si tras este período la toxicidad no disminuye (los parámetros sanguíneos no se recuperan a los valores indicados anteriormente), se debe interrumpir el uso de Bortezomib. Si la toxicidad disminuye (el recuento absoluto de neutrófilos se recupera a ≥ 750 cél/μL y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/μL), el tratamiento con Bortezomib puede reiniciarse reduciendo la dosis un nivel (de 1,3 a 1 mg/m² o de 1 a 0,7 mg/m²).
Si el recuento de plaquetas es ˂ 25000 cél/μL o el recuento absoluto de neutrófilos es ˂ 750 cél/μL en el día de administración de Bortezomib (excepto el primer día de cada ciclo de tratamiento).	Posponer la administración de la dosis de Bortezomib.
Toxicidad no hematológica ≥ grado III relacionada con la administración de Bortezomib.	El tratamiento con Bortezomib debe suspenderse hasta que los síntomas mejoren a grado II o menos. Posteriormente, Bortezomib puede administrarse nuevamente reduciendo la dosis un nivel (de 1,3 a 1 mg/m² o de 1 a 0,7 mg/m²). En el caso de dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de bortezomib, se debe mantener y/o ajustar la dosis de Bortezomib según se indica en la tabla 1.

Si se administra Bortebín junto con otros agentes quimioterapéuticos, véanse las instrucciones de uso de esos medicamentos respecto a la información sobre ajuste de dosis de los mismos en caso de aparición de toxicidad.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Hasta la fecha no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.

No se han realizado estudios sobre la administración de Bortebín en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente, candidatos a recibir quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de dosis para este grupo de pacientes.

En un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, el rango de edad fue del 42,9 % entre 65 y 74 años y del 10,4 % ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones leves de la función hepática no se requiere ajuste de dosis. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves se debe iniciar el tratamiento con Bortebín a una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, seguido de un aumento gradual hasta 1,0 mg/m² o una reducción hasta 0,5 mg/m², según la tolerabilidad del medicamento por parte del paciente.

Tabla 6

Recomendaciones sobre el cambio de la dosis inicial de Bortebín en pacientes con alteraciones de la función hepática

Grado de alteración de la función hepática*	Niveles de bilirrubina	Niveles de AST	Adaptación de la dosis inicial
Leve	≤ 1,0 x LSN	> LSN	No es necesaria
Leve	> 1,0x -1,5x LSN	Cualquiera	No es necesaria
Moderado	> 1,5x-3x LSN	Cualquiera	Reducción de la dosis de Bortezomib hasta 0,7 mg/m² en el primer ciclo de tratamiento. Posterior aumento de la dosis hasta 1,0 mg/m² o reducción hasta 0,5 mg/m² según la tolerabilidad del fármaco.
Grave	> 3x LSN	Cualquiera

AST – aspartato aminotransferasa; LSN – límite superior normal.

* Según la clasificación de la Grupos de Trabajo sobre Disfunción Orgánica del Instituto Nacional del Cáncer de los grados de gravedad de alteración de la función hepática (leve, moderada y grave).

Pacientes con alteración de la función renal

La insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no influye sobre la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) afecta la farmacocinética del bortezomib. Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de diálisis.

Vía de administración

Bortebin debe administrarse mediante inyección intravenosa o subcutánea. La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado desenlace letal.

Intravenoso

La solución inmediatamente después de su preparación debe administrarse mediante inyección intravenosa en bolo durante 3-5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central, que debe lavarse posteriormente con solución de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección. Entre la administración de dosis sucesivas de Bortebin debe transcurrir un intervalo mínimo de 72 horas.

Subcutáneo

La solución inmediatamente después de su preparación debe administrarse mediante inyección subcutánea a un ángulo de 45-90°, eligiendo zonas en los muslos (izquierdo o derecho) o en el abdomen (izquierda o derecha). Deben alternarse los sitios de inyección.

Si durante las inyecciones subcutáneas aparecen reacciones adversas en el sitio de inyección, se puede administrar una solución de Bortebin con menor concentración por vía subcutánea (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) o bien administrar Bortebin por vía intravenosa.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de Bortebin en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Actualmente no hay datos suficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.

Sobredosis

En pacientes, la sobredosis superior a más del doble de la dosis recomendada se ha asociado con hipotensión arterial aguda y trombocitopenia con desenlace letal.

No existe antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosis, se recomienda un control riguroso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, vasopresores y/o fármacos inotrópicos) y de la temperatura corporal.

Reacciones adversas

Entre las reacciones adversas graves durante el tratamiento con bortezomib, se han notificado con poca frecuencia paro cardíaco, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES, por sus siglas en inglés), trastornos pulmonares difusos infiltrativos agudos y, raramente, neuropatía autónoma. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib incluyen náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, debilidad, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida la sensorial), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.

Mieloma múltiple

Las reacciones adversas que se indican en la Tabla 7 se consideran posiblemente relacionadas con la administración de bortezomib. Estas reacciones adversas se basan en datos agrupados procedentes de 5476 pacientes, de los cuales a 3996 se les administró bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En total, se administró bortezomib para el tratamiento del mieloma múltiple a 3974 pacientes.

Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥1/100, <1/10), poco frecuente (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10000, <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.

Tabla 7

Sistemas de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Herpes zóster (incluyendo diseminado y con complicaciones oculares), neumonía, herpes simple, infección fúngica*
	No frecuente	Infecciones, infecciones bacterianas, infecciones virales, sepsis (incluyendo shock séptico), bronconeumonía, infección por virus herpes, meningoencefalitis herpética#, bacteriemia (incluyendo estafilocócica), orzuelo, gripe, celulitis, infecciones relacionadas con dispositivos de administración, infecciones de la piel, infecciones de oído, infección estafilocócica, infección dental
	Raro	Meningitis (incluyendo bacteriana), infección por virus de Epstein-Barr, herpes genital, amigdalitis, mastoiditis, síndrome postviral de fatiga
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)	Raro	Tumor maligno, leucemia plasmocítica, carcinoma de células renales, crecimiento tumoral, micosis fungoide, neoplasia benigna*
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Frecuente	Leucopenia, linfopenia
	No frecuente	Pancitopenia, neutropenia febril, coagulopatía, leucocitosis*, linfadenopatía, anemia hemolítica#
	Raro	Síndrome de coagulación intravascular diseminada, trombocitosis*, síndrome de hiperviscosidad sanguínea, trombopatía, púrpura trombocitopénica, otras enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, diatesis hemorrágica, infiltración linfocítica
Del sistema inmunitario	No frecuente	Angioedema#, hipersensibilidad*
Del sistema inmunitario	Raro	Anafilaxia, amiloidosis, reacciones inmunocomplejas mediadas tipo III
Del sistema endocrino	No frecuente	Síndrome de Cushing, hipertiroidismo, trastorno en la secreción de la hormona antidiurética
Del sistema endocrino	Raro	Hipotiroidismo
Alteraciones metabólicas	Muy frecuente	Pérdida de apetito
	Frecuente	Deshidratación, hipocaliemia, hiponatremia, alteración del nivel de glucosa en sangre, hipocalcemia, alteración de niveles enzimáticos*
	No frecuente	Síndrome de lisis tumoral, empeoramiento del estado del pacienteª, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hiperkalemia, hipercalcemia, hipernatremia, alteración del nivel de ácido úrico, diabetes mellitus, retención de líquidos
	Raro	Hipermagnesemia, acidosis, alteración del equilibrio electrolítico, hipervolemia, hipocloremia, hipovolemia, hipercloremia, hipofosfatemia*, trastornos metabólicos, deficiencia de vitaminas del grupo B, deficiencia de vitamina B12, gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol
Del estado psíquico	Frecuente	Trastornos del estado de ánimo, trastorno de ansiedad, trastornos del sueño*
	No frecuente	Trastorno psíquico, alucinaciones, trastorno psicótico, confusión mental, excitación
	Raro	Pensamientos suicidas*, trastorno de adaptación, delirio, disminución de la libido
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Neuropatías, neuropatía periférica sensitiva, disestesia, neuralgia*
	Frecuente	Neuropatía motora, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), vértigo, disgeusia, letargo, cefalea
	No frecuente	Tremor, neuropatía periférica sensitivomotora, discinesia, alteración de la coordinación y el equilibrio, pérdida de memoria (sin demencia), encefalopatía, síndrome de encefalopatía posterior reversible#, neurotoxicidad, trastornos convulsivos, neuralgia posherpética, trastornos del habla, síndrome de piernas inquietas, migraña, ciática, trastornos de atención, alteración de reflejos*, parosmia
	Raro	Hemorragia cerebral, hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea), edema cerebral, accidente isquémico transitorio, coma, alteración del sistema nervioso autónomo, neuropatía autónoma, parálisis del nervio craneal, parálisis, paresia*, presíncope, síndrome de afectación del tronco encefálico, trastorno cerebrovascular, lesión de raíces nerviosas, hiperactividad psicomotriz, compresión de la médula espinal, otros trastornos cognitivos, disfunciones motoras, otros trastornos del sistema nervioso, síndrome de Guillain-Barré#, polineuropatía desmielinizante#, radiculitis, sialorrea, hipotonía
Del órgano de la visión	Frecuente	Edema ocular, alteración de la visión, conjuntivitis*
	No frecuente	Hemorragias oculares, infecciones de párpados, inflamación ocular, diplopía, sequedad ocular, irritación ocular*, dolor ocular, aumento de la secreción lagrimal, secreción ocular
	Raro	Lesión de la córnea, exoftalmos, retinitis, escotoma, otras enfermedades oculares (y de párpados), dacrioadenitis adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía del nervio óptico#, grados variables de deterioro visual (hasta ceguera)
	Frecuencia desconocida	Chalazión, blefaritis
Del oído y del laberinto	Frecuente	Vértigo*
	No frecuente	Disacusia (incluyendo tinnitus), pérdida auditiva (hasta sordera), molestias en el oído
	Raro	Hemorragia auricular, neuritis vestibular, otras enfermedades del oído
Del corazón	No frecuente	Tamponamiento cardíaco#, shock cardiopulmonar, fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho), arritmia, taquicardia, palpitaciones, angina de pecho, pericarditis (incluyendo derrame pericárdico), miocardiopatía, disfunción ventricular, bradicardia
Del corazón	Raro	Flutter auricular, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular, trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico), aleteo-flutter, angina inestable, alteraciones de las válvulas cardíacas*, insuficiencia de la arteria coronaria, paro del nódulo sinusal
Del sistema vascular	Frecuente	Hipotensión, hipotensión ortostática, hipertensión
	No frecuente	Alteración de la circulación cerebral#, trombosis venosa profunda, hemorragia, flebitis trombótica (incluyendo superficial), colapso vascular (incluyendo shock hipovolémico), flebitis, sofocos, hematoma (incluyendo pararrenal), alteración de la circulación periférica, vasculitis, hiperemia (incluyendo ocular)
	Raro	Embolia de vasos periféricos, edema linfático, palidez, eritromelalgia, dilatación vascular, decoloración vascular, insuficiencia venosa
	Frecuencia desconocida	Microangiopatía trombótica
Del sistema respiratorio	Frecuente	Disnea, epistaxis, infecciones de vías respiratorias altas/bajas, tos*
	No frecuente	Embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar (incluyendo agudo), hemorragia pulmonar intraalveolar#, broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipoxemia, deterioro de la permeabilidad respiratoria, hipoxia, pleuritis, hipo, rinorrea, disfonía, sibilancias
	Raro	Insuficiencia pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo, apnea, neumotórax, colapso pulmonar, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación pulmonar, ortopnea, neumonitis, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, trastornos bronquiales, hipocapnia, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, sensación de opresión en la garganta, sequedad de garganta, aumento de secreción de vías respiratorias superiores, irritación de garganta, síndrome de tos de vías respiratorias superiores
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Náuseas y vómitos, diarrea, estreñimiento
	Frecuente	Hemorragia gastrointestinal (incluyendo membranas mucosas), dispepsia, estomatitis, distensión abdominal, dolor orofaríngeo, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en el área del bazo), enfermedades bucales*, meteorismo
	No frecuente	Pancreatitis (incluyendo crónica), vómitos con sangre, edema de labios, obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción del intestino delgado, íleo), molestias abdominales, úlceras bucales, enteritis, gastritis, hemorragia gingival, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis (incluyendo causada por Clostridiumdifficile), colitis isquémica#, inflamación del tracto gastrointestinal, disfagia, síndrome del intestino irritable, otros trastornos gastrointestinales, lengua saburrosa, trastorno de la motilidad gastrointestinal, enfermedades de glándulas salivales*
	Raro	Pancreatitis aguda, peritonitis, edema lingual, ascitis, esofagitis, queilitis, incontinencia fecal, atonía del esfínter anal, fecaloma, úlceras y perforaciones gastrointestinales, hiperplasia gingival, megacolon, secreciones rectales, formación de ampollas en orofaringe*, dolor en labios, periodontitis, fisura anal, alteración del ritmo intestinal, proctalgia, evacuaciones anormales
Del sistema hepatobiliar	Frecuente	Alteración de los niveles de enzimas hepáticas*
	No frecuente	Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos), hepatitis*, colestasis
	Raro	Insuficiencia hepática, hepatomegalia, síndrome de Budd-Chiari, hepatitis por citomegalovirus, hemorragia hepática, litiasis biliar
De la piel y tejidos subcutáneos	Frecuente	Erupciones cutáneas, prurito, eritema, sequedad de la piel
	No frecuente	Eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica febril aguda, erupciones cutáneas tóxicas, necrólisis epidérmica tóxica#, síndrome de Stevens-Johnson#, dermatitis, enfermedades del cabello, petequias, equimosis, irritación cutánea, púrpura, endurecimiento de la piel, psoriasis, hiperhidrosis, sudores nocturnos, úlceras por presión#, acné, ampollas, alteración de la pigmentación cutánea
	Raro	Reacciones cutáneas, infiltración linfocítica de Jessner, síndrome de eritrodiseestesia palmar-plantar, hemorragia subcutánea, livedo reticularis, induración cutánea, pápulas, reacciones de fotosensibilidad, seborrea, sudor frío, otros trastornos cutáneos, eritrosis, úlceras cutáneas, enfermedades de las uñas
Del sistema músculo-esquelético	Muy frecuente	Dolor músculo-esquelético*
	Frecuente	Espasmos musculares*, dolor en extremidades, debilidad muscular
	No frecuente	Contracciones musculares, hinchazón articular, artritis, rigidez articular, miopatía, sensación de pesadez
	Raro	Rabdomiólisis, disfunción de la articulación temporomandibular, fístula, derrame articular, dolor en la mandíbula, enfermedades óseas, infecciones e inflamaciones del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo*, quiste sinovial
De los riñones y del sistema urinario	Frecuente	Insuficiencia renal*
	No frecuente	Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, infecciones del tracto urinario, signos y síntomas de trastornos del tracto urinario, hematuria, retención urinaria, trastornos de la micción, proteinuria, azotemia, oliguria, polakiuria
	Raro	Irritación de la vejiga urinaria
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	No frecuente	Hemorragia vaginal, dolor genital*, disfunción eréctil
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	Raro	Trastornos testiculares*, prostatitis, trastornos de las glándulas mamarias en mujeres, sensibilidad de los anejos testiculares, inflamación de los anejos testiculares, dolor pélvico, úlceras vulvares
Trastornos congénitos, familiares y genéticos	Raro	Aplasia, malformaciones del tracto gastrointestinal, ictiosis
Complicaciones generales y reacciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Pirexia*, fatiga, astenia
	Frecuente	Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, dolor, fiebre
	No frecuente	Alteración del estado físico general, edema facial, reacciones en el lugar de inyección, enfermedades de membranas mucosas, dolor en el pecho, alteración de la marcha, sensación de frío, extravasación, complicaciones relacionadas con la colocación del catéter, sensación de sed, molestias en el pecho, sensación de cambio de temperatura corporal, dolor relacionado con la inyección*
	Raro	Resultado letal (incluyendo súbito), insuficiencia multiorgánica, hemorragias en el lugar de administración, hernia (incluyendo hiatal), deterioro de la cicatrización, inflamación, flebitis en el lugar de inyección, dolor, úlcera, irritación, dolor no cardíaco en el pecho, dolor en el lugar de inserción del catéter, sensación de cuerpo extraño
Cambios en parámetros de laboratorio	Frecuente	Pérdida de peso
	No frecuente	Hiperbilirrubinemia, desviación de niveles proteicos de la norma, aumento de peso, alteración en análisis de sangre*, aumento del nivel de proteína C reactiva
	Raro	Desviación de la norma en gases sanguíneos, alteración en electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT), desviación de la norma en la relación internacional normalizada, aumento de acidez gástrica, aumento del grado de agregación plaquetaria, aumento del nivel de troponina I, identificación de virus en reacciones serológicas, alteración en análisis de orina*
Complicaciones procedimentales	No frecuente	Caídas, confusión mental
Complicaciones procedimentales	Raro	Reacciones transfusionales, fracturas, temblores, lesión facial, lesión articular, quemaduras, ruptura de piel, dolor procedimental, lesiones por radiación
Procedimientos quirúrgicos y médicos	Raro	Activación de macrófagos

* Agrupación de más de un término de MedDRA.

# Reacción adversa notificada en el período poscomercialización, independientemente de la indicación.

ª Deterioro del estado del paciente: término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala nutrición y falta de actividad física, frecuentemente asociado con deshidratación, depresión, disfunción inmune y niveles bajos de colesterol. El deterioro del estado del paciente no es una enfermedad ni un síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de un estado físico, mental o psicosocial subyacente.

Linfoma del manto

El perfil de seguridad de bortezomib en 240 pacientes con linfoma del manto que recibieron el medicamento a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VcR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP), fue generalmente similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en terapia combinada (VcR-CAP) fueron infección por virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma del manto se asoció con una frecuencia ≥ 5 % mayor de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensorial periférica, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con una frecuencia similar o mayor en el grupo tratado con VcR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada VcR-CAP, se muestran en la Tabla 8. También se incluyen las reacciones adversas observadas en el grupo VcR-CAP que, según evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con bortezomib, considerando la experiencia de uso en estudios con pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100, <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, <1/100), rara (≥ 1/10000, <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 8

Sistemas de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e invasiones	Muy frecuente	Neumonía*
	Frecuente	Sepsis (incluyendo shock séptico), herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), infección por virus del herpes, infecciones bacterianas, infecciones de las vías respiratorias superiores/inferiores, infección fúngica, herpes simple
	No frecuente	Hepatitis B, infecciones*, bronconeumonía
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	No frecuente	Pancitopenia*
Del sistema inmunitario	Frecuente	Hipersensibilidad*
Del sistema inmunitario	No frecuente	Reacción anafiláctica
Alteraciones metabólicas	Muy frecuente	Pérdida de apetito
	Frecuente	Hipokalemia, alteraciones en los niveles de glucosa en sangre, hiponatremia, diabetes mellitus, retención de líquidos
	No frecuente	Síndrome de lisis tumoral
Del estado psíquico	Frecuente	Alteraciones del sueño*
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Neuropatía sensorial periférica, disestesia, neuralgia
	Frecuente	Neuropatía, neuropatía motora, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía, neuropatía periférica sensitivo-motora, vértigo, disgeusia*, neuropatía autonómica
	No frecuente	Alteraciones del sistema nervioso autónomo
De los órganos de la visión	Frecuente	Alteraciones visuales*
De los órganos del oído y del aparato vestibular	Frecuente	Disacusia (incluyendo tinnitus)*
De los órganos del oído y del aparato vestibular	No frecuente	Vértigo*, disminución de la audición (hasta sordera)
Del corazón	Frecuente	Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), arritmia, insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho), isquemia miocárdica, disfunción ventricular*
Del corazón	No frecuente	Alteraciones cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico)
Del sistema vascular	Frecuente	Hipertensión, hipotensión, hipotensión ortostática
Del sistema respiratorio	Frecuente	Disnea, tos, hipo
Del sistema respiratorio	No frecuente	Síndrome de distrés respiratorio agudo, embolia pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo agudo)
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Náuseas y vómitos, diarrea, estomatitis*, estreñimiento
	Frecuente	Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas), distensión abdominal, dispepsia, dolor orofaríngeo, gastritis, úlceras bucales, molestias abdominales, disfagia, inflamación del tracto gastrointestinal, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y dolor en el área del bazo), enfermedades de la cavidad oral*
	No frecuente	Colitis (incluyendo causada por Clostridiumdifficile )*
Del sistema hepatobiliar	Frecuente	Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos)
Del sistema hepatobiliar	No frecuente	Insuficiencia hepática
De la piel y tejidos subcutáneos	Muy frecuente	Enfermedades del cabello*
De la piel y tejidos subcutáneos	Frecuente	Prurito, dermatitis, erupción cutánea*
Del aparato musculoesquelético	Frecuente	Calambres musculares, dolor músculo-esquelético, dolor en extremidades
De los riñones y del sistema urinario	Frecuente	Infecciones del tracto urinario*
Complicaciones generales y reacciones en el sitio de administración	Muy frecuente	Pirexia*, fatiga, astenia
	Frecuente	Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, reacciones en el sitio de inyección, fiebre
Cambios en parámetros de laboratorio	Frecuente	Hiperbilirrubinemia, desviaciones de los niveles de proteínas respecto a la normalidad, pérdida de peso, aumento de peso

* Agrupación de más de un término de MedDRA.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reactivación del virus Herpes zoster

Mieloma múltiple.

La profilaxis antiviral se administró al 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalán y prednisona. El herpes zóster se observó en el 17 % de los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3 % de los pacientes que sí recibieron agentes antivirales.

Linfoma de células del manto.

La profilaxis antiviral se administró al 57 % de los pacientes que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí los recibieron.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto.

Se han notificado casos de infección por hepatitis B con desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes (n=2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n=1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo VcR-CAP frente a 1,2 % en el grupo R-CHOP).

Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado

Mieloma múltiple.

Durante los estudios en los que se administró bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona-talidomida (estudio MMY-30101), se observó neuropatía periférica (ver tabla 9).

Tabla 9

Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (PN) durante el tratamiento de inducción según grado de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por PN

Indicadores de neuropatía periférica	IFM-2005-01		MMY-3010
Indicadores de neuropatía periférica	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Frecuencia de NP (%)
Todos los grados de NP	3	15	12	45
≥ Grado II de NP	1	10	2	31
≥ Grado III de NP	<1	5	0	5
Interrupción del tratamiento debido a NP (%)	<1	2	1	5

VDDx – vincristina, doxorubicina, dexametasona; VcDx – bortezomib, dexametasona; TDx – talidomida, dexametasona; VcTDx – bortezomib, talidomida, dexametasona.

La neuropatía periférica incluye neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Linfoma de células del manto.

La frecuencia de casos de neuropatía periférica observados durante el estudio de bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona se muestra en la tabla 10.

Tabla 10

Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, según grados de toxicidad y necesidad de interrumpir el tratamiento debido a la NP.

Indicadores de neuropatía periférica	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Frecuencia de NP (%)
Todos los grados de NP	30	29
≥ Grado II de NP	18	9
≥ Grado III de NP	8	4
Interrupción del tratamiento debido a NP (%)	2	˂1

VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.

La neuropatía periférica incluye neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica, neuropatía motora periférica y neuropatía sensitomotora periférica.

Pacientes de edad avanzada con linfoma del manto

En el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor la administración de ambos regímenes de tratamiento, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo VcR-CAP frente al 48 % en el grupo R-CHOP.

Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib al administrarse por vía intravenosa y subcutánea

Durante un estudio de fase III en pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado III o superior fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento. La frecuencia general de diarrea, dolor abdominal inferior, dolor abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatía periférica fue un 12-15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatía periférica de grado III o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor.

En el 6 % de los pacientes se presentaron reacciones en el sitio de inyección subcutánea, principalmente enrojecimiento. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días, y fue necesaria la modificación de la dosis en 2 pacientes. Dos pacientes (1 %) presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de enrojecimiento.

La frecuencia de eventos letales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de mortalidad debida a progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo de administración subcutánea y del 9 % en el grupo de administración intravenosa.

Reintroducción del tratamiento en pacientes con recidiva de mieloma múltiple

En un estudio de reintroducción del tratamiento con bortezomib en 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple, que previamente habían mostrado al menos una respuesta parcial al tratamiento que incluía bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados de gravedad y la neuropatía periférica ≥ grado III se observaron en el 40 % y el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No debe mezclarse este medicamento con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 3,5 mg en un frasco. 1 frasco con polvo en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Yugia Pharma Specialities Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Sarvey Nos. 550, 551 y 552, Cultur Village, Shamirpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, Distrito Medchal, Telangana, 500101, India.