Bi-Prestarium® 5 mg/5 mg: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg

Composizione:

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg

Principi attivi: perindopril arginina/amlodipina;

1 compressa contiene perindopril arginina 5 mg (corrispondente a 3,395 mg di perindopril) e amlodipina besilato 6,935 mg (corrispondente a 5 mg di amlodipina);

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg

Principi attivi: perindopril arginina/amlodipina;

1 compressa contiene perindopril arginina 5 mg (corrispondente a 3,395 mg di perindopril) e amlodipina besilato 13,870 mg (corrispondente a 10 mg di amlodipina);

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg

Principi attivi: perindopril arginina/amlodipina;

1 compressa contiene perindopril arginina 10 mg (corrispondente a 6,790 mg di perindopril) e amlodipina besilato 6,935 mg (corrispondente a 5 mg di amlodipina);

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg

Principi attivi: perindopril arginina/amlodipina;

1 compressa contiene perindopril arginina 10 mg (corrispondente a 6,790 mg di perindopril) e amlodipina besilato 13,870 mg (corrispondente a 10 mg di amlodipina);

Eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato (E 470B), cellulosa microcristallina (E 460), biossido di silicio colloidale anidro (E 551).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg: compressa allungata di colore bianco con impresso 5/5 su un lato e sull'altro.

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg: compressa quadrata di colore bianco con impresso 5/10 su un lato e sull'altro.

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg: compressa triangolare di colore bianco con impresso 10/5 su un lato e sull'altro.

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg: compressa rotonda di colore bianco con impresso 10/10 su un lato e sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'Enzima di Conversione dell'Angiotensina (ACE), combinazioni. Inibitori dell'ACE e bloccanti dei canali del calcio. Perindopril e amlodipina. Codice ATC C09B B04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopril

Meccanismo d'azione

Il perindopril è un inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II (enzima convertitore dell'angiotensina, ACE). L'enzima convertitore, o chinasi, è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I nell'angiotensina II vasocostrittore e che inoltre determina la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'ACE porta a una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, aumentando l'attività renina nel plasma (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio della renina) e riducendo la secrezione di aldosterone. Poiché l'ACE inattiva la bradichinina, l'inibizione dell'ACE determina anche un aumento dell'attività del sistema callicreina-chinina circolante e locale (e quindi contribuisce anche all'attivazione del sistema delle prostaglandine). Questo meccanismo d'azione determina l'abbassamento della pressione arteriosa indotto dagli inibitori dell'ACE e in parte spiega l'insorgenza di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo – il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività nell'inibizione dell'ACE in condizioni sperimentali.

Efficacia clinica e sicurezza

Ipertensione arteriosa.

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave; la riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia nella posizione supina che ortostatica del paziente.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca.

Generalmente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di solito non cambia.

L'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e persiste almeno per 24 ore: il rapporto T/R (efficacia prima dell'assunzione della dose successiva/efficacia massima) del perindopril è compreso tra l'87 e il 100%.

La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

In caso di interruzione del trattamento con perindopril non si verifica un effetto di rimbalzo.

Il perindopril riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l'elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume nei piccoli vasi.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con malattia coronarica stabile documentata.

EUROPA è uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni. 12.218 pazienti adulti sono stati randomizzati in due gruppi: 6.110 pazienti hanno assunto 8 mg di perindopril terbutilammina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e 6.108 pazienti hanno assunto placebo. Lo studio ha coinvolto pazienti con malattia coronarica confermata e senza insufficienza cardiaca clinicamente documentata. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un infarto miocardico e/o un intervento di rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti nello studio assumeva perindopril in aggiunta alla terapia standard con antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il criterio primario di valutazione dell'efficacia era un endpoint combinato: mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con successivo ripristino della funzione cardiaca. Il trattamento con perindopril terbutilammina 8 mg (equivalente a perindopril arginina 10 mg) una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta statisticamente significativa dell'endpoint primario dello studio pari all'1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, IC 95% [9,4; 28,6] – p<0,001).

Amlodipina

Meccanismo d'azione

L'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio) e blocca il passaggio transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi.

Il meccanismo dell'effetto antiipertensivo dell'amlodipina è dovuto all'azione diretta rilassante sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiarito, ma l'amlodipina riduce il carico ischemico totale grazie ai seguenti effetti:

L'amlodipina dilata le arteriole periferiche e quindi riduce la resistenza vascolare periferica totale (postcarico). Poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico sul cuore diminuisce il consumo energetico del miocardio e la sua richiesta di ossigeno.
L'amlodipina favorisce inoltre parzialmente la dilatazione delle arterie coronarie principali e delle arteriole coronariche, sia nelle zone miocardiche non alterate che in quelle ischemizzate. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Efficacia clinica e sicurezza

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno garantisce una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che ortostatica. Grazie all'inizio d'azione lento, l'amlodipina non provoca ipotensione acuta.

Nei pazienti con angina, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno aumenta il tempo totale di sforzo fisico, il tempo alla comparsa di angina e il tempo alla depressione del segmento ST di 1 mm, riduce la frequenza degli episodi di angina e la necessità di utilizzare nitroglicerina.

L'assunzione di amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a variazioni dei livelli lipidici nel plasma, pertanto può essere utilizzata in pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Malattia coronarica (CAD)

L'efficacia dell'amlodipina nella prevenzione di eventi clinici nei pazienti con malattia coronarica (CAD) è stata valutata in uno studio indipendente, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 1997 pazienti – Confronto tra amlodipina ed enalapril riguardo alla riduzione degli eventi trombotici (CAMELOT). Per 2 anni, 663 pazienti hanno assunto amlodipina 5-10 mg, 673 pazienti hanno assunto enalapril 10-20 mg e 655 pazienti hanno assunto placebo, in aggiunta alla terapia standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e aspirina. I principali risultati di efficacia sono riportati nella tabella seguente. I risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato a un minor numero di ricoveri per angina e di interventi di rivascolarizzazione nei pazienti con CAD.

Numero di eventi di esiti clinici significativi nello studio CAMELOT

Frequenza degli eventi cardiovascolari, numero (%)				Amlodipina vs placebo
Risultati	Amlodipina	Placebo	Enalapril	Rischio relativo (95 % Cl)	valore p
Endpoint primario Eventi cardiovascolari avversi	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Singoli componenti Revscularizzazione coronarica Ricoveri per angina Infarto miocardico non fatale Ictus o attacco ischemico transitorio Mortalità cardiovascolare Ricoveri per scompenso cardiaco congestizio Arresto cardiaco con successiva ripresa Malattia vascolare periferica diagnosticata per la prima volta	78 (11,8) 51 (17,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 0 5 (0,8)	103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3)	95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2)	0,73 (0,54–0,98) 0,58 (0,41–0,82) 0,73 (0,37–1,46) 0,50 (0,19–1,32) 2,46 (0,48–12,7) 0,59 (0,14–2,47) ̶ 2,6 (0,5–13,4)	0,03 0,002 0,37 0,15 0,27 0,46 0,04 0,24

Insufficienza cardiaca

Studi emodinamici e studi clinici controllati sul carico hanno dimostrato, in pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la scala NYHA, che l’amlodipina non ha causato un peggioramento clinico in termini di tolleranza all’esercizio fisico, frazione di eiezione del ventricolo sinistro e sintomatologia clinica.

Lo studio PRAISE, controllato con placebo, è stato condotto per valutare l’effetto dell’amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV secondo NYHA, i quali assumevano digossina, diuretici ed inibitori dell’ACE. Tale studio ha dimostrato che l’uso di amlodipina non ha comportato un aumento del rischio di mortalità né del rischio di eventi morbili/mortalità correlati all’insufficienza cardiaca.

PRAISE-2 è stato uno studio a lungo termine, controllato con placebo, il cui obiettivo era valutare l’effetto dell’amlodipina su pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV secondo NYHA, senza sintomi clinici né dati oggettivi di malattia coronarica ischemica. I pazienti inclusi nello studio assumevano da tempo inibitori dell’ACE, digitale e diuretici. Lo studio ha mostrato che l’amlodipina non influisce sulla mortalità cardiovascolare totale. Tuttavia, nell’ambito dello studio, l’assunzione di amlodipina è risultata associata a un maggior numero di segnalazioni di edema polmonare.

Studio ALLHAT – Studio sui diversi tipi di trattamento per la prevenzione degli eventi cardiaci

Lo studio randomizzato in doppio cieco ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) è stato condotto su pazienti con ipertensione arteriosa lieve o moderata, al fine di confrontare diversi agenti terapeutici moderni: amlodipina in dosi da 2,5 a 10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio), lisinopril in dosi da 10 a 40 mg/giorno (inibitore dell’ACE) come trattamento di prima linea, e il diuretico tiazidico clortalidone in dosi da 12,5 a 25 mg/giorno.

Nello studio sono stati inclusi 33.357 pazienti ipertesi di età superiore ai 55 anni, con un follow-up medio di 4,9 anni. Tutti i pazienti presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, tra cui: infarto miocardico pregresso o ictus avvenuti più di 6 mesi prima dell’inclusione nello studio, oppure evidenza di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (51,5 % in totale), diabete di tipo II (36,1 %), dislipidemia con colesterolo HDL < 35 mg/dl (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9 %), fumo (21,9 %).

Il punto finale primario dello studio era un endpoint composito costituito da morte per malattia coronarica o infarto miocardico non fatale. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per questo endpoint tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone: rischio relativo 0,98, IC 95 % (0,90–1,07), p = 0,65. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente dell’endpoint cardiovascolare composito) è risultata significativamente più elevata nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con clortalidone (10,2 % contro 7,7 %; rischio relativo 1,38, IC 95 % [1,25–1,52], p < 0,001). Tuttavia, non è stata osservata una differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone (rischio relativo 0,96, IC 95 % [0,89–1,02], p = 0,20).

Proprietà comuni a perindopril e amlodipina

Lo studio sulla morbosità e mortalità ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Antihypertensive Arm) è stato condotto su 19.257 pazienti di età compresa tra 40 e 79 anni, ipertesi e con almeno 3 dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare: ipertrofia ventricolare sinistra (evidenziata all’ECG o all’ecocardiografia), altre alterazioni all’elettrocardiogramma, diabete di tipo II, malattia arteriosa periferica, ictus pregresso o attacco ischemico transitorio, sesso maschile, età ≥ 55 anni, microalbuminuria o proteinuria, fumo, rapporto tra colesterolo totale plasmatico e colesterolo HDL ≥ 6, storia familiare di coronaropatia precoce.

L’obiettivo principale dello studio era valutare e confrontare gli effetti a lungo termine di due regimi di terapia antipertensiva su un endpoint composito costituito da infarto miocardico non fatale (incluso l’infarto asintomatico) e morte per malattia coronarica (CAD), in particolare: amlodipina in associazione con perindopril, aggiunto se necessario per il controllo della pressione, rispetto alla terapia con atenololo in associazione con il diuretico bendroflumetiazide, aggiunto anch’esso se necessario per il controllo della pressione.

Alla fine dello studio, la maggior parte dei pazienti (78 %, 14.974 su 19.242) assumeva almeno due farmaci antipertensivi, mentre solo il 15 % (1.401 su 9.634) e il 9 % (857 su 9.608) assumevano rispettivamente monoterapia con amlodipina o atenololo.

Lo studio è stato interrotto precocemente, dopo una media di 5,5 anni di osservazione, su decisione del Comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (Data Safety Monitoring Board – DSMB), poiché è stata osservata una mortalità significativamente più elevata nel gruppo trattato con atenololo rispetto al gruppo trattato con amlodipina.

I risultati dello studio hanno mostrato una riduzione non significativa del 10 % dell’endpoint primario (infarto miocardico non fatale, incluso quello asintomatico, e morte per malattia coronarica) nel gruppo trattato con la combinazione amlodipina/perindopril rispetto al gruppo atenololo/bendroflumetiazide. Tuttavia, si è osservata una riduzione significativa di tutti gli endpoint secondari (ad eccezione dell’insufficienza cardiaca fatale e non fatale) nel gruppo trattato con amlodipina/perindopril.

Endpoint:

Secondari end-point	Riduzione del rischio relativo	IC 95 %	p
Infarto miocardico non fatale (escluso quello asintomatico) + malattia coronarica fatale	13 %	0,76 – 1,00	0,0458
End-point coronarico complessivo	13 %	0,79 – 0,96	0,007
Eventi e interventi coronarici	16 %	0,78 – 0,90	<0,0001
Mortalità per tutte le cause	11 %	0,81 – 0,99	0,0247
Mortalità cardiovascolare	24 %	0,65 – 0,90	0,0010
Ictus fatale e non fatale	23 %	0,66 – 0,89	0,0003
Insufficienza cardiaca fatale e non fatale	16 %	0,66 – 1,05	0,1257

Farmacocinetica.

La velocità e il grado di assorbimento di perindopril e amlodipina, sia come principi attivi singoli che nella combinazione fissa Bi-Prestarium®, non differiscono in modo statisticamente significativo.

Perindopril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il periodo di emivita del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assunta raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del metabolita attivo, perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il farmaco forma 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta 3-4 ore dopo l’assunzione.

L’assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato e quindi ne riduce la biodisponibilità; pertanto, si raccomanda di assumere la dose giornaliera di perindopril arginina una volta al giorno al mattino, prima dei pasti.

Distribuzione

Viene osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma. Il volume di distribuzione della frazione non legata di perindoprilato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l’enzima convertitore dell’angiotensina, ma questo valore è dipendente dalla dose.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine. Il periodo di emieliminazione finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato stazionario della concentrazione nel plasma viene raggiunto dopo 4 giorni dall’inizio del trattamento.

L’eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Pertanto, il normale monitoraggio clinico dovrebbe includere un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio.

Insufficienza epatica

Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico del perindopril è ridotto della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, non è necessario aggiustare la dose in questi pazienti (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Amlodipina

Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 6-12 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64% e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina.

Biotrasformazione/eliminazione

Il periodo di emivita di eliminazione dal plasma è di circa 35-50 ore, il che consente una somministrazione una volta al giorno.

L’amlodipina viene principalmente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti inattivi. Il 60% dei metaboliti viene eliminato con le urine e il 10% in forma invariata.

Pazienti anziani. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell’amlodipina e, di conseguenza, un aumento dell’AUC e del periodo di emivita. L’aumento dell’AUC e del periodo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrisponde alle caratteristiche legate all’età dei pazienti studiati.

Insufficienza epatica

I dati clinici disponibili sull’uso dell’amlodipina nei pazienti con compromissione della funzione epatica sono molto limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell’amlodipina è ridotto, il che determina un prolungamento del periodo di emivita e un aumento dell’AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa e/o cardiopatia ischemica (quando è necessario un trattamento con perindopril e amlodipina).

Controindicazioni.

Legate al perindopril:

ipersensibilità alla sostanza attiva o ad altri inibitori dell'ACE;
angioedema anamnestico correlato a un precedente trattamento con inibitori dell'ACE;
angioedema ereditario o idiopatico;
gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»);
uso concomitante di medicinali contenenti la sostanza attiva aliskiren in pazienti con diabete o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
uso concomitante con sacubitril/valsartan. Bi-Prestarium® non deve essere usato prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Legate all’amlodipina:

grave ipotensione arteriosa;
ipersensibilità alla sostanza attiva o ai derivati delle diidropiridine;
shock, compreso lo shock cardiogeno;
ostruzione dell’efflusso dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave);
insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico acuto con emodinamica instabile.

Legate al medicinale Bi-Prestarium®:

Tutte le controindicazioni sopra elencate, relative a ciascun componente del medicinale, si applicano alla combinazione fissa Bi-Prestarium®.

ipersensibilità a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni legate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema. L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve iniziare non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e glittoni (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel siero rimane generalmente nella norma, ma in alcuni pazienti trattati con Bi-Prestarium® può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, come: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparine, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’uso concomitante di Bi-Prestarium® con i medicinali sopra elencati non è raccomandato. Se l’uso concomitante di queste sostanze è necessario, devono essere usati con cautela e deve essere effettuato un monitoraggio frequente del potassio nel siero.

L’uso concomitante è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Aliskiren. Nei pazienti con diabete o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità è aumentato.

Trattamenti extracorporei. I trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitriliche) e l’afèresi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve valutare la possibilità di utilizzare una membrana dialitica di tipo diverso o un’altra classe di antipertensivi.

Non è raccomandato l’uso concomitante (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Aliskiren. In tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità è aumentato.

Secondo dati pubblicati, nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio danneggiati, l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi con un attento controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina. Esiste il rischio di aumento della frequenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride e altri), sali di potassio. Può verificarsi iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi medicinali non sono raccomandati per l’uso concomitante con perindopril (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). Tuttavia, se l’uso concomitante di queste sostanze è necessario, devono essere usati con cautela e deve essere effettuato un controllo frequente del potassio nel plasma. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere la sezione «Medicinali il cui uso concomitante richiede particolare attenzione».

Litio. L’assunzione concomitante di litio e inibitori dell’ACE non è raccomandata a causa della possibile aumentata concentrazione reversibile di litio nel siero e conseguente aumento della sua tossicità (neurotossicità grave). Tuttavia, se la necessità di tale combinazione è giustificata, si raccomanda di monitorare la concentrazione di litio nel siero (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Medicinali il cui uso concomitante richiede particolare attenzione

Farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali). Studi epidemiologici suggeriscono che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nelle prime settimane di trattamento combinato e in caso di insufficienza renale.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, e in particolare in quelli con squilibrio idroelettrolitico, può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa all’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di un effetto ipotensivo è ridotta se si sospende il diuretico, si aumenta il volume circolante o si assume sale prima di iniziare il trattamento con perindopril, che deve essere avviato con dosi basse e aumentato gradualmente. Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, il diuretico deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure l’inibitore dell’ACE deve essere prescritto in dosi basse con aumento graduale. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in corso di assunzione di diuretico, l’assunzione di un inibitore dell’ACE deve iniziare con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con un inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Richiede particolare attenzione l’uso concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitori dell’ACE. In caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione, esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con un inibitore dell’ACE e un diuretico dell’ansa. Prima di prescrivere tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale. Si raccomanda un attento monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), incluso acido acetilsalicilico ≥ 3 g al giorno. È possibile un indebolimento dell’effetto antipertensivo durante l’uso concomitante di inibitori dell’ACE con FANS, come: acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la probabilità di insufficienza renale acuta, e l’aumento del livello di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa in anamnesi. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare nei pazienti anziani. Ai pazienti deve essere ripristinato l’equilibrio idrico e deve essere monitorata la funzionalità renale all’inizio del trattamento con tale combinazione e periodicamente durante il trattamento.

Medicinali il cui uso concomitante richiede attenzione

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro. Raramente, durante l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio), possono verificarsi reazioni simili a quelle indotte dai nitrati (arrossamento del viso, vampate, nausea, vomito e ipotensione).

Interazioni legate all’amlodipina

Non è raccomandato l’uso concomitante

Dantrolene (infusione). Negli studi sperimentali, dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene, si sono osservate fibrillazione ventricolare con esito letale e collasso cardiovascolare in combinazione con iperkaliemia. A causa della possibile comparsa di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la prescrizione concomitante di antagonisti del calcio, come l’amlodipina, nei pazienti con ipertermia maligna o nei pazienti in cui si sospetta ipertermia maligna.

Medicinali il cui uso concomitante richiede particolare cautela

Induttori del CYP3A4. L’assunzione concomitante con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, durante e dopo l’uso concomitante con induttori del CYP3A4, si deve monitorare la pressione arteriosa e correggere la dose, specialmente in caso di uso con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)).

Inibitori del CYP3A4. L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 forti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento della concentrazione di amlodipina. La manifestazione clinica di queste alterazioni farmacocinetiche può essere più marcata nei pazienti anziani. In tali casi, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e una eventuale correzione della dose. Esiste un rischio aumentato di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. A tali pazienti si raccomanda un’osservazione attenta.

Medicinali il cui uso concomitante richiede attenzione

L’uso concomitante di amlodipina con altri medicinali con proprietà antipertensive può determinare un effetto antipertensivo additivo.

Tacrolimus. Durante l’uso concomitante con amlodipina, esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus. Per evitare effetti tossici del tacrolimus, è necessario monitorarne i livelli ematici e, se necessario, aggiustarne la dose nei pazienti ai quali viene aggiunto amlodipina.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin). Gli inibitori della mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. Quando usato in concomitanza con inibitori della mTOR, l’amlodipina può aumentare la concentrazione di questi ultimi.

Ciclosporina. Non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina su volontari sani o altre persone. Un’eccezione sono i pazienti sottoposti a trapianto renale, nei quali si sono osservate fluttuazioni della concentrazione di ciclosporina con un aumento medio compreso tra lo 0% e il 40%. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale che assumono amlodipina e ciclosporina, si deve monitorare il livello ematico di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina. L’uso di amlodipina a dosi multiple di 10 mg in combinazione con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. Ai pazienti deve essere limitata la dose di simvastatina a 20 mg al giorno.

Altre combinazioni

Studi clinici sull’interazione hanno dimostrato che l’amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina e warfarin.

Non è raccomandato l’uso di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, causando un potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Interazioni legate alla combinazione fissa Bi-Prestarium®

Medicinali il cui uso concomitante richiede particolare cautela

Baclofene* potenzia l’effetto antipertensivo. Si deve monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, correggere la dose.

Medicinali il cui uso concomitante richiede attenzione

Agenti antipertensivi (come i beta-bloccanti) e vasodilatatori:

L’uso concomitante di questi agenti può potenziare l’effetto ipotensivo di perindopril e amlodipina.

L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa e pertanto deve essere prescritto con cautela.

Corticosteroidi, tetacosactide riducono l’effetto antipertensivo (a causa della ritenzione di acqua e sali da parte dei corticosteroidi).
Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina) potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.
L’amifostina può potenziare l’effetto antipertensivo dell’amlodipina.
Antidepressivi triciclici/agenti antipsicotropi/anestetici potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Tutte le precauzioni relative a ciascun componente del medicinale si applicano alla combinazione fissa Bi-Prestarium® 10 mg/5 mg.

Precauzioni particolari relative al perindopril

Ipersensibilità/Edema angioneurotico. Sono stati riportati casi rari di edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe durante il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), incluso il perindopril (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Tale evento può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, è necessario interrompere immediatamente il trattamento con Bi-Prestarium® e monitorare attentamente il paziente fino alla completa scomparsa dei sintomi. Quando l’edema interessa soltanto il viso e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora spontaneamente; l’assunzione di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L’edema angioneurotico associato a gonfiore della laringe può essere fatale. In caso di edema che interessa la lingua, la glottide o la laringe, con possibile ostruzione delle vie respiratorie, è necessario un trattamento urgente che può includere l’amministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretto controllo medico fino alla scomparsa completa e stabile dei sintomi.

I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all’assunzione di inibitori dell’ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico durante il trattamento con inibitori dell’ACE (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi rari di edema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato precedentemente osservato alcun edema angioneurotico del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di edema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi dell’edema angioneurotico scompaiono dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si deve considerare la possibilità di edema intestinale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

L’associazione contemporanea di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario iniziare con cautela il trattamento con racécadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Sono stati riportati casi rari di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato. Il rischio di reazioni anafilattoidi può essere evitato sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante terapie desensibilizzanti con preparati contenenti veleno d’ape. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente gli inibitori dell’ACE, ma possono ricomparire se il trattamento viene ripreso in modo imprudente.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente se associati a compromissione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene somministrato a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero dei leucociti nel sangue. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L’uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzione renale può manifestarsi con lievi variazioni dei livelli sierici di creatinina anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano come l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il doppio blocco del sistema RAAS mediante assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con due bloccanti del sistema RAAS è considerato assolutamente necessario, deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere somministrati contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l’uso di questo medicinale in tali pazienti.

Precauzioni relative al perindopril

Ipotensione. Gli inibitori dell’ACE possono causare una riduzione marcata della pressione arteriosa. L’ipotensione sintomatica è rara nei pazienti con ipertensione non complicata e si verifica più frequentemente in pazienti con ipovolemia, ad esempio durante terapia con diuretici, dieta priva di sale, emodialisi, diarrea o vomito, o in pazienti con ipertensione severa dipendente dal sistema renina (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con alto rischio di ipotensione sintomatica, nonché in pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo calo della pressione arteriosa può indurre infarto del miocardio o ictus, è necessario un rigoroso monitoraggio della pressione arteriosa, della funzione renale e della concentrazione di potassio nel siero durante il trattamento con Bi-Prestarium®. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. L’ipotensione transitoria all’inizio del trattamento non è una controindicazione per la prosecuzione del medicinale, che generalmente può essere ripreso dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale/ipertrofia cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela a pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Alterazione della funzione renale. In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), si raccomanda un’adeguata titolazione della dose di ciascun componente del medicinale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Il monitoraggio routinario dei livelli di potassio e creatinina nel sangue fa parte della pratica clinica abituale nei pazienti con alterazione della funzione renale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, in alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, può verificarsi un aumento reversibile della concentrazione di urea nel sangue e della creatinina nel siero. Questo fenomeno è più comune nei pazienti con insufficienza renale preesistente. La presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e insufficienza renale. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non era stata precedentemente diagnosticata una malattia renovascolare, si è osservato un aumento dell’urea nel sangue e della creatinina nel siero, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Questo fenomeno è più comune nei pazienti con alterazione preesistente della funzione renale.

Insufficienza epatica. Raramente, l’assunzione di inibitori dell’ACE è stata associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una rapida necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di insorgenza di questo quadro non è noto. I pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con un inibitore dell’ACE devono interrompere il trattamento e devono ricevere un’adeguata valutazione medica e terapia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche razziali. Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come altri inibitori dell’ACE, il perindopril riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei livelli plasmatici bassi di renina in questi pazienti.

Tosse. È stata riportata tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Questa tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia. Durante interventi chirurgici o anestesia, specialmente con anestetici che causano ipotensione, Bi-Prestarium® può inibire la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell’intervento chirurgico. Se si sviluppa ipotensione ritenuta attribuibile a questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso il perindopril, è stata osservata un’aumentata concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzione renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale o ridotta funzione renale, età (oltre i 70 anni), diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o l’assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e specialmente antagonisti dell’aldosterone o antagonisti del recettore dell’angiotensina. L’assunzione di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con alterazione della funzione renale, può portare a un significativo aumento della concentrazione di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE si raccomanda di usare con cautela diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell’angiotensina, nonché di effettuare un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzione renale. Se l’assunzione concomitante di perindopril e di una delle sostanze sopra menzionate è considerata appropriata, si raccomanda di somministrarle con cautela e di monitorare frequentemente il livello di potassio nel siero (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio della glicemia durante il primo mese di trattamento con inibitori dell’ACE (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni relative all’amlodipino

L’efficacia e la sicurezza dell’amlodipino nel trattamento dell’emergenza ipertensiva non sono state dimostrate.

Scompenso cardiaco. L’amlodipino deve essere somministrato con cautela a tali pazienti. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con scompenso cardiaco grave (classe funzionale NYHA III-IV), l’incidenza di edema polmonare è risultata maggiore con l’amlodipino rispetto al placebo (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Gli antagonisti del calcio, inclusi l’amlodipino, devono essere somministrati con cautela a pazienti con scompenso cardiaco congestizio poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità futura.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, l’emivita di eliminazione dell’amlodipino è prolungata e l’AUC è elevata; le raccomandazioni posologiche non sono definite. Pertanto, il trattamento con amlodipino deve essere iniziato con le dosi più basse e con cautela, sia all’inizio del trattamento che durante l’aumento della dose. Pazienti con grave compromissione epatica possono richiedere un aggiustamento graduale della dose e un rigoroso monitoraggio.

Pazienti anziani. L’aumento della dose nei pazienti anziani deve essere effettuato con cautela (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale. L’amlodipino può essere somministrato ai pazienti con insufficienza renale alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipino non dipendono dal grado di insufficienza renale. L’amlodipino non viene eliminato durante la dialisi.

Precauzioni relative alla combinazione fissa Bi-Prestarium®

Sostanze eccipienti. Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non è raccomandato nei pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Interazioni. L’assunzione concomitante di litio, farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o dantralene con Bi-Prestarium® non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

L’uso di Bi-Prestarium® è controindicato durante la gravidanza.

L’uso di Bi-Prestarium® non è raccomandato durante l’allattamento. Se necessario, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Gravidanza

Perindopril. L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante la gravidanza. Non esistono dati epidemiologici convincenti di rischio teratogeno con l’uso di inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento di tale rischio. Se il trattamento con inibitori dell’ACE è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con dati di sicurezza dimostrati durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza. È noto che l’assunzione di inibitori dell’ACE durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (compromissione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell’osso cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli inibitori dell’ACE sono stati assunti a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzione renale e la struttura cranica del neonato. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l’ipotensione arteriosa.

Amlodipino. La sicurezza dell’amlodipino durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali, effetti tossici sulla riproduzione sono stati osservati con dosi elevate. L’uso del medicinale durante la gravidanza è raccomandato solo se non esiste un trattamento alternativo più sicuro e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Allattamento

Perindopril. Non è raccomandato l’uso del perindopril durante l’allattamento a causa della mancanza di dati. Durante l’allattamento è preferibile prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente se si allatta un neonato o un neonato prematuro.

Amlodipino. L’amlodipino passa nel latte materno. La dose ricevuta dal neonato è stata stimata su base interquartile ed è compresa tra il 3-7% con un valore massimo del 15% della dose assunta dalla madre. L’effetto dell’amlodipino sui neonati non è noto. La decisione di continuare o interrompere l’allattamento o il trattamento con amlodipino deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento con amlodipino per la madre.

Fertilità

Perindopril. Non sono stati osservati effetti sulla funzione riproduttiva o sulla fertilità.

Amlodipino. Sono state riportate alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull’eventuale impatto dell’amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. È noto che negli studi sugli animali è stato osservato un effetto avverso sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto di Bi-Prestarium® sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. L’amlodipino può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. È possibile un’alterazione della reazione del conducente in caso di comparsa di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

Negli adulti si raccomanda di somministrare 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. La compressa non deve essere frantumata.

La dose deve essere stabilita individualmente per ogni paziente in base all'indicazione terapeutica, all'andamento della malattia e ai valori della pressione arteriosa. La dose massima giornaliera è di 1 compressa di Bi-Prestarium® 10 mg/10 mg al giorno.

Per i pazienti appartenenti a gruppi a rischio, vedere la sezione «Avvertenze speciali».

Pazienti con compromissione renale e pazienti anziani (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti anziani; pertanto, durante il trattamento, è necessario effettuare un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio.

Bi-Prestarium® può essere somministrato ai pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, ma non deve essere somministrato ai pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda una scelta individuale della dose per ciascun componente del farmaco.

In caso di buona tollerabilità, la posologia dell'amlodipino è la stessa sia per i pazienti più giovani che per quelli anziani. Nei pazienti anziani si raccomanda il regime posologico abituale, tuttavia l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

La concentrazione plasmatica di amlodipino non dipende dal grado di compromissione della funzionalità renale.

L'amlodipino non viene eliminato durante la dialisi.

Compromissione epatica (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). Non esistono raccomandazioni specifiche sulla posologia per pazienti con compromissione epatica lieve o moderata; pertanto, la dose deve essere scelta con cautela, iniziando la terapia con le dosi più basse (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»). Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con compromissione epatica, è necessario scegliere separatamente la dose di amlodipino e di perindopril. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica dell'amlodipino in pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica, il trattamento con amlodipino deve iniziare con le dosi più basse, aumentate gradualmente.

Popolazione pediatrica.

Bi-Prestarium® non è raccomandato per i bambini a causa della mancanza di studi clinici in questa popolazione.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Bi-Prestarium®. I dati riguardo al sovradosaggio volontario di amlodipino sono limitati. Sintomi: le informazioni disponibili suggeriscono che l'assunzione di dosi molto elevate può causare una vasodilatazione periferica eccessiva e possibile insorgenza di tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, potenzialmente prolungata, e shock con esito fatale.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con un'esordio ritardato (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento: un'ipotensione clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipino richiede un'assistenza cardiovascolare attiva, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizione orizzontale con arti inferiori sollevati e un'attenta sorveglianza del volume ematico circolante e della diuresi.

La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, se non ci sono controindicazioni. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere indicato lo svuotamento gastrico. Studi condotti su volontari hanno dimostrato che l'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'ingestione di 10 mg di amlodipino riduce il tasso di assorbimento del farmaco. L'amlodipino nel circolo sistemico presenta un elevato legame proteico, pertanto l'uso di emodialisi non è efficace.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio di perindopril sono limitate. In caso di sovradosaggio con inibitori dell'ACE possono manifestarsi ipotensione, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica (0,9% cloruro di sodio). In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale. Si deve considerare la possibilità di somministrare un'infusione di angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, può essere considerato l'uso di un pacemaker artificiale. È necessario un monitoraggio continuo dei parametri vitali, dei livelli sierici degli elettroliti e della creatinina.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati con l’uso singolo di perindopril e amlodipina sono: edemi, sonnolenza, capogiri, cefalea (soprattutto all’inizio del trattamento), alterazione del gusto (disgeusia), pararestesia, disturbi visivi (inclusa la visione doppia), acufene, vertigini, palpitazioni, vampate, ipotensione (e sintomi correlati), dispnea, tosse, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, alterazione del ritmo di defecazione, diarrea, stitichezza, prurito, eruzioni cutanee, esantema, edema articolare (edema malleolare), crampi muscolari, facile affaticabilità, astenia.

Durante studi clinici e/o nell’uso post-commercializzazione di perindopril o amlodipina, somministrati singolarmente, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, classificati secondo il sistema di classificazione MedDRA per apparati e sistemi, con la seguente frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (non comune − amlodipina; molto raro − perindopril).

Sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (raro – perindopril).

Sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* − perindopril); leucopenia/neutropenia (molto raro − amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); agranulocitosi o pancitopenia (molto raro − perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); trombocitopenia (molto raro − amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); anemia emolitica enzimo-specifica in pazienti con deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (molto raro − perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sistema immunitario: ipersensibilità (molto raro − amlodipina; non comune − perindopril).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia (non comune* − perindopril) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); iperkaliemia, reversibile dopo la sospensione del farmaco (non comune* − perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); iponatriemia (non comune* − perindopril); iperglicemia (molto raro − amlodipina).

Disturbi psichiatrici: insonnia (non comune − amlodipina); disturbi dell’umore (inclusa ansia) (non comune − amlodipina e perindopril); depressione (non comune − amlodipina, non comune* − perindopril); disturbi del sonno (non comune − perindopril).

Sistema nervoso: sonnolenza (soprattutto all’inizio del trattamento) (comune − amlodipina; non comune* − perindopril); capogiri (soprattutto all’inizio del trattamento) (comune − amlodipina e perindopril); cefalea (soprattutto all’inizio del trattamento) (comune − amlodipina e perindopril); alterazione del gusto (disgeusia) (non comune − amlodipina; comune − perindopril); tremore (non comune − amlodipina); ipoestesia (non comune − amlodipina); pararestesia (non comune − amlodipina; comune − perindopril); perdita di coscienza (non comune − amlodipina; non comune* − perindopril); confusione mentale (raro − amlodipina; molto raro − perindopril); ipertonia (molto raro − amlodipina); neuropatia periferica (molto raro − amlodipina); eventi cerebrovascolari possono verificarsi in seguito a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti a rischio elevato (molto raro − perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale) (frequenza non nota − amlodipina).

Organi della vista: disturbi visivi (comune − amlodipina e perindopril); visione doppia (comune − amlodipina).

Organi dell’udito e dell’apparato vestibolare: acufene (non comune − amlodipina; comune − perindopril); vertigini (comune − perindopril).

Apparato cardiaco: palpitazioni (comune − amlodipina; non comune* − perindopril); tachicardia (non comune* − perindopril); angina (molto raro − perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); infarto del miocardio può verificarsi in seguito a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti a rischio elevato (molto raro − amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) (non comune − amlodipina; molto raro − perindopril).

Apparato vascolare: vampate (comune − amlodipina); ipotensione (e sintomi correlati) (non comune − amlodipina; comune − perindopril); vampate di calore (raro* – perindopril); vasculite (molto raro − amlodipina; non comune* − perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota − perindopril).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: dispnea (comune − amlodipina e perindopril); tosse (non comune − amlodipina; comune − perindopril); broncospasmo (non comune − perindopril); polmonite eosinofila (molto raro − perindopril).

Apparato gastrointestinale: iperplasia gengivale (molto raro − amlodipina); dolore addominale (comune − amlodipina e perindopril); nausea (comune − amlodipina e perindopril); vomito (non comune − amlodipina; comune − perindopril); dispepsia (comune − amlodipina e perindopril); alterazione del ritmo di defecazione (comune − amlodipina); secchezza orale (non comune − amlodipina e perindopril); diarrea (comune − amlodipina e perindopril); stitichezza (comune − amlodipina e perindopril); pancreatite (molto raro − amlodipina e perindopril); gastrite (molto raro − amlodipina).

Sistema epatobiliare: epatite, ittero (molto raro − amlodipina); epatite citolitica o colestasica (molto raro − perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente dovuti a colestasi) (molto raro − amlodipina).

Apparato cutaneo e del tessuto sottocutaneo: edema angioneurotico di Quincke (molto raro − amlodipina); edema angioneurotico del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (molto raro − amlodipina; non comune − perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); eritema multiforme (molto raro − amlodipina e perindopril); alopecia (non comune − amlodipina); porpora (non comune − amlodipina); decolorazione della pelle (non comune − amlodipina); iperidrosi (non comune − amlodipina e perindopril); prurito (non comune − amlodipina; comune − perindopril); eruzioni cutanee, esantema (non comune − amlodipina; comune − perindopril); orticaria (non comune − amlodipina e perindopril) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); reazioni di fotosensibilità (molto raro − amlodipina; non comune* − perindopril); pemfigoide (non comune* − perindopril); peggioramento dei sintomi della psoriasi (rado − perindopril); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro − amlodipina); dermatite esfoliativa (molto raro − amlodipina); necrolisi epidermica tossica (frequenza non nota − amlodipina).

Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: edema articolare (edema malleolare) (comune − amlodipina); artralgia (non comune − amlodipina; non comune* − perindopril); mialgia (non comune − amlodipina; non comune* − perindopril); crampi muscolari (comune − amlodipina e perindopril); dolore alla schiena (non comune − amlodipina).

Apparato urinario: disturbi della minzione, nicturia, poliuria (minzione frequente) (non comune − amlodipina); insufficienza renale (non comune − perindopril); insufficienza renale acuta (raro − perindopril); anuria/oliguria (raro* – perindopril).

Apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie: disfunzione erettile (non comune − amlodipina e perindopril); ginecomastia (non comune − amlodipina).

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: edemi (molto comune − amlodipina); edemi periferici (non comune* − perindopril); facile affaticabilità (comune − amlodipina); dolore al torace (non comune − amlodipina; non comune* − perindopril); astenia (comune − amlodipina e perindopril); dolore (non comune − amlodipina); malessere (non comune − amlodipina; non comune* − perindopril); ipertermia (non comune* − perindopril).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo (non comune − amlodipina); aumento dell’urea nel sangue (non comune* − perindopril); aumento della creatinina nel sangue (non comune* − perindopril); aumento della bilirubina nel sangue (rado − perindopril); aumento degli enzimi epatici (rado − perindopril); diminuzione dell’emoglobina e dell’ematocrito (molto raro − perindopril).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali: cadute (non comune* − perindopril).

*La frequenza è stata calcolata sulla base di segnalazioni spontanee di effetti indesiderati emerse durante studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Gli operatori sanitari sono obbligati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare le compresse in un contenitore ben chiuso. Non richiede condizioni particolari di temperatura.

Confezionamento.

30 compresse in un contenitore per compresse; 1 contenitore per compresse in una scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Su prescrizione medica.

Richiedente.

LÉ LABORATOIRE SERVIER/

Les Laboratoires Servier.

Indirizzo del richiedente.

50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

Produttore.

Laboratoires Servier Industrie/

Les Laboratoires Servier Industrie.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Produttore.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Produttore.

ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Poland.

Per qualsiasi informazione sul medicinale, si prega di contattare Servier Ukraine S.R.L. al numero: (044) 490 3441, fax: (044) 490 3440.