Bi-Prestarium® 5 mg/5 mg

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg
Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg
Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg
Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg

Composición:

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg

Principios activos: perindopril arginina/amlodipino;

Cada comprimido contiene perindopril arginina 5 mg (equivalente a 3,395 mg de perindopril) y amlodipino besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg de amlodipino);

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg

Principios activos: perindopril arginina/amlodipino;

Cada comprimido contiene perindopril arginina 5 mg (equivalente a 3,395 mg de perindopril) y amlodipino besilato 13,870 mg (equivalente a 10 mg de amlodipino);

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg

Principios activos: perindopril arginina/amlodipino;

Cada comprimido contiene perindopril arginina 10 mg (equivalente a 6,790 mg de perindopril) y amlodipino besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg de amlodipino);

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg

Principios activos: perindopril arginina/amlodipino;

Cada comprimido contiene perindopril arginina 10 mg (equivalente a 6,790 mg de perindopril) y amlodipino besilato 13,870 mg (equivalente a 10 mg de amlodipino);

Excipientes: lactosa monohidrato, estearato de magnesio (E 470B), celulosa microcristalina (E 460), dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551).

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Características físico-químicas principales:

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/5 mg: comprimido blanco, de forma alargada, con el grabado 5/5 en una cara y en la otra.

Bi-PRESTARIUM® 5 mg/10 mg: comprimido blanco, de forma cuadrada, con el grabado 5/10 en una cara y en la otra.

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/5 mg: comprimido blanco, de forma triangular, con el grabado 10/5 en una cara y en la otra.

Bi-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg: comprimido blanco, de forma redonda, con el grabado 10/10 en una cara y en la otra.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la ECA, combinaciones. Inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de calcio. Perindopril y amlodipino. Código ATC: C09B B04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Perindopril

Mecanismo de acción

El perindopril es un inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II (enzima convertidora de angiotensina, ECA). La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que permite la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor, y también provoca la degradación del vasodilatador bradiquinina en un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA conduce a una disminución de la concentración de angiotensina II en el plasma sanguíneo, lo que aumenta la actividad de la renina en plasma (debido a la supresión del mecanismo de retroalimentación negativa sobre la liberación de renina) y reduce la secreción de aldosterona. Dado que la ECA inactiva la bradiquinina, la inhibición de la ECA también provoca un aumento en la actividad del sistema calicreína-cinina circulante y local (y, por lo tanto, también activa el sistema de prostaglandinas). Este mecanismo de acción explica la reducción de la presión arterial por los inhibidores de la ECA y es parcialmente responsable de la aparición de ciertos efectos adversos (por ejemplo, tos).

El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos no muestran actividad en la inhibición de la ECA en condiciones experimentales.

Eficacia y seguridad clínicas

Hipertensión arterial.

El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en todos los grados de hipertensión arterial: leve, moderada y grave. La reducción de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como de pie.

El perindopril reduce la resistencia vascular periférica, lo que conduce a una disminución de la presión arterial. Como consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo periférico sin afectar la frecuencia cardíaca.

Normalmente, aumenta también el flujo sanguíneo renal, mientras que la velocidad de filtración glomerular (VFG) generalmente no cambia.

El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas después de una dosis única y persiste al menos 24 horas: la relación T/R (efecto antes de la siguiente dosis / efecto máximo) del perindopril oscila entre el 87 y el 100 %.

La presión arterial disminuye rápidamente. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial se logra dentro de un mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia.

Al interrumpir el tratamiento con perindopril, no se observa efecto de rebote.

El perindopril reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Estudios clínicos han demostrado que el perindopril posee propiedades vasodilatadoras. Mejora la elasticidad de las arterias grandes y reduce la relación entre el grosor de la pared y el diámetro luminal en las arterias pequeñas.

Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria (EC) estable documentada.

EUROPA fue un estudio clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que duró 4 años. Se incluyeron 12.218 pacientes adultos, aleatorizados en dos grupos: 6.110 pacientes recibieron 8 mg de perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) y 6.108 pacientes recibieron placebo. Los pacientes incluidos tenían enfermedad coronaria confirmada y no presentaban insuficiencia cardíaca clínicamente evidente. En general, el 90 % de los pacientes tenía antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización miocárdica. La mayoría de los pacientes del estudio recibieron perindopril además del tratamiento estándar con antiagregantes, fármacos hipolipemiantes y betabloqueantes.

El criterio principal de evaluación de eficacia fue un punto final combinado: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardíaco seguido de reanimación exitosa. El tratamiento con perindopril tert-butilamina en dosis de 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) una vez al día produjo una reducción absoluta significativa del 1,9 % en el índice del punto final primario (reducción del riesgo relativo del 20 %, IC 95 % [9,4; 28,6]; p < 0,001).

Amlodipino

Mecanismo de acción

El amlodipino es un inhibidor del flujo de iones calcio que pertenece al grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de los canales lentos de calcio o antagonista del calcio) y bloquea el flujo transmembranal de iones calcio hacia las células musculares lisas del miocardio y de los vasos sanguíneos.

El mecanismo antihipertensivo del amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre la musculatura lisa vascular. El mecanismo exacto mediante el cual el amlodipino reduce los síntomas de angina de pecho no está completamente definido, pero el amlodipino reduce la isquemia total por carga mediante los siguientes efectos:

• El amlodipino dilata las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia periférica total (postcarga). Dado que la frecuencia cardíaca no cambia, la reducción de la carga cardíaca disminuye el consumo de energía del miocardio y su demanda de oxígeno.
• El amlodipino también promueve parcialmente la dilatación de las arterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias, tanto en zonas miocárdicas normales como isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con angina vasoespástica (angina de Prinzmetal o angina variante).

Eficacia y seguridad clínicas

En pacientes con hipertensión arterial, la administración diaria de amlodipino proporciona una reducción clínicamente significativa de la presión arterial durante 24 horas, tanto en posición supina como de pie. Debido a su inicio de acción lento, el amlodipino no provoca hipotensión aguda.

En pacientes con angina de pecho, la administración diaria de amlodipino aumenta el tiempo total de ejercicio físico, el tiempo hasta la aparición de angina y el tiempo hasta la depresión del segmento ST en 1 mm, reduce la frecuencia de episodios de angina y disminuye la necesidad de uso de nitroglicerina.

El amlodipino no se asocia con efectos metabólicos negativos ni cambios en los niveles de lípidos en el plasma sanguíneo, por lo que puede utilizarse en pacientes con asma, diabetes mellitus y gota.

Enfermedad coronaria (EC)

La eficacia del amlodipino en la prevención de eventos clínicos en pacientes con enfermedad coronaria (EC) fue evaluada en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, independiente, que incluyó a 1997 pacientes: Estudio Comparativo del Amlodipino y la Enalapril en la Limitación de Eventos Trombóticos (CAMELOT). Durante 2 años, 663 pacientes recibieron amlodipino en dosis de 5-10 mg, 673 pacientes recibieron enalapril en dosis de 10-20 mg y 655 pacientes recibieron placebo, además del tratamiento estándar con estatinas, betabloqueantes, diuréticos y aspirina. Los principales resultados de eficacia se presentan en la tabla siguiente. Los resultados indican que el tratamiento con amlodipino se asoció con un menor número de hospitalizaciones por angina y procedimientos de revascularización en pacientes con EC.

Número de casos de eventos clínicos significativos en el estudio CAMELOT

Frecuencia de eventos cardiovasculares, número (%)				Amlodipino vs placebo
Resultados	Amlodipino	Placebo	Enalapril	Riesgo relativo (IC 95 %)	Valor p
Punto final primario Eventos cardiovasculares adversos	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,0)	0,69 (0,54–0,88)	0,003
Componentes individuales Revascularización coronaria Hospitalizaciones por angina de pecho Infarto de miocardio no mortal Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio Mortalidad cardiovascular Hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca congestiva Paro cardíaco con posterior reanimación Enfermedad vascular periférica recién diagnosticada	78 (11,8) 51 (17,7) 14 (2,1) 6 (0,9) 5 (0,8) 3 (0,5) 0 5 (0,8)	103 (15,7) 84 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 2 (0,3) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3)	95 (14,1) 86 (12,8) 11 (1,6) 8 (1,2) 5 (0,7) 4 (0,6) 1 (0,1) 8 (1,2)	0,73 (0,54–0,98) 0,58 (0,41–0,82) 0,73 (0,37-1,46) 0,50 (0,19–1,32) 2,46 (0,48–12,7) 0,59 (0,14–2,47) ̶ 2,6 (0,5–13,4)	0,03 0,002 0,37 0,15 0,27 0,46 0,04 0,24

Insuficiencia cardíaca

Estudios de hemodinámica y estudios clínicos controlados de ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca, clase funcional II-IV según la NYHA, demostraron que la amlodipina no provocó una peor evolución clínica en cuanto a tolerancia al ejercicio físico, fracción de eyección del ventrículo izquierdo y sintomatología clínica.

El objetivo del estudio PRAISE, controlado con placebo, fue evaluar el efecto de la amlodipina en pacientes con insuficiencia cardíaca, clase funcional III-IV según la NYHA, que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la ECA. El estudio mostró que el uso de amlodipina no aumentó el riesgo de mortalidad ni el riesgo de morbilidad/mortalidad relacionados con la insuficiencia cardíaca.

PRAISE-2 fue un estudio a largo plazo controlado con placebo. El objetivo del estudio fue evaluar el efecto de la amlodipina en pacientes con insuficiencia cardíaca, clase funcional III-IV según la NYHA, sin síntomas clínicos ni datos objetivos que confirmaran o sugirieran enfermedad isquémica. Los pacientes incluidos en el estudio recibían inhibidores de la ECA, digitálicos y diuréticos de forma crónica. El estudio mostró que la amlodipina no influye en la mortalidad cardiovascular total. En el marco del estudio, el tratamiento con amlodipina se asoció con un mayor número de informes sobre edema pulmonar.

ALLHAT – Estudio de diferentes tipos de tratamiento para prevenir ataques cardíacos

El estudio aleatorizado y doble ciego sobre morbilidad/mortalidad ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) se realizó en pacientes con hipertensión arterial leve a moderada, con el fin de comparar agentes terapéuticos actuales: amlodipina en dosis de 2,5-10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril en dosis de 10-40 mg/día (inhibidor de la ECA) como tratamiento de primera línea frente al diurético tiazídico clortalidona en dosis de 12,5-25 mg/día.

Participaron en el estudio 33.357 pacientes hipertensos con una edad mínima de 55 años, seguidos durante un promedio de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, incluyendo: infarto de miocardio previo o accidente cerebrovascular > 6 meses antes de la inclusión en el estudio, o confirmación de otra enfermedad cardiovascular aterosclerótica (en total 51,5 %), diabetes tipo II (36,1 %), dislipidemia con lipoproteínas de alta densidad (HDL) < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo confirmada mediante electrocardiograma o ecocardiografía (20,9 %), tabaquismo (21,9 %).

El punto final primario del estudio fue combinado e incluyó complicaciones fatales de enfermedad coronaria o infarto de miocardio no fatal. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en el punto final primario entre la terapia basada en amlodipina y la basada en clortalidona: riesgo relativo 0,98, IC 95 % (0,90-1,07), p = 0,65. En cuanto a los puntos finales secundarios, la frecuencia de aparición de insuficiencia cardíaca (componente del punto final cardiovascular combinado) fue significativamente mayor en el grupo que recibió amlodipina en comparación con el grupo que recibió clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, riesgo relativo 1,38, IC 95 % [1,25-1,52], p < 0,001). Sin embargo, no se observó una diferencia significativa en la mortalidad por cualquier causa entre la terapia basada en amlodipina y la basada en clortalidona (riesgo relativo 0,96, IC 95 % [0,89-1,02], p = 0,20).

Propiedades comunes de perindopril y amlodipina

El estudio de morbilidad y mortalidad ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure-Lowering Arm) incluyó a 19.257 pacientes con edades comprendidas entre 40 y 79 años con hipertensión y al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: hipertrofia del ventrículo izquierdo (detectada mediante ECG o ecocardiografía), otras alteraciones detectadas en el electrocardiograma, diabetes tipo II, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular previo o ataque isquémico transitorio, sexo masculino, edad ≥ 55 años, microalbuminuria o proteinuria, tabaquismo, relación entre colesterol plasmático total y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) ≥ 6, antecedentes familiares de enfermedad coronaria precoz.

El objetivo principal del estudio fue evaluar y comparar los efectos a largo plazo de dos regímenes de tratamiento antihipertensivo sobre un punto final combinado: infarto de miocardio no fatal (incluyendo infarto de miocardio asintomático) y complicaciones fatales de enfermedad coronaria (EC), específicamente amlodipina en combinación con perindopril, añadiéndose este último si era necesario para reducir la presión arterial, frente al tratamiento con atenolol en combinación con el diurético bendedoroflumetiazida, añadido también si era necesario para reducir la presión arterial.

Al final del estudio, la mayoría de los pacientes (78 %, 14.974 de 19.242) recibían al menos dos fármacos antihipertensivos, y solo el 15 % (1.401 de 9.634) y el 9 % (857 de 9.608) recibían monoterapia con amlodipina o atenolol, respectivamente.

El estudio se interrumpió prematuramente tras un promedio de 5,5 años de seguimiento por decisión del Comité de Supervisión de Datos de Seguridad (Data Safety Monitoring Board – DSMB), debido a una mortalidad significativamente mayor en el grupo tratado con atenolol en comparación con el grupo tratado con amlodipina.

Los resultados del estudio mostraron una reducción no significativa del 10 % en el punto final primario, compuesto por infarto de miocardio no fatal (incluyendo infarto asintomático) y complicaciones fatales de enfermedad coronaria (EC), en el grupo de pacientes que recibieron la combinación amlodipina/perindopril en comparación con el grupo atenolol/bendedoroflumetiazida. Sin embargo, se observó una reducción significativa de todos los indicadores de los puntos finales secundarios (excepto insuficiencia cardíaca fatal y no fatal) en el grupo que recibió amlodipina/perindopril.

Puntos finales:

Puntos finales secundarios	Reducción del riesgo relativo	IC del 95 %	p
Infarto de miocardio no fatal (excluyendo el asintomático) + EAC fatal	13 %	0,76 – 1,00	0,0458
Punto final coronario total	13 %	0,79 – 0,96	0,007
Eventos e intervenciones coronarios	16 %	0,78 – 0,90	<0,0001
Mortalidad por todas las causas	11 %	0,81 – 0,99	0,0247
Mortalidad cardiovascular	24 %	0,65 – 0,90	0,0010
Accidente cerebrovascular fatal y no fatal	23 %	0,66 – 0,89	0,0003
Insuficiencia cardíaca fatal y no fatal	16 %	0,66 – 1,05	0,1257

Farmacocinética.

La velocidad y el grado de absorción del perindoprilo y del amlodipino, tanto como fármacos individuales como en la combinación fija de Bi-PRESTARIUM®, no difieren significativamente.

Perindoprilo

Absorción

Tras la administración oral, el perindoprilo se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma en el transcurso de 1 hora. El período de semidesintegración del perindoprilo en plasma es de 1 hora.

El perindoprilo es un profármaco. El 27 % de la cantidad total de perindoprilo administrado alcanza la circulación sistémica en forma del metabolito activo, perindoprilato. Además del metabolito activo perindoprilato, el fármaco genera 5 metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas tras la administración.

La ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindoprilo en perindoprilato, reduciendo así su biodisponibilidad. Por lo tanto, se recomienda administrar la dosis diaria de perindoprilo arginina una sola vez al día, por la mañana, antes de las comidas.

Distribución

Existe una relación lineal entre la dosis de perindoprilo y su concentración en plasma. El volumen de distribución del perindoprilato no ligado es aproximadamente de 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la enzima convertidora de angiotensina, aunque este valor es dependiente de la dosis.

Eliminación

El perindoprilato se elimina por orina. El período de semieliminación final de la fracción no ligada es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en plasma a los 4 días desde el inicio del tratamiento.

La eliminación del perindoprilato se ralentiza en pacientes de edad avanzada y también en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal (véase la sección «Instrucciones de uso especiales»). Por lo tanto, el seguimiento médico habitual incluirá un monitoreo frecuente de los niveles de creatinina y potasio.

Insuficiencia hepática

El aclaramiento dializable del perindoprilato es de 70 ml/min.

La cinética del perindoprilo cambia en pacientes con cirrosis hepática: el aclaramiento hepático del perindoprilo se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso especiales»).

Amlodipino

Absorción, distribución y unión a proteínas plasmáticas

Tras la administración oral de dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien y alcanza la concentración máxima en sangre entre 6 y 12 horas después de la ingestión. La biodisponibilidad absoluta oscila entre el 64 y el 80 %. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Los estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante en sangre se une a las proteínas plasmáticas.

La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.

Biotransformación/eliminación

El período de semieliminación desde el plasma es de aproximadamente 35 a 50 horas, lo que permite la administración del fármaco una vez al día.

El amlodipino se metaboliza principalmente en el hígado, formando metabolitos inactivos. El 60 % de los metabolitos se excreta por orina y el 10 % en forma inalterada.

Pacientes de edad avanzada. El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es similar en pacientes ancianos y en pacientes más jóvenes. En pacientes de edad avanzada se observa una tendencia al descenso del aclaramiento del amlodipino y, por consiguiente, al aumento del AUC y del período de semieliminación. El incremento del AUC y del período de semieliminación en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva correspondió a las características relacionadas con la edad de los pacientes estudiados.

Insuficiencia hepática

Existe una cantidad muy limitada de datos clínicos sobre la administración de amlodipino en pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento del amlodipino se reduce, lo que conduce a un alargamiento del período de semieliminación y a un aumento del AUC en aproximadamente un 40-60 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión arterial y/o enfermedad isquémica del corazón (cuando se requiere tratamiento con perindopril y amlodipino).

Contraindicaciones.

Relacionadas con el perindopril:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro inhibidor de la ECA;
• Angioedema en la historia clínica relacionado con un tratamiento previo con inhibidores de la ECA;
• Angioedema congénito o idiopático;
• Embarazo o intención de embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• Administración concomitante de medicamentos que contengan el principio activo aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Administración concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe administrar Bi-PRESTARIUM® antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria de un único riñón funcional (véase la sección «Precauciones de uso»).

Relacionadas con el amlodipino:

• Hipotensión arterial grave;
• Hipersensibilidad al principio activo o a derivados de la dihidropiridina;
• Shock, incluyendo shock cardiogénico;
• Obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);
• Insuficiencia cardíaca tras infarto agudo de miocardio con hemodinámica inestable.

Relacionadas con el medicamento Bi-PRESTARIUM®:

Todas las contraindicaciones mencionadas anteriormente, relacionadas con cada uno de los componentes del medicamento, se aplican a la combinación fija Bi-PRESTARIUM®.

• Hipersensibilidad a cualquier excipiente.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones relacionadas con el perindopril

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración simultánea de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, como hipotensión, hiperaldosteronismo e insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que afecta al SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racemadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperkalemia. El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman Bi-PRESTARIUM® puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden provocar hiperkalemia, como: aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como diurético ahorrador de potasio, similar al amilorida. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de Bi-PRESTARIUM® con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la administración concomitante de estas sustancias es necesaria, deben usarse con precaución y se debe realizar un monitoreo frecuente del potasio en suero.

La administración concomitante está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Aliskiren. En pacientes con diabetes mellitus o con función renal alterada, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Métodos de tratamiento extracorpóreo. Los métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como diálisis o hemofiltración con membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, aumentan el riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si es necesario realizar este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar una membrana de diálisis de otro tipo o un fármaco antihipertensivo de otro grupo.

No se recomienda la administración concomitante (véase la sección «Precauciones de uso»).

Aliskiren. En cualquier otro paciente, al igual que en pacientes con diabetes o con función renal alterada, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Según datos publicados, en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con afectación de órganos diana, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, pérdida de conciencia, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia con fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona. La doble bloqueo (es decir, la combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) puede usarse en casos individuales con control riguroso de la función renal, los niveles de potasio y la presión arterial.

Estramustina. Existe riesgo de aumento de la frecuencia de reacciones adversas, como angioedema.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida y otros), sales de potasio. Puede desarrollarse hiperkalemia (posiblemente letal), especialmente en pacientes con insuficiencia renal (efecto hiperkalemizante aditivo). No se recomiendan estos medicamentos para administración concomitante con perindopril (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si la prescripción concomitante de estas sustancias es necesaria, deben usarse con precaución y se debe realizar un control frecuente del potasio en plasma. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, véase la sección «Medicamentos cuya administración concomitante requiere especial atención».

Litio. No se recomienda la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA debido al riesgo de aumento reversible de la concentración de litio en suero y, por consiguiente, al aumento de su toxicidad (neurotoxicidad grave). Sin embargo, si la necesidad de esta combinación está justificada, se recomienda controlar la concentración de litio en suero (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos cuya administración concomitante requiere especial atención

Fármacos hipoglucemiantes (insulina, hipoglucemiantes orales). Estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y fármacos hipoglucemiantes (insulina, hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno ocurre más frecuentemente durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en caso de insuficiencia renal.

Diuréticos. En pacientes que toman diuréticos, especialmente aquellos con desequilibrio hidroelectrolítico, puede ocurrir una disminución excesiva de la presión arterial tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensivo se reduce si se suspende el diurético, se aumenta el volumen circulante o se ingiere sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril, que debe comenzar con dosis bajas y aumentar progresivamente. En hipertensión arterial, cuando el diurético previamente prescrito haya podido causar déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, la administración del diurético puede reanudarse posteriormente) o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis baja con aumento progresivo. En insuficiencia cardíaca congestiva bajo tratamiento con diuréticos, el inicio del inhibidor de la ECA debe hacerse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En cualquier caso, debe controlarse la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Requiere especial atención la administración concomitante de eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg por día con dosis bajas de inhibidor de la ECA. Si no se siguen las recomendaciones para prescribir esta combinación, existe riesgo de hiperkalemia (posiblemente letal) durante el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV NYHA y fracción de eyección < 40 %, previamente tratados con un inhibidor de la ECA y un diurético de asa. Antes de prescribir esta combinación, debe confirmarse la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda un monitoreo riguroso de la kaliemia y creatininemia semanal durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico ≥ 3 g por día. Puede producirse un debilitamiento del efecto antihipertensivo al administrar inhibidores de la ECA con AINE, como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores de COX-2 y AINE no selectivos. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal aguda, y elevar el nivel de potasio en plasma, especialmente en pacientes con antecedentes de alteración renal. Esta combinación debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Es necesario restablecer el equilibrio hídrico y controlar la función renal al inicio del tratamiento con esta combinación y periódicamente durante el mismo.

Medicamentos cuya administración concomitante requiere atención

Simpatomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Oro. Al administrar inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, junto con preparados inyectables de oro (tiomalato sódico de oro), pueden producirse raramente reacciones similares a las provocadas por nitratos (enrojecimiento facial, sofocos, náuseas, vómitos e hipotensión).

Interacciones relacionadas con el amlodipino

No se recomienda la administración concomitante

Dantroleno (infusión). En estudios experimentales, tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno, se observaron fibrilación ventricular con resultado letal y colapso cardiovascular combinado con hiperkalemia. Debido al riesgo de hiperkalemia, se recomienda evitar la administración concomitante de antagonistas del calcio, como el amlodipino, en pacientes con hipertermia maligna o en quienes se sospecha hipertermia maligna.

Medicamentos cuya administración concomitante requiere especial precaución

Inductores de CYP3A4. Al administrar conjuntamente con inductores conocidos de CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por lo tanto, durante y tras la administración concomitante con inductores de CYP3A4, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosis, especialmente al usar inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum)).

Inhibidores de CYP3A4. La administración concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede aumentar la concentración de amlodipino. La manifestación clínica de estos cambios farmacocinéticos puede ser más pronunciada en pacientes ancianos. En tales casos, se requiere monitoreo clínico y ajuste de dosis. Existe un riesgo aumentado de hipotensión en pacientes que toman claritromicina en combinación con amlodipino. Se recomienda observación cuidadosa en estos pacientes.

Medicamentos cuya administración concomitante requiere atención

La administración de amlodipino junto con otros medicamentos con propiedades antihipertensivas puede provocar un efecto antihipertensivo aditivo.

Tacrolimus. Al administrar conjuntamente con amlodipino, existe riesgo de aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus. Para evitar efectos tóxicos del tacrolimus, es necesario controlar su nivel en sangre y ajustar la dosis si es necesario en pacientes que comienzan a tomar amlodipino.

Inhibidores de la diana mecanística de la rapamicina (mTOR). Inhibidores mTOR como sirolimus, temsirolimus y everolimus son sustratos de CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil de CYP3A. Al administrarse conjuntamente con inhibidores mTOR, el amlodipino puede aumentar la concentración de estos últimos.

Ciclosporina. No se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras personas. La excepción son pacientes trasplantados de riñón, en quienes se observaron fluctuaciones en la concentración de ciclosporina con un aumento promedio del 0 % al 40 %. En pacientes trasplantados de riñón que toman amlodipino y ciclosporina, se debe controlar el nivel de ciclosporina en sangre y, si es necesario, reducir la dosis de ciclosporina.

Simvastatina. La administración de amlodipino en dosis múltiples de 10 mg junto con 80 mg de simvastatina provocó un aumento del 77 % en la concentración de simvastatina en comparación con su uso en monoterapia. Se debe limitar la dosis de simvastatina a 20 mg por día en estos pacientes.

Otras combinaciones

Estudios clínicos sobre interacciones han demostrado que el amlodipino no afecta la farmacocinética de atorvastatina, digoxina o warfarina.

No se recomienda administrar amlodipino junto con toronja o zumo de toronja, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad, lo que intensificaría el efecto hipotensor.

Interacciones relacionadas con la combinación fija Bi-PRESTARIUM®

Medicamentos cuya administración concomitante requiere especial precaución

El baclofeno potencia el efecto antihipertensivo. Se debe controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis.

Medicamentos cuya administración concomitante requiere atención

• Agentes antihipertensivos (como betabloqueantes) y vasodilatadores:

La administración concomitante de estos agentes puede potenciar el efecto hipotensor de perindopril y amlodipino.

La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede provocar una disminución adicional de la presión arterial, por lo que deben administrarse con precaución.

• Corticosteroides y tetracosactida disminuyen el efecto antihipertensivo (debido a la retención de agua y sales por los corticosteroides).
• Los alfa-bloqueantes (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina) potencian el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de hipotensión ortostática.
• El amifostina puede potenciar el efecto antihipertensivo del amlodipino.
• Los antidepresivos tricíclicos/agentes antipsicótropos/anestésicos potencian el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de hipotensión ortostática.

Características de uso.

Todas las precauciones relacionadas con cada uno de los componentes del medicamento se aplican a la combinación fija Bİ-PRESTARIUM®.

Precauciones especiales relacionadas con el perindopril

Hipersensibilidad/Edema angioneurótico. Durante el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril, se han notificado casos raros de edema angioneurótico de cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el uso del medicamento Bİ-PRESTARIUM® y se debe establecer la vigilancia médica necesaria hasta la desaparición completa de los síntomas. Cuando el edema afecta únicamente la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento; la administración de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico asociado con hinchazón de la laringe puede provocar consecuencias fatales. Si el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe, con posible obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración de adrenalina y/o mantener la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica continua hasta la desaparición completa y estable de los síntomas.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar edema angioneurótico durante el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han notificado casos raros de angioedema intestinal. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); en algunos casos no se había observado previamente edema angioneurótico facial y el nivel de esterasa C-1 fue normal. El diagnóstico de angioedema intestinal se confirmó mediante tomografía computarizada, ecografía o durante intervención quirúrgica. Tras la suspensión del inhibidor de la ECA, los síntomas de angioedema desaparecieron. En el diagnóstico diferencial del dolor abdominal en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, debe considerarse la posibilidad de angioedema intestinal (ver sección «Reacciones adversas»).

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se suspende el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la encefalinasa neutral (EN) (por ejemplo, racécadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya están recibiendo inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Se han notificado casos raros de reacciones anafilactoides potencialmente mortales en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato. El riesgo de reacciones anafilactoides puede evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de plasmaféresis.

Reacciones anafilactoides durante terapia de desensibilización. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante terapia de desensibilización con extractos que contienen veneno de abeja. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente los inhibidores de la ECA, pero pueden reaparecer si se reinicia el tratamiento de forma inadecuada.

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia. En pacientes que toman inhibidores de la ECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con enfermedades del colágeno, durante tratamiento con inmunosupresores, allopurinol o procainamida, o cuando se combinan estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. Algunos de estos pacientes han desarrollado infecciones graves, a veces resistentes a la terapia antibiótica intensiva. Si se administra perindopril a estos pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Además, los pacientes deben estar informados de que deben notificar cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre).

Hipertensión renovascular. En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial y disfunción renal (ver sección «Contraindicaciones»). El uso de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede acompañarse de cambios mínimos en los niveles séricos de creatinina incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskirén no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si se considera absolutamente necesario el tratamiento con dos bloqueadores del SRAA, este debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo frecuente y cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No deben administrarse inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Aldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Precauciones preventivas relacionadas con el perindopril

Hipotensión. Los inhibidores de la ECA pueden causar una disminución brusca de la presión arterial. La hipotensión sintomática es rara en pacientes con hipertensión no complicada, pero ocurre más frecuentemente en pacientes con hipovolemia, por ejemplo, durante tratamiento con diuréticos, dieta baja en sal, hemodiálisis, diarrea o vómitos, o en pacientes con hipertensión grave dependiente de renina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). En pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, así como en pacientes con enfermedad isquémica cardiaca o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, se debe controlar cuidadosamente la presión arterial, la función renal y la concentración sérica de potasio durante el tratamiento con Bİ-PRESTARIUM®. Si ocurre hipotensión, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrar 0,9 % de solución de cloruro de sodio por vía intravenosa. Una hipotensión transitoria al inicio del tratamiento no es una contraindicación para continuar el medicamento, que generalmente puede proseguirse tras la recuperación del volumen circulante y la normalización de la presión arterial.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/cardiomiopatía hipertrófica. Los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución en pacientes con estenosis mitral y obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica).

Alteración de la función renal. En caso de insuficiencia renal (depuración de creatinina < 60 ml/min), se recomienda ajustar individualmente la dosis de cada componente del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El monitoreo rutinario de los niveles séricos de potasio y creatinina forma parte de la práctica médica habitual en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, en algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, puede producirse un aumento reversible de la urea en sangre y de la creatinina sérica. Esto es más común en pacientes con insuficiencia renal. La presencia de hipertensión renovascular aumenta el riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. En algunos pacientes con hipertensión arterial, en quienes no se había detectado previamente enfermedad renovascular, se ha observado un aumento de la urea en sangre y de la creatinina sérica, generalmente leve y transitorio, especialmente cuando el perindopril se administra junto con un diurético. Esto es más frecuente en pacientes con alteración preexistente de la función renal.

Insuficiencia hepática. Rara vez, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. Los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA deben suspender el medicamento y recibir evaluación y tratamiento médico adecuados (ver sección «Reacciones adversas»).

Características raciales. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril reduce menos la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en otros grupos raciales, posiblemente debido a niveles bajos de renina en plasma en estos pacientes.

Tos. Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Esta tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/Anestesia. Durante intervenciones quirúrgicas o anestesia, especialmente con anestésicos que reducen la presión arterial, Bİ-PRESTARIUM® puede bloquear la formación de angiotensina II tras la liberación compensatoria de renina. El medicamento debe suspenderse un día antes de la cirugía. Si se desarrolla hipotensión y se considera que está causada por este mecanismo, el estado del paciente puede normalizarse aumentando el volumen sanguíneo circulante.

Hiperkalemia. En algunos pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril, se ha observado un aumento de la concentración sérica de potasio. Los inhibidores de la ECA pueden causar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto generalmente es leve. Los factores de riesgo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal o disminución de la función renal, edad avanzada (más de 70 años), diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica, y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos dietéticos que contienen potasio, sustitutos de la sal con potasio, o con otros medicamentos que aumentan la concentración sérica de potasio (heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores del receptor de angiotensina. El uso de suplementos dietéticos que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Los pacientes que toman inhibidores de la ECA deben usar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores del receptor de angiotensina, y deben realizarse controles cuidadosos de los niveles séricos de potasio y de la función renal. Si se considera apropiado el uso concomitante de perindopril con cualquiera de las sustancias mencionadas anteriormente, deben usarse con precaución y controlar frecuentemente el nivel sérico de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con diabetes mellitus que toman hipoglucemiantes orales o insulina deben controlarse cuidadosamente el nivel de glucemia durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones preventivas relacionadas con el amlodipino

No se ha demostrado la seguridad ni la eficacia del amlodipino en el tratamiento del estado de crisis hipertensiva.

Insuficiencia cardíaca. El amlodipino debe administrarse con precaución a estos pacientes. En un estudio prolongado controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clases funcionales III-IV según la NYHA), la incidencia de edema pulmonar fue mayor con amlodipino que con placebo (ver sección «Farmacodinámica»). Los antagonistas del calcio, incluyendo el amlodipino, deben administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad futura.

Insuficiencia hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, la semivida de eliminación del amlodipino está prolongada y el valor de AUC es alto; no se han establecido recomendaciones de dosificación. Por lo tanto, el tratamiento con amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja y con precaución, tanto al inicio del tratamiento como durante el aumento de la dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden requerir un ajuste gradual de la dosis y monitoreo cuidadoso.

Pacientes de edad avanzada. La dosis debe aumentarse con precaución en pacientes de edad avanzada (ver secciones «Farmacodinámica» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia renal. El amlodipino puede administrarse a estos pacientes en dosis habituales. Las fluctuaciones en la concentración plasmática de amlodipino no dependen del grado de insuficiencia renal. El amlodipino no se elimina durante la diálisis.

Precauciones preventivas relacionadas con la combinación fija Bİ-PRESTARIUM®

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con intolerancia congénita a la galactosa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia total de lactasa.

Interacciones. No se recomienda la administración concomitante de litio, medicamentos ahorradores de potasio, suplementos dietéticos que contengan potasio o dantroleno con el medicamento Bİ-PRESTARIUM® (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia

El uso del medicamento Bİ-PRESTARIUM® está contraindicado durante el embarazo.

El uso del medicamento Bİ-PRESTARIUM® no se recomienda durante la lactancia. Si es necesario usar el medicamento, debe suspenderse la lactancia.

Embarazo

Perindopril. El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el embarazo. No existen evidencias epidemiológicas convincentes de riesgo teratogénico con el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento de este riesgo. Si se considera obligatorio continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a medicamentos antihipertensivos alternativos con datos confirmados sobre su seguridad durante el embarazo. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo. Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca fetotoxicidad (alteración de la función renal, oligoamnios, retraso en la formación del hueso craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). Si los inhibidores de la ECA se han usado desde el segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y la estructura craneal del recién nacido. Los recién nacidos cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA durante el embarazo deben vigilarse para detectar y corregir oportunamente la hipotensión arterial.

Amlodipino. No se ha establecido la seguridad del uso de amlodipino en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó un efecto tóxico sobre la reproducción con dosis altas. El uso del medicamento durante el embarazo solo se recomienda si no existe un tratamiento alternativo más seguro y si la enfermedad representa un mayor riesgo para la madre y el feto.

Lactancia

Perindopril. No se recomienda el uso de perindopril durante la lactancia debido a la falta de datos. Durante la lactancia, es preferible recurrir a un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor estudiado, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o prematuros.

Amlodipino. El amlodipino pasa a la leche materna. La dosis recibida por el lactante se estima en un rango del 3-7 %, con un valor máximo del 15 % de la dosis administrada a la madre. El efecto del amlodipino en lactantes es desconocido. La decisión sobre continuar/suspender la lactancia o continuar/suspender el tratamiento con amlodipino debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con amlodipino para la madre.

Fertilidad

Perindopril. No hay efecto sobre la función reproductiva o la fertilidad.

Amlodipino. Se han notificado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio. Los datos clínicos sobre el posible efecto del amlodipino en la fertilidad son insuficientes. Se sabe que en estudios en ratas se observó un efecto adverso sobre la fertilidad de los machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Bİ-PRESTARIUM® sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Puede producirse alteración de la reacción del conductor si ocurren mareo, dolor de cabeza, debilidad, fatiga o náuseas. Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Para uso oral.

Se recomienda administrar a los adultos 1 comprimido al día, una vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas. El comprimido no debe dividirse.

La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente en función de la indicación, la evolución de la enfermedad y los valores de la presión arterial. La dosis máxima diaria es de 1 comprimido de BI-PRESTARIUM® 10 mg/10 mg al día.

Para pacientes en grupos de riesgo, véase la sección «Precauciones de uso».

Pacientes con alteración de la función renal y pacientes de edad avanzada (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). La eliminación del perindoprilato se reduce en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada; por tanto, durante el tratamiento debe realizarse un control frecuente de los niveles de creatinina y potasio.

BI-PRESTARIUM® puede administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min, pero no debe administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min. A estos pacientes se les recomienda un ajuste individualizado de la dosis de cada componente del medicamento por separado.

Si la tolerancia es adecuada, la dosificación de amlodipino es la misma tanto para pacientes más jóvenes como para pacientes de edad avanzada. Para pacientes de edad avanzada se recomienda el régimen de dosificación habitual, pero cualquier aumento de la dosis debe hacerse con precaución.

La concentración de amlodipino en plasma no depende del grado de alteración de la función renal.

El amlodipino no se elimina mediante diálisis.

Alteración de la función hepática (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). No existen recomendaciones específicas de dosificación para pacientes con alteración hepática leve o moderada; por tanto, la dosis debe ajustarse con precaución, iniciando el tratamiento con las dosis más bajas (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Para seleccionar la dosis inicial y de mantenimiento óptima en pacientes con alteración de la función hepática, debe ajustarse por separado la dosis de amlodipino y perindopril. No se han realizado estudios de farmacocinética del amlodipino en pacientes con alteración hepática grave. En pacientes con alteración hepática grave, el tratamiento con amlodipino debe iniciarse con las dosis más bajas, aumentándose gradualmente.

Niños.

BI-PRESTARIUM® no se recomienda administrar en niños debido a la falta de estudios clínicos en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con el medicamento BI-PRESTARIUM®. Los datos sobre sobredosis intencionada de amlodipino son limitados. Síntomas: los datos disponibles sugieren que la ingestión de dosis muy elevadas puede provocar una vasodilatación periférica excesiva y una posible taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica marcada, posiblemente prolongada, y shock con desenlace letal.

Rara vez se ha notificado edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24-48 horas tras la administración) y requerir ventilación mecánica. Las medidas de reanimación tempranas (incluyendo la sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco podrían actuar como factores desencadenantes.

Tratamiento: la hipotensión clínicamente significativa provocada por sobredosis de amlodipino requiere una asistencia cardiovascular activa, incluyendo monitorización frecuente de la función cardíaca y respiratoria, colocar al paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, y un seguimiento cuidadoso del volumen sanguíneo circulante y la diuresis.

La administración de un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, si no existen contraindicaciones. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ayudar a contrarrestar los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

En algunos casos, puede ser adecuado el lavado gástrico. Estudios en voluntarios han demostrado que la ingestión de carbón activado a las 2 horas tras la toma de 10 mg de amlodipino reduce la velocidad de absorción del fármaco. El amlodipino presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas en la circulación sistémica, por lo que la hemodiálisis no es eficaz.

La información sobre la sobredosis de perindopril es limitada. En caso de sobredosis de inhibidores de la ECA pueden presentarse hipotensión, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

En caso de sobredosis se recomienda la administración intravenosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. Si aparece hipotensión, debe colocarse al paciente en posición horizontal. Debe considerarse la posibilidad de administrar una infusión de angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. El perindopril puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de bradicardia resistente al tratamiento, puede considerarse el uso de un marcapasos artificial. Es necesario un monitoreo continuo de los parámetros vitales, así como de los niveles séricos de electrolitos y creatinina.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas con el uso individual de perindopril y amlodipino son: edemas, somnolencia, mareos, cefalea (especialmente al inicio del tratamiento), alteración del gusto (disgeusia), parestesia, trastornos visuales (incluyendo visión doble), zumbidos en los oídos, vértigo, palpitaciones, sofocos, hipotensión (y síntomas relacionados con ella), disnea, tos, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia, alteración del ritmo de defecación, diarrea, estreñimiento, prurito, erupción cutánea, exantema, edema articular (edema de tobillos), calambres musculares, fatiga excesiva y astenia.

Durante estudios clínicos y/o tras la comercialización, se han observado las siguientes reacciones adversas con perindopril o amlodipino usados por separado, clasificadas según el diccionario de terminología médica estandarizada MedDRA por sistemas orgánicos y con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1000 a <1/100); raras (>1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede determinarse con la información disponible).

Infecciones e infestaciones: rinitis (poco frecuente − amlodipino; muy rara − perindopril).

Trastornos del sistema endocrino: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) (raro – perindopril).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: eosinofilia (poco frecuente* − perindopril); leucopenia/neutropenia (muy rara − amlodipino y perindopril) (ver sección «Precauciones de uso»); agranulocitosis o pancitopenia (muy rara − perindopril) (ver sección «Precauciones de uso»); trombocitopenia (muy rara − amlodipino y perindopril) (ver sección «Precauciones de uso»); anemia hemolítica específica enzimática en pacientes con deficiencia congénita de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (muy rara − perindopril) (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad (muy rara − amlodipino; poco frecuente − perindopril).

Trastornos del metabolismo y nutrición: hipoglucemia (poco frecuente* − perindopril) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»); hiperkalemia, que desaparece tras la interrupción del tratamiento (poco frecuente* − perindopril) (ver sección «Precauciones de uso»); hiponatremia (poco frecuente* − perindopril); hiperglucemia (muy rara − amlodipino).

Trastornos psiquiátricos: insomnio (poco frecuente − amlodipino); alteraciones del estado de ánimo (incluyendo ansiedad) (poco frecuente − amlodipino y perindopril); depresión (poco frecuente − amlodipino, poco frecuente* − perindopril); trastornos del sueño (poco frecuente − perindopril).

Trastornos del sistema nervioso: somnolencia (especialmente al inicio del tratamiento) (frecuente − amlodipino; poco frecuente* − perindopril); mareos (especialmente al inicio del tratamiento) (frecuente − amlodipino y perindopril); cefalea (especialmente al inicio del tratamiento) (frecuente − amlodipino y perindopril); alteración del gusto (disgeusia) (poco frecuente − amlodipino; frecuente − perindopril); temblor (poco frecuente − amlodipino); hipoestesia (poco frecuente − amlodipino); parestesia (poco frecuente − amlodipino; frecuente − perindopril); pérdida de conciencia (poco frecuente − amlodipino; poco frecuente* − perindopril); confusión mental (rara − amlodipino; muy rara − perindopril); hipertonía (muy rara − amlodipino); neuropatía periférica (muy rara − amlodipino); eventos cerebrovasculares pueden ocurrir como consecuencia de una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo (muy rara − perindopril) (ver sección «Precauciones de uso»); trastornos extrapiramidales (síndrome extrapiramidal) (frecuencia no conocida − amlodipino).

Trastornos oculares: alteraciones visuales (frecuentes − amlodipino y perindopril); visión doble (frecuente − amlodipino).

Trastornos del oído y del laberinto: zumbidos en los oídos (poco frecuentes − amlodipino; frecuentes − perindopril); vértigo (frecuente − perindopril).

Trastornos cardíacos: palpitaciones (frecuentes − amlodipino; poco frecuentes* − perindopril); taquicardia (poco frecuente* − perindopril); angina de pecho (muy rara − perindopril) (ver sección «Precauciones de uso»); infarto de miocardio puede ocurrir como consecuencia de una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo (muy rara − amlodipino y perindopril) (ver sección «Precauciones de uso»); arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular) (poco frecuente − amlodipino; muy rara − perindopril).

Trastornos vasculares: sofocos (frecuentes − amlodipino); hipotensión (y síntomas asociados) (poco frecuente − amlodipino; frecuente − perindopril); oleadas de calor (raras* – perindopril); vasculitis (muy rara − amlodipino; poco frecuente* − perindopril); fenómeno de Raynaud (frecuencia no conocida − perindopril).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea (frecuente − amlodipino y perindopril); tos (poco frecuente − amlodipino; frecuente − perindopril); broncoespasmo (poco frecuente − perindopril); neumonía eosinofílica (muy rara − perindopril).

Trastornos gastrointestinales: hiperplasia gingival (muy rara − amlodipino); dolor abdominal (frecuente − amlodipino y perindopril); náuseas (frecuentes − amlodipino y perindopril); vómitos (poco frecuentes − amlodipino; frecuentes − perindopril); dispepsia (frecuente − amlodipino y perindopril); alteración del ritmo de defecación (frecuente − amlodipino); sequedad bucal (poco frecuente − amlodipino y perindopril); diarrea (frecuente − amlodipino y perindopril); estreñimiento (frecuente − amlodipino y perindopril); pancreatitis (muy rara − amlodipino y perindopril); gastritis (muy rara − amlodipino).

Trastornos hepatobiliares: hepatitis, ictericia (muy rara − amlodipino); hepatitis citolítica o colestásica (muy rara − perindopril) (ver sección «Precauciones de uso»); aumento de enzimas hepáticas (principalmente por colestasis) (muy rara − amlodipino).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema de Quincke (muy raro − amlodipino); angioedema facial, de extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe (muy raro − amlodipino; poco frecuente − perindopril) (ver sección «Precauciones de uso»); eritema multiforme (muy raro − amlodipino y perindopril); alopecia (poco frecuente − amlodipino); púrpura (poco frecuente − amlodipino); despigmentación de la piel (poco frecuente − amlodipino); hiperhidrosis (poco frecuente − amlodipino y perindopril); prurito (poco frecuente − amlodipino; frecuente − perindopril); erupción cutánea, exantema (poco frecuente − amlodipino; frecuente − perindopril); urticaria (poco frecuente − amlodipino y perindopril) (ver sección «Precauciones de uso»); reacciones de fotosensibilidad (muy raras − amlodipino; poco frecuentes* − perindopril); pénfigoide (poco frecuente* − perindopril); empeoramiento de los síntomas de psoriasis (raro − perindopril); síndrome de Stevens-Johnson (muy raro − amlodipino); dermatitis exfoliativa (muy rara − amlodipino); necrólisis epidérmica tóxica (frecuencia no conocida − amlodipino).

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: edema articular (edema de tobillos) (frecuente − amlodipino); artralgia (poco frecuente − amlodipino; poco frecuente* − perindopril); mialgia (poco frecuente − amlodipino; poco frecuente* − perindopril); calambres musculares (frecuentes − amlodipino y perindopril); dolor de espalda (poco frecuente − amlodipino).

Trastornos renales y urinarios: alteraciones miccionales, nicturia, polaquiuria (micción frecuente) (poco frecuente − amlodipino); insuficiencia renal (poco frecuente − perindopril); insuficiencia renal aguda (rara − perindopril); anuria/oliguria (rara* – perindopril).

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas: disfunción eréctil (poco frecuente − amlodipino y perindopril); ginecomastia (poco frecuente − amlodipino).

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: edemas (muy frecuentes − amlodipino); edemas periféricos (poco frecuentes* − perindopril); fatiga excesiva (frecuente − amlodipino); dolor en el pecho (poco frecuente − amlodipino; poco frecuente* − perindopril); astenia (frecuente − amlodipino y perindopril); dolor (poco frecuente − amlodipino); malestar general (poco frecuente − amlodipino; poco frecuente* − perindopril); hipertermia (poco frecuente* − perindopril).

Resultados de pruebas de laboratorio: aumento de peso, pérdida de peso (poco frecuente − amlodipino); aumento de urea en sangre (poco frecuente* − perindopril); aumento de creatinina en sangre (poco frecuente* − perindopril); aumento de bilirrubina en sangre (raro − perindopril); aumento de enzimas hepáticas (raro − perindopril); disminución de hemoglobina y hematocrito (muy rara − perindopril).

Lesiones, envenenamientos y complicaciones en procedimientos: caídas (poco frecuente* − perindopril).

*La frecuencia se calculó a partir de notificaciones espontáneas de reacciones adversas detectadas durante estudios clínicos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios están obligados a notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar las tabletas en un recipiente bien cerrado. No requiere condiciones especiales de temperatura.

Envase.

30 tabletas por recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Titular del registro.

Les Laboratoires Servier.

Domicilio del titular del registro.

50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francia /
50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

Fabricante.

Les Laboratoires Servier Industrie.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia /
905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Fabricante.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlanda /
Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Fabricante.

ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

ul. Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Polonia /
ul. Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Poland.

Para cualquier información sobre este medicamento, diríjase a Servier Ucrania S.L. al teléfono: (044) 490 3441, fax: (044) 490 3440.