Bi-Prestarium® 5 mg/5 mg

INSTRUKCJA stosowania leku Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg

Skład:

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg

Substancje czynne: perindoprylu arginin/amlodypina;

1 tabletka zawiera perindoprylu argininu 5 mg (co odpowiada 3,395 mg perindoprylu) oraz amlodypiny bezylatu 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny);

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg

Substancje czynne: perindoprylu arginin/amlodypina;

1 tabletka zawiera perindoprylu argininu 5 mg (co odpowiada 3,395 mg perindoprylu) oraz amlodypiny bezylatu 13,870 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg

Substancje czynne: perindoprylu arginin/amlodypina;

1 tabletka zawiera perindoprylu argininu 10 mg (co odpowiada 6,790 mg perindoprylu) oraz amlodypiny bezylatu 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny);

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg

Substancje czynne: perindoprylu arginin/amlodypina;

1 tabletka zawiera perindoprylu argininu 10 mg (co odpowiada 6,790 mg perindoprylu) oraz amlodypiny bezylatu 13,870 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

Substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, stearynian magnezu (E 470B), celuloza mikrokryształowa (E 460), dwutlenek krzemu, koloidalny bezwodny (E 551).

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg: tabletka biała, owalna, z oznaczeniem 5/5 po jednej i drugiej stronie.

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg: tabletka biała, kwadratowa, z oznaczeniem 5/10 po jednej i drugiej stronie.

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg: tabletka biała, trójkątna, z oznaczeniem 10/5 po jednej i drugiej stronie.

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg: tabletka biała, okrągła, z oznaczeniem 10/10 po jednej i drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory ACE, kombinacje. Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych. Perindopryl i amlodypina. Kod ATC C09B B04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Perindopryl

Mechanizm działania

Perindopryl – inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (enzym konwertujący angiotensynę, ACE). Enzym konwertujący, czyli kinaza, jest egzopeptydazą, która umożliwia przekształcenie angiotensyny I w zwężający naczynia angiotensynę II, a także powoduje rozpad rozszerzającego naczynia bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II we krwi, co zwiększa aktywność reniny we krwi (na skutek hamowania negatywnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, inhibicja ACE prowadzi również do wzrostu aktywności krążącego i lokalnego układu kalikreiny-kininy (a tym samym również do aktywacji układu prostaglandyn). Ten mechanizm działania powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego przez inhibitory ACE i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszel).

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity nie wykazują aktywności w hamowaniu ACE w warunkach eksperymentalnych.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Przewlekła hipertensja tętnicza.

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim; obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.

Perindopryl zmniejsza opór naczyń obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W efekcie zwiększa się przepływ krwi obwodowej bez wpływu na częstość skurczów serca.

Zazwyczaj zwiększa się również przepływ krwi przez nerki, natomiast szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) zazwyczaj nie ulega zmianie.

Maksymalny efekt przeciwhipertensyjny rozwija się w ciągu 4–6 godzin po pojedynczej dawce i utrzymuje się co najmniej przez 24 godziny: stosunek T/R (skuteczność tuż przed podaniem następnej dawki / maksymalna skuteczność) perindoprylu wynosi 87–100%.

Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

W przypadku przerwania stosowania perindoprylu nie występuje efekt odstawienia.

Perindopryl zmniejsza hipertrofię lewej komory.

Badania kliniczne wykazały, że perindopryl posiada właściwości naczyniorozkurczowe. Poprawia on elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczyń w małych tętniach.

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów ze stwierdzoną stabilną chorobą wieńcową.

EUROPA – to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie kliniczne trwające 4 lata. 12218 dorosłych pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup: 6110 pacjentów przyjmowało 8 mg perindoprylu tertbutylaminy (co odpowiada 10 mg perindoprylu argininy) oraz 6108 pacjentów przyjmowało placebo. W badaniu uczestniczyli pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową i bez klinicznie potwierdzonej niewydolności serca. Ogółem 90% pacjentów miało w wywiadzie zawał serca i/lub operację rewaskularyzacji. Większość pacjentów w badaniu otrzymywała perindopryl w połączeniu ze standardową terapią: lekami przeciwpłytkowymi, hipolipidemicznymi oraz β-blokerami.

Głównym kryterium oceny skuteczności była punkt końcowy złożony: śmiertelność sercowo-naczyniowa, nieśmiertelny zawał serca i/lub zatrzymanie krążenia z późniejszym skutecznym uruchomieniem. Wynikiem leczenia perindoprylem tertbutylaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg perindoprylu argininy) raz dziennie było istotne, bezwzględne zmniejszenie wskaźnika pierwotnego punktu końcowego badania o 1,9% (zmniejszenie ryzyka względnego o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

Amlodypina

Mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitory przepływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyn (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapnia), który blokuje transbłonowy przepływ jonów wapniowych do komórek mięśnia sercowego i naczyń.

Mechanizm działania przeciwhipertensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczowego działania na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie został w pełni określony, jednak amlodypina zmniejsza całkowitą ischemię obciążenia dzięki następującym działaniom:

• Amlodypina rozszerza arteriole obwodowe i tym samym zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie następcze). Ponieważ częstość skurczów serca nie ulega zmianie, zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.
• Amlodypina sprzyja również częściowemu rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych zarówno w niezmienionych, jak i w obszarach ischemizowanych mięśnia sercowego. Takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą naczynioskurczową (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Dzięki powolnemu początku działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji.

U pacjentów z dławicą piersiową przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zwiększa całkowity czas obciążenia fizycznego, czas do wystąpienia napadu dławicy piersiowej i czas do wystąpienia depresji odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstość napadów dławicy piersiowej i zmniejsza potrzebę stosowania nitrogliceryny.

Przyjmowanie amlodypiny nie wiąże się z żadnymi negatywnymi zaburzeniami metabolicznymi ani zmianami poziomu lipidów we krwi, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i duchotą.

Choroba wieńcowa serca (CABG)

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą wieńcową serca (CABG) oceniono w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu z udziałem 1997 pacjentów – Porównanie amlodypiny do enalaprylu w zakresie ograniczania przypadków trombozy (CAMELOT). Przez 2 lata 663 pacjentów przyjmowało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów przyjmowało enalapryl w dawce 10–20 mg, a 655 pacjentów przyjmowało placebo w połączeniu ze standardową terapią statynami, β-blokerami, diuretykami i aspiryną. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną wiązało się z mniejszą liczbą przypadków hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.

Liczba przypadków znaczących wyników klinicznych w badaniu CAMELOT

Niewydolność serca

Badania hemodynamiki oraz badania kliniczne z kontrolą obciążenia u pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej II–IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powodowała pogorszenia klinicznego w zakresie tolerancji wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.

Celem placebo-kontrolowanego badania PRAISE była ocena wpływu amlodypiny na pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej III–IV według NYHA, którzy przyjmowali doustnie cyfotoksynę, diuretyki oraz inhibitory ACE. Badanie wykazało, że stosowanie amlodypiny nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zgonu ani zwiększeniem ryzyka chorobowości/zgonu związanego z niewydolnością serca.

PRAISE-2 – długoterminowe, placebo-kontrolowane badanie. Celem badania była ocena wpływu amlodypiny na pacjentów z niewydolnością serca w klasie czynnościowej III–IV według NYHA, bez objawów klinicznych ani danych obiektywnych potwierdzających lub sugerujących chorobę niedokrwienną. Pacjenci uczestniczący w badaniu przez dłuższy czas przyjmowali inhibitory ACE, cyfotoksynę oraz diuretyki. Badanie wykazało, że amlodypina nie wpływa na całkowitą śmiertelność sercowo-naczyniową. W ramach badania stwierdzono zwiększoną liczbę doniesień o obrzęku płuc u pacjentów przyjmujących amlodypinę.

Badanie ALLHAT – różne typy leczenia w celu zapobiegania zawałom serca

Randomizowane, podwójnie ślepe badanie chorobowości/śmiertelności ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) przeprowadzono u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym w celu porównania współczesnych środków terapeutycznych: amlodypiny w dawce 2,5–10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenia pierwszego rzutu oraz diuretyku tiazydowego – chlortalidonu w dawce 12,5–25 mg/dobę.

W badaniu wzięło udział 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu >6 miesięcy przed włączeniem do badania lub potwierdzenie innego aterosklerotycznego schorzenia serca i naczyń (łącznie 51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), dyslipidemię HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości) <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory potwierdzony na EKG lub podczas echokardiografii (20,9%), palenie tytoniu (21,9%).

Pierwotnym punktem końcowym badania była kombinowana śmiertelność z powodu choroby wieńcowej lub niemortalny zawał mięśnia sercowego. Statystycznie istotnej różnicy w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie nie stwierdzono: względne ryzyko 0,98, 95% CI (0,90–1,07), p=0,65. W odniesieniu do wtórnych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (składnik połączonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie przyjmującej amlodypinę w porównaniu z grupą przyjmującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, względne ryzyko 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p<0,001). Jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią opartą na amlodypinie a terapią opartą na chlortalidonie (względne ryzyko 0,96, 95% CI [0,89–1,02], p=0,20).

Właściwości wspólne dla perindoprylu i amlodypiny

Badanie chorobowości i śmiertelności ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Hypertension arm) przeprowadzono u 19 257 pacjentów w wieku od 40 do 79 lat z nadciśnieniem tętniczym i co najmniej trzema z poniższych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: przerost lewej komory (stwierdzony na podstawie EKG lub echokardiografii), inne odchylenia stwierdzone w EKG, cukrzyca typu II, choroba tętnic obwodowych, przebyty udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne, płeć męska, wiek powyżej 55 lat, mikroalbuminuria lub proteinuria, palenie tytoniu, stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) wynoszący 6 lub więcej, przypadłości rodzinne wczesnego wystąpienia choroby wieńcowej.

Głównym celem badania była ocena i porównanie długoterminowego wpływu dwóch trybów terapii przeciw nadciśnieniu na połączony punkt końcowy – niemortalny zawał mięśnia sercowego (w tym bezobjawowy zawał mięśnia sercowego) oraz śmiertelne powikłania choroby wieńcowej (CHD), a mianowicie amlodypiny w połączeniu z perindoprylem, który dodawano w razie potrzeby obniżenia ciśnienia, w porównaniu z terapią atenololem w połączeniu z diuretykiem bendroflumetiazydem, dodawanym w razie potrzeby obniżenia ciśnienia.

Na zakończenie badania większość pacjentów (78%, 14 974 z 19 242) przyjmowała co najmniej dwa leki przeciw nadciśnieniu, a jedynie 15% (1401 z 9634) oraz 9% (857 z 9608) przyjmowało monoterapię odpowiednio amlodypiną i atenololem.

Badanie zostało przerwane przedwcześnie po średnio 5,5 roku obserwacji na żądanie Komitetu Monitorującego Dane Bezpieczeństwa (Data Safety Monitoring Board – DSMB), ponieważ zaobserwowano istotnie wyższą śmiertelność w grupie leczonej atenololem w porównaniu z grupą leczoną amlodypiną.

W wyniku badania zaobserwowano nieistotne statystycznie zmniejszenie pierwotnego punktu końcowego, obejmującego niemortalny zawał mięśnia sercowego (w tym bezobjawowy zawał mięśnia sercowego) oraz śmiertelne powikłania choroby niedokrwiennej serca (CHD) o 10% w grupie pacjentów przyjmujących kombinację amlodypina/perindopryl w porównaniu z grupą atenolol/bendroflumetiazyd. Jednak zaobserwowano istotne zmniejszenie wszystkich wskaźników wtórnych punktów końcowych (z wyjątkiem śmiertelnej i niemortalnej niewydolności serca) w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę/perindopryl.

Punkty końcowe:

Farmakokinetyka.

Szybkość i stopień wchłaniania perindoprilu i amlodypiny, zarówno jako leków pojedynczych, jak i w składzie stałej kombinacji Bi-Prestarium® nie różnią się istotnie.

Perindopryl

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnym perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie we krwi osocza osiąga się w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę.

Perindopryl jest lekiem proleczem. 27 % całkowitej przyjętej ilości perindoprylu osiąga krążenie ogólnoustrojowe w postaci aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Oprócz aktywnego metabolitu perindoprylatu, lek tworzy 5 metabolitów nieaktywnych. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiąga się 3–4 godziny po podaniu.

Podawanie leku wraz z posiłkiem zmniejsza przekształcanie perindoprylu do perindoprylatu, co prowadzi do zmniejszenia jego dostępności biologicznej. Dlatego zaleca się jednorazowe podawanie dobowej dawki perindoprylu argininy rano, przed posiłkiem.

Rozkład

Obserwuje się zależność liniową między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20 %, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, ale ten parametr jest zależny od dawki.

Wydalanie

Perindoprylat wydala się z moczem. Okres końcowego półwydalania niezwiązanego frakcji wynosi około 17 godzin. Stan stężenia równowagi w osoczu osiąga się po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Wydalanie perindoprylatu opóźnia się u pacjentów w podeszłym wieku, jak również u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Dlatego standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu.

Niewydolność wątroby

Clearance dializacyjne perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Kinetyka perindoprylu zmienia się u chorych z marskością wątroby: wątrobowe clearance perindoprylu zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się. Dlatego u tych chorych nie trzeba dostosowywać dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Amlodypina

Wchłanianie, rozkład, wiązanie z białkami osocza

Po doustnym podaniu terapeutycznych dawek amlodypiny jest ona dobrze wchłaniana i osiąga maksymalne stężenie we krwi po 6–12 godzinach od podania. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi od 64 do 80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % amlodypiny krążącej we krwi wiąże się z białkami osocza.

Podawanie leku wraz z posiłkiem nie wpływa na dostępność biologiczną amlodypiny.

Biotransformacja/wydawanie

Okres półwydalania z osocza wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na jednorazowe podawanie leku w ciągu doby.

Amlodypina jest głównie metabolizowana w wątrobie z powstawaniem metabolitów nieaktywnych. 60 % metabolitów wydala się z moczem, a 10 % w postaci niezmienionej.

Pacjenci w podeszłym wieku. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia clearance amlodypiny oraz odpowiedniego zwiększenia wskaźników AUC i okresu półtrwania. Zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało cechom wiekowym badanych pacjentów.

Niewydolność wątroby

Istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby clearance amlodypiny jest zmniejszone, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wskaźnika AUC o około 40–60 %.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze i/lub choroba wieńcowa (jeśli konieczne jest leczenie perindoprylem i amlodypiną).

Przeciwwskazania.

Powiązane z perindoprylem:

• podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na inne inhibitory ACE;
• obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE;
• obrzęk naczynioruchowy wrodzony lub idiopatyczny;
• ciąża lub planowanie ciąży (patrz rozdział „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
• jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z sarkubitrylem/valsartanem. Bi-Prestarium® nie należy stosować wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sarkubitrylu/valsartanu (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”).

Powiązane z amlodypiną:

• ciężka hipotensja tętnicza;
• podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub pochodne dihydropirydyny;
• szok, w tym szok kardiogenny;
• obturacja odpływu z lewej komory serca (np. ciężki zwężenie aorty);
• niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia serca z niestabilną hemodynamiką.

Powiązane z lekiem Bi-Prestarium®:

Wszystkie powyższe przeciwwskazania związane z każdym składnikiem leku dotyczą stałej kombinacji Bi-Prestarium®.

• podwyższona wrażliwość na dowolny składnik pomocniczy.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem wpływającym na RAAS (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sarkubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sarkubitrylem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sarkubitrylu/valsartanu (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Poziom potasu w surowicy krwi zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów przyjmujących lek Bi-Prestarium® może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię, m.in.: aliskiren, sole potasu, moczopochłonne zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprim działa jak moczopochłonne zatrzymujące potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie wymienionych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Bi-Prestarium® z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i często monitorować poziom potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Aliskiren. U pacjentów z cukrzycą lub z zaburzoną funkcją nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Metody leczenia pozajelitowego. Metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem określonych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu, zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego leku przeciwnadciśnieniowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Aliskiren. U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Zgodnie z opublikowanymi danymi wiadomo, że u pacjentów z potwierdzonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny wiązało się z częstszym występowaniem hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana w indywidualnych przypadkach przy starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Moczopochłonne zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid i inne), sole potasu. Może wystąpić hiperkaliemia (może być śmiertelna), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemiczny). Wymienione leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przyjmowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i często kontrolować poziom potasu w osoczu krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu przy niewydolności serca patrz rozdział „Leki, których jednoczesne przyjmowanie wymaga szczególnej uwagi”.

Lity. Jednoczesne przyjmowanie litu i inhibitorów ACE nie jest zalecane ze względu na możliwość odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy krwi i, odpowiednio, zwiększenia jego toksyczności (ciężka neurotoksyczność). Jednak jeśli konieczność takiej kombinacji jest uzasadniona, zaleca się kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki, których jednoczesne przyjmowanie wymaga szczególnej uwagi

Środki obniżające poziom glukozy (insulina, doustne środki obniżające poziom glukozy). Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i środków obniżających poziom glukozy (insulina, doustne środki obniżające poziom glukozy) może prowadzić do wzmocnienia działania hipoglikemicznego z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten zjawisko najczęściej występuje w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Diuretyki. U pacjentów przyjmujących diuretyki, a szczególnie u tych, u których występuje zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitory ACE. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hipotensyjnego zmniejsza się w przypadku odstawienia diuretyku, zwiększenia objętości krwi krążącej lub spożycia soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpoczynać od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem. W przypadku nadciśnienia tętniczego, gdy wcześniej przepisany diuretyk mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitory ACE (w takich przypadkach przyjmowanie diuretyku może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem dawki. W przypadku niewydolności serca zastoinowej na tle stosowania diuretyku przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, ewentualnie po zmniejszeniu dawki diuretyku. W każdym przypadku należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitory ACE.

Moczopochłonne zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Szczególną uwagę wymaga jednoczesne stosowanie eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg dziennie z niskimi dawkami inhibitora ACE. W przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (może być śmiertelna) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca II–IV klasy NYHA i frakcją wyrzutową < 40%, którzy wcześniej leczono inhibitory ACE i diuretykiem pętlowym. Przed przepisaniem tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się staranne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny tygodniowo w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g dziennie. Możliwe osłabienie działania przeciwciśnieniowego podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z NSAID, takimi jak: kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2, nieselektywne NSAID. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym prawdopodobieństwa rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia poziomu potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek w wywiadzie. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom starszym. Pacjenci powinni uzupełnić bilans wodny i kontrolować funkcję nerek na początku leczenia taką kombinacją oraz okresowo w trakcie leczenia.

Leki, których jednoczesne przyjmowanie wymaga uwagi

Sympatomimetyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Złoto. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, i zastrzykowych leków złota (sodowy aurotiomalan) rzadko mogą wystąpić reakcje podobne do tych, które pojawiają się przy stosowaniu nitratów (zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, nudności, wymioty i hipotensja).

Interakcje związane z amlodypiną

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Dantrolen (infuzja). W badaniach doświadczalnych po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie obserwowano migotanie komór serca z końcowym skutkiem śmiertelnym oraz kolaps układu sercowo-naczyniowego w połączeniu z hiperkaliemią. Ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, pacjentom z złośliwą hipertermią i pacjentom, u których podejrzewa się złośliwą hipertermię.

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Induktory CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4 należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkę, szczególnie w przypadku stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele św. Jana (hypericum perforatum)).

Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może spowodować zwiększenie stężenia amlodypiny. Kliniczne objawy powyższych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W takich przypadkach konieczne jest przeprowadzenie monitorowania klinicznego i dostosowanie dawki. Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w połączeniu z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się staranne obserwowanie.

Leki, których jednoczesne przyjmowanie wymaga uwagi

Przy stosowaniu amlodypiny z innymi lekami o działaniu przeciwciśnieniowym możliwe jest addytywne działanie przeciwciśnieniowe.

Takrolimus. Podczas jednoczesnego przepisywania z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia poziomu takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego wpływu takrolimusu, należy kontrolować jego poziom we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę pacjentom, którym dodaje się amlodypinę.

Inhibitory szlaku mTOR (mechanistyczna cel rapamycyny). Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może zwiększać stężenie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna. Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny z udziałem zdrowych ochotników lub innych osób nie były prowadzone. Wyjątek stanowią pacjenci po przeszczepie nerki, u których obserwowano wahania stężenia cyklosporyny ze średnią tendencją do wzrostu od 0% do 40%. Pacjentom po przeszczepie nerki, którzy przyjmują amlodypinę i cyklosporynę, należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Simwastatyna. Stosowanie amlodypiny w dawce wielokrotnej 10 mg w połączeniu z 80 mg simwastatyny doprowadziło do 77-procentowego zwiększenia stężenia simwastatyny w porównaniu z monoterapią. Pacjentom należy ograniczyć dawkę simwastatyny do 20 mg dziennie.

Inne kombinacje

Badania kliniczne dotyczące interakcji wykazały, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warfaryny.

Nie zaleca się stosowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów biodostępność może się zwiększać, co prowadzi do wzmocnienia działania hipotensyjnego.

Interakcje związane ze stałą kombinacją Bi-Prestarium®

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Baklofen nasila działanie przeciwciśnieniowe. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze, a w razie potrzeby dostosować dawkę.

Leki, których jednoczesne przyjmowanie wymaga uwagi

• Leki przeciwciśnieniowe (np. beta-blokery) i rozkurczacze naczyń:

Jednoczesne stosowanie tych środków może nasilić działanie hipotensyjne perindoprylu i amlodypiny.

Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi rozkurczaczami naczyń może spowodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego należy je przepisywać z ostrożnością.

• Kortykosteroidy, tetrakozaktyd osłabiają działanie przeciwciśnieniowe (z powodu zatrzymywania wody i soli przez kortykosteroidy).
• Alfa-blokery (prazozyna, alfuzozyna, doksozozyna, tamsulozyna, terazozyna) nasilają działanie przeciwciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.
• Amifostyna może nasilić działanie przeciwciśnieniowe amlodypiny.
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/środki antypsychotropowe/anestetyki nasilają działanie przeciwciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Szczególne środki ostrożności.

Wszystkie ostrzeżenia związane z każdym ze składników leku dotyczą stałej kombinacji Bi-Prestarium®.

Szczególne ostrzeżenia związane z perindoprylem

Wrażliwość alergiczna/Nadżerliwość naczynioruchowa. Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, donoszono o rzadkich przypadkach wystąpienia nadżerliwości naczynioruchowej twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, krtani i/lub gardła (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może się to zdarzyć w dowolnym czasie trwania leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku Bi-Prestarium® i zapewnić pacjentowi odpowiednią opiekę medyczną aż do całkowitego ustąpienia objawów. Gdy obrzęk ogranicza się tylko do twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia; podanie leków przeciwhistaminowych może być pomocne w złagodzeniu objawów.

Nadżerliwość naczynioruchowa z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. W przypadku gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, krtanię lub krtanię z możliwym zagrożeniem obturacji dróg oddechowych, konieczne jest natychmiastowe podjęcie leczenia ratującego życie, które może obejmować podanie adrenaliny i/lub zapewnienie drożności dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostawać pod stałą opieką medyczną aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

Pacjenci z wywiadem nadżerliwości naczynioruchowej, która nie była związana z przyjmowaniem inhibitorów ACE, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia nadżerliwości naczynioruchowej podczas przyjmowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE donoszono o rzadkich przypadkach wystąpienia angioedemy jelitowej. U tych pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie obserwowano wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Diagnozę angioedemy jelitowej stawiano podczas tomografii komputerowej lub ultrasonografii, a także podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy angioedemy ustępowały. W trakcie różnicowania przyczyn bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy uwzględnić możliwość wystąpienia angioedemy jelitowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia nadżerliwości naczynioruchowej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie sakubitrylem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/valsartanem, terapię perindoprylem można rozpocząć nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. raczekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saksagliptynem, sitagliptynem, wylagliptynem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia nadżerliwości naczynioruchowej (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saksagliptynem, sitagliptynem, wylagliptynem) u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Donoszono o rzadkich przypadkach wystąpienia grożących życiu reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z zastosowaniem dekstranu siarczanu. Aby zapobiec wystąpieniu reakcji anafilaktycznych, należy tymczasowo przerwać leczenie inhibitorami ACE przed każdym zabiegiem plazmaferezy.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizującej. Donoszono o możliwości wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensybilizującej lekami zawierającymi jad pszczoły. Reakcje te można zapobiec poprzez tymczasowe przerwanie stosowania inhibitorów ACE, jednak mogą one ponownie wystąpić po nieostrożnym wznowieniu leczenia.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anaemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobami tkanki łącznej, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników ryzyka, szczególnie w przypadku zaburzeń funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów wystąpiły ciężkie infekcje, czasem oporne na intensywną terapię antybiotykami. Jeśli perindopryl jest przepisywany tym pacjentom, zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Pacjenci powinni również wiedzieć, że należy powiadomić lekarza o każdym objawie infekcji (ból gardła, gorączka).

Hipertensja renwaskularna. U pacjentów z dwubocznym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek wzrasta podczas leczenia inhibitorami ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą występować przy niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego jednoczesne blokowanie RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli jednoczesne leczenie dwoma blokerami RAAS jest uznawane za absolutnie konieczne, może być prowadzone wyłącznie pod opieką specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwhypertensyjnymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Środki ostrożności związane z perindoprylem

Hipotensja. Inhibitory ACE mogą powodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowa hipotensja rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym i częściej pojawia się u pacjentów z hipowolemia, np. podczas terapii diuretykami, na diecie bez soli, podczas hemodializy, biegunki lub wymiotów, lub u pacjentów z ciężką nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”). Pacjentom z wysokim ryzykiem wystąpienia objawowej hipotensji, a także pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować rozwój zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu, należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze, funkcję nerek oraz stężenie potasu w surowicy krwi podczas leczenia lekiem Bi-Prestarium®. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, a w razie potrzeby podać wewnętrznie 0,9 % roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja na początku leczenia nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku, który zazwyczaj można kontynuować po przywróceniu objętości krwi obiegowej i normalizacji ciśnienia tętniczego.

Zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i zastawką wylotu z lewej komory (zwężenie aortalne lub hipertroficzna kardiomiopatia).

Zaburzenia funkcji nerek. W przypadku niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) zaleca się indywidualne dobrać dawkę każdego składnika leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Regularne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny we krwi jest częścią standardowej praktyki medycznej u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Podczas stosowania inhibitorów ACE u niektórych pacjentów z dwubocznym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki może wystąpić odwracalne podwyższenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. Obecność hipertensji renwaskularnej zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto chorób renwaskularnych, obserwowano wzrost mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj niewielki i tymczasowy, szczególnie gdy perindopryl był stosowany jednocześnie z diuretykiem. Dotyczy to szczególnie pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek.

Niewydolność wątroby. Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholesterycznej i rozwijającym się do szybkiego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjenci, u których podczas stosowania inhibitora ACE rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, powinni przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i otrzymać odpowiednie badania medyczne i leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Cechy rasowe. Inhibitory ACE częściej powodują nadżerliwość naczynioruchową u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u przedstawicieli innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny w osoczu u tych pacjentów.

Kaszel. Donoszono o występowaniu kaszlu podczas stosowania inhibitorów ACE. Kaszel ten jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel wywołany przez inhibitory ACE powinien być uwzględniony w różnicowaniu przyczyn kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/Anestezja. Podczas zabiegów chirurgicznych lub podczas stosowania znieczulenia, szczególnie z zastosowaniem znieczulicza powodującego obniżenie ciśnienia tętniczego, Bi-Prestarium® może blokować powstawanie angiotensyny II po kompensacyjnym uwalnianiu reniny. Lek należy odstawić jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli rozwinie się hipotensja i uznaje się, że jest spowodowana właśnie tym mechanizmem, stan pacjenta można poprawić przez zwiększenie objętości krwi obiegowej.

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano wzrost stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka hiperkaliemii należą: niewydolność nerek lub zaburzona funkcja nerek, wiek (ponad 70 lat), cukrzyca, choroby współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie z diuretykami zatrzymującymi potas (spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementami diety zawierającymi potas, substytutami soli zawierającymi potas; lub stosowanie innych leków, które zwiększają stężenie potasu w surowicy krwi (heparyna, ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol) i szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli zawierających potas, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować powstanie poważnych, czasem śmiertelnych arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny oraz dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i którejś z powyższych substancji jest uznawane za uzasadnione, należy stosować je z ostrożnością i często kontrolować poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę, należy dokładnie monitorować poziom glikemii w ciągu pierwszego miesiąca terapii inhibitorami ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Środki ostrożności związane z amlodypiną

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w zespole nadciśnieniowym nie zostały potwierdzone.

Niewydolność serca. Amlodypinę należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością. W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasy funkcjonalne III–IV wg NYHA) częstotliwość występowania obrzęku płuc była wyższa w porównaniu z placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń kardiologicznych i śmiertelności w przyszłości.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby czas półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC – wysoka; zalecenia dotyczące dawkowania nie są ustalone. Dlatego leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najniższych dawek i z ostrożnością zarówno przy rozpoczęciu leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby może być konieczne stopniowe dobrać dawkę i dokładne monitorowanie.

Pacjenci w podeszłym wieku. Dawkę u pacjentów w podeszłym wieku należy zwiększać z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek. Amlodypinę można stosować u tych pacjentów w dawkach standardowych. Fluktuacje stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Środki ostrożności związane ze stałą kombinacją Bi-Prestarium®

Substancje pomocnicze. Skład leku zawiera laktozę, dlatego nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z wrodzoną nietolerancją galaktozy, zespołem niewchłaniania glukozy i galaktozy, ogólnym niedoborem laktozy.

Interakcje. Jednoczesne stosowanie litu, leków zatrzymujących potas, suplementów diety zawierających potas lub dantrolenu z lekiem Bi-Prestarium® nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie leku Bi-Prestarium® jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Stosowanie leku Bi-Prestarium® nie jest zalecane w czasie karmienia piersią. W razie potrzeby stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Ciąża

Perindopryl. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Nie ma przekonujących danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka teratogennego przy stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia tego ryzyka. Jeśli kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE jest uznawane za konieczne, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy przejść na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli w trakcie leczenia potwierdzona zostanie ciąża, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży. Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi do fetotoksyczności (zaburzenia funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie formowania się tkanki kostnej czaszki) oraz toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitory ACE były stosowane od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i budowy czaszki noworodka. Noworodków, których matki w czasie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekcji hipotensji tętniczej.

Amlodypina. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach toksyczne działanie na rozrodczość obserwowano po podaniu wysokich dawek. Stosowanie leku w czasie ciąży zaleca się tylko w przypadku braku bezpieczniejszej terapii alternatywnej i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

Karmienie piersią

Perindopryl. Nie zaleca się stosowania perindoprylu w czasie karmienia piersią ze względu na brak danych. W czasie karmienia piersią zaleca się przepisanie leczenia alternatywnego z lepiej zbadanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

Amlodypina. Amlodypina przenika do mleka matki. Dawkę otrzymywaną przez noworodka szacuje się na poziomie międzykwartylowym i mieści się w zakresie 3–7 %, z maksymalną wartością 15 % dawki przyjmowanej przez matkę. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany. Decyzję o kontynuowaniu/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przerwaniu leczenia amlodypiną należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka i korzyści płynące z leczenia amlodypiną dla matki.

Plodność

Perindopryl. Brak wpływu na funkcję rozrodczą lub płodność.

Amlodypina. O odwracalnych zmianach biochemicznych w głowie plemników donoszono u niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. Wiadomo, że w badaniu na szczurach stwierdzono działanie niepożądane na płodność samców.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Bi-Prestarium® na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn. Amlodypina może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn. Może dojść do zaburzeń reakcji kierowcy w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, zmęczenia lub nudności. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Do stosowania doustnego.

Dorosłym należy przepisać 1 tabletę dziennie, najlepiej rano przed posiłkiem. Tablet nie powinien być dzielony.

Dawkę należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając wskazanie, przebieg choroby oraz poziom ciśnienia tętniczego. Maksymalna dawka dzienna to 1 tabletka leku Bi-Prestarium® 10 mg/10 mg na dobę.

W przypadku pacjentów z grup ryzyka – patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek oraz pacjenci w wieku podeszłym (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Wydalenie perindoprylatu jest obniżone u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u osób w wieku podeszłym, dlatego w trakcie leczenia należy często monitorować poziom kreatyniny i potasu.

Bi-Prestarium® można przepisywać pacjentom z klirem kreatyniny ≥ 60 ml/min, natomiast nie należy przepisywać pacjentom z klirem kreatyniny < 60 ml/min. Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobranie dawki każdego składnika leku oddzielnie.

Przy dobrej tolerancji dawkowanie amlodypiny jest takie samo zarówno u młodszych pacjentów, jak i u osób w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym zalecany jest standardowy schemat dawkowania, jednak zwiększanie dawki należy prowadzić ostrożnie.

Stężenie amlodypiny w osoczu nie zależy od stopnia zaburzenia funkcji nerek.

Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Brak jest rekomendacji dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, rozpoczynając leczenie od najniższych dawek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). W celu doboru optymalnej dawki początkowej i utrzymania leczenia pacjentom z zaburzeniem funkcji wątroby należy indywidualnie dobrać dawkę amlodypiny i perindoprylu. Badania farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie były przeprowadzane. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby przyjmowanie amlodypiny należy rozpocząć od najniższych dawek, które następnie zwiększa się stopniowo.

Dzieci.

Bi-Prestarium® nie powinno być przepisywane dzieciom ze względu na brak badań klinicznych u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania leku Bi-Prestarium®. Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny są ograniczone. Objawy: dostępne dane sugerują, że przyjmowanie bardzo dużych dawek może prowadzić do nadmiernej wazodylatacji obwodowej i możliwego wystąpienia tachykardii odruchowej. Opisano nasilone, potencjalnie długotrwałe hipotensję ogólnoustrojową i wstrząs zakończone śmiercią.

Rzadko opisano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (po 24–48 godzinach od podania) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym obciążenie płynami) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Leczenie: wyraźna hipotensja kliniczna spowodowana przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej, w tym częstego monitorowania czynności serca i funkcji oddechowej, umieszczenia pacjenta w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami dolnymi oraz starannego obserwowania objętości krwi krążącej i diurezy.

Podanie wazokonstryktora może być pomocne w przywróceniu tonusu naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań. Wprowadzenie wapnia glukonianu dożylnie może pomóc w złagodzeniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach wskazane jest przemywanie żołądka. Badania przeprowadzone na ochotnikach wykazały, że przyjęcie węgla aktywowanego 2 godziny po zażyciu 10 mg amlodypiny zmniejsza szybkość wchłaniania amlodypiny do organizmu. Amlodypina w krążeniu ogólnoustrojowym charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, dlatego hemodializa nie jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania.

Dane dotyczące przedawkowania perindoprylu są ograniczone. Przy przedawkowaniu inhibitorów ACE mogą wystąpić hipotensja, wstrząs cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, lęk i kaszel.

W przypadku przedawkowania zaleca się dożylne podawanie roztworu chlorku sodu 0,9%. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej. Należy rozważyć możliwość przeprowadzenia infuzji angiotensyny II oraz/lub dożylne podanie katecholamin. Perindopryl może być usuwany z krążenia ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku wystąpienia trudno reagującej na leczenie bradykardii możliwe jest zastosowanie sztucznego stymulatora serca. Wymagany jest stały monitoring podstawowych parametrów życiowych, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy.

Efekty uboczne.

Najczęstsze reakcje niepożądane zgłaszane przy oddzielnym stosowaniu perindoprylu i amlodypiny to: obrzęki, senność, zawroty głowy, ból głowy (szczególnie na początku leczenia), zaburzenia smaku (dysgezja), parestezje, zaburzenia wzroku (w tym podwójne widzenie), szumy w uszach, zawroty głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie skóry (rumień), hipotensja (i związane z nią objawy), duszność, kaszel, ból brzucha, nudności, wymioty, dyspepsja, zmiana rytmu wypróżnień, biegunka, zaparcia, świąd, wysypka, egzantema, obrzęk stawów (obrzęk kostek), skurcze mięśni, zwiększona zmęczalność, osłabienie.

Podczas badań klinicznych oraz po rejestracji leku perindoprylu lub amlodypiny oddzielnie obserwowano poniższe reakcje niepożądane, sklasyfikowane według słownika standaryzowanej terminologii medycznej MedDRA według układów narządów z następującą częstością występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); rzadko (>1/1000 do <1/100); niezwykle rzadko (>1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje: katar (rzadko − amlodypina; bardzo rzadko − perindopryl).

Układ endokrynny: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSAH) (rzadko – perindopryl).

Układ krwionośny i układ limfatyczny: eozynofilia (rzadko* − perindopryl); leukopenia/neutropenia (bardzo rzadko − amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); agranulocytoza lub pancytopenia (bardzo rzadko − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); trombocytopenia (bardzo rzadko − amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); enzymatyczna anemia hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem glukozo-6-fosfonian dehydrogenazy (bardzo rzadko − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Układ odpornościowy: nadwrażliwość (bardzo rzadko − amlodypina; rzadko − perindopryl).

Przemiana materii i zaburzenia metaboliczne: hipoglikemia (rzadko* − perindopryl) (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”); hiperkaliemia, ustępująca po odstawieniu leku (rzadko* − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); hiponatremia (rzadko* − perindopryl); hiper- glikemia (bardzo rzadko − amlodypina).

Układ psychiczny: bezsenność (rzadko − amlodypina); zaburzenia nastroju (w tym lęk) (rzadko − amlodypina i perindopryl); depresja (rzadko − amlodypina, rzadko* − perindopryl); zaburzenia snu (rzadko − perindopryl).

Układ nerwowy: senność (szczególnie na początku leczenia) (często − amlodypina; rzadko* − perindopryl); zawroty głowy (szczególnie na początku leczenia) (często − amlodypina i perindopryl); ból głowy (szczególnie na początku leczenia) (często − amlodypina i perindopryl); zaburzenia smaku (dysgezja) (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); drżenie (rzadko − amlodypina); hipozestezja (rzadko − amlodypina); parestezje (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); omdlenia (rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); dezorientacja (rzadko − amlodypina; bardzo rzadko − perindopryl); hipertonus (bardzo rzadko − amlodypina); neuropatia obwodowa (bardzo rzadko − amlodypina); zdarzenia naczyniowo-mózgowe mogą wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); zaburzenia ekstrapiramidowe (zespół ekstrapiramidowy) (częstość nieznana − amlodypina).

Układ wzroku: zaburzenia wzroku (często − amlodypina i perindopryl); podwójne widzenie (często − amlodypina).

Układ słuchu i przedsionkowy: szumy w uszach (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); zawroty głowy (często − perindopryl).

Układ sercowo-naczyniowy: kołatanie serca (często − amlodypina; rzadko* − perindopryl); tachykardia (rzadko* − perindopryl); dławica piersiowa (bardzo rzadko − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim ryzykiem (bardzo rzadko − amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) (rzadko − amlodypina; bardzo rzadko − perindopryl).

Układ naczyniowy: rumień (często − amlodypina); hipotensja (i związane z nią objawy) (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); uczucie gorąca (rzadko* – perindopryl); zapalenie naczyń (bardzo rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); zespół Raynauda (częstość nieznana − perindopryl).

Układ oddechowy, płuca i opłucna: duszność (często − amlodypina i perindopryl); kaszel (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); skurcz oskrzeli (rzadko − perindopryl); eozynofilowe zapalenie płuc (bardzo rzadko − perindopryl).

Układ pokarmowy: hiperplazja dziąseł (bardzo rzadko − amlodypina); ból brzucha (często − amlodypina i perindopryl); nudności (często − amlodypina i perindopryl); wymioty (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); dyspepsja (często − amlodypina i perindopryl); zmiana rytmu wypróżnień (często − amlodypina); suchość w ustach (rzadko − amlodypina i perindopryl); biegunka (często − amlodypina i perindopryl); zaparcia (często − amlodypina i perindopryl); zapalenie trzustki (bardzo rzadko − amlodypina i perindopryl); zapalenie żołądka (bardzo rzadko − amlodypina).

Układ wątrobowo-żółciowy: zapalenie wątroby, żółtaczka (bardzo rzadko − amlodypina); cytolityczne lub cholestetyczne zapalenie wątroby (bardzo rzadko − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie spowodowane przez zastój żółci) (bardzo rzadko − amlodypina).

Układ skórny i tkanka podskórna: obrzęk naczynioruchowy Quinckego (bardzo rzadko − amlodypina); obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, krtani i/lub gardła (bardzo rzadko − amlodypina; rzadko − perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); zespół wielopostaciowy (bardzo rzadko − amlodypina i perindopryl); łysienie (rzadko − amlodypina); purpura (rzadko − amlodypina); przebarwienia skóry (rzadko − amlodypina); nadmierne pocenie się (rzadko − amlodypina i perindopryl); świąd (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); wysypka, egzantema (rzadko − amlodypina; często − perindopryl); pokrzywka (rzadko − amlodypina i perindopryl) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); reakcje fotouczulenia (bardzo rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); pemfigoid (rzadko* − perindopryl); nasilenie objawów łuszczycy (rzadko − perindopryl); zespół Stevensa-Johnsona (bardzo rzadko − amlodypina); odłuszczeniowe zapalenie skóry (bardzo rzadko − amlodypina); toksyczny epidermalny nekrolioza (częstość nieznana − amlodypina).

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: obrzęk stawów (obrzęk kostek) (często − amlodypina); ból stawów (rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); ból mięśni (rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); skurcze mięśni (często − amlodypina i perindopryl); ból pleców (rzadko − amlodypina).

Układ moczowy: zaburzenia oddawania moczu, nocny polakiuria, polakiuria (częste oddawanie moczu) (rzadko − amlodypina); niewydolność nerek (rzadko − perindopryl); ostra niewydolność nerek (rzadko − perindopryl); anuria/oliguria (rzadko* – perindopryl).

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: zaburzenia erekcji (rzadko − amlodypina i perindopryl); ginekomastia (rzadko − amlodypina).

Stan ogólny i reakcje w miejscu podania: obrzęki (bardzo często − amlodypina); obrzęki obwodowe (rzadko* − perindopryl); zwiększona zmęczalność (często − amlodypina); ból w klatce piersiowej (rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); osłabienie (często − amlodypina i perindopryl); ból (rzadko − amlodypina); uczucie niedoboru (rzadko − amlodypina; rzadko* − perindopryl); hipertermia (rzadko* − perindopryl).

Wyniki badań laboratoryjnych: przyrost masy ciała, spadek masy ciała (rzadko − amlodypina); wzrost stężenia mocznika we krwi (rzadko* − perindopryl); wzrost stężenia kreatyniny we krwi (rzadko* − perindopryl); wzrost stężenia bilirubiny we krwi (rzadko − perindopryl); wzrost aktywności enzymów wątrobowych (rzadko − perindopryl); obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu (bardzo rzadko − perindopryl).

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: upadki (rzadko* − perindopryl).

*Częstość obliczono na podstawie danych z doniesień spontanicznych o reakcjach niepożądanych wykrytych podczas badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w opiece zdrowotnej są zobowiązane do zgłaszania wszelkich podejrzewanych reakcji niepożądanych za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać tabletki w szczelnie zamkniętym pojemniku. Nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania.

Opakowanie.

30 tabletek w pojemniku na tabletki; 1 pojemnik na tabletki w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Właściciel zezwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Les Laboratoires Servier.

Siedziba właściciela zezwolenia na dopuszczenie do obrotu.

50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francja.

Producent.

Les Laboratoires Servier Industrie.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francja.

Producent.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlandia.

Producent.

ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Polska.

W celu uzyskania jakichkolwiek informacji dotyczących leku prosimy o kontakt z firmą Servier Ukraina sp. z o.o. pod numerem telefonu: (044) 490 3441, faks: (044) 490 3440.