Bi-Prenelia®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Bi-Prenelia® (BI-PRENELIA)

Skład:

Substancje czynne: perindoprylu tertylobutyloamina, amlodypina;

1 tabletka 4 mg/5 mg zawiera: perindoprylu tertylobutyloaminę — 4,00 mg, co odpowiada 3,34 mg perindoprylu; amlodypiny bazylian — 6,94 mg, co odpowiada 5,00 mg amlodypiny;

1 tabletka 8 mg/10 mg zawiera: perindoprylu tertylobutyloaminę — 8,00 mg, co odpowiada 6,68 mg perindoprylu; amlodypiny bazylian — 13,87 mg, co odpowiada 10,00 mg amlodypiny;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (typ 200XLM), celuloza mikrokryształowa (typ 112), sodowa skrobioglikolan (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

Bi-Prenelia® 4 mg/5 mg: tabletka biała lub prawie biała, o kształcie okrągłym, o średnicy 7 mm, dwuwypukła;

Bi-Prenelia® 8 mg/10 mg: tabletka biała lub prawie biała, o kształcie okrągłym, o średnicy 9,5 mm, dwuwypukła, z oznaczeniem tłoczonym „5” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory ACE, kombinacje. Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych. Perindopryl i amlodypina.

Kod ATC C09B B04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Perindopryl

Perindopryl to inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (enzym przekształcający angiotensynę – ECA). Enzym przekształcający, czyli kinaza, jest egzopeptydazą, która umożliwia przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II, działającą zwężająco na naczynia, a także powoduje rozpad wazodylatacyjnego bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja ECA prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu krwi, co zwiększa aktywność reniny w osoczu krwi (na skutek hamowania negatywnego sprzężenia zwrotnego na uwalnianie reniny) oraz zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Ponieważ ECA inaktywuje bradykininę, inhibicja ECA prowadzi również do zwiększenia aktywności krążącego i miejscowego układu kalikreiny-kininy (a tym samym również do aktywacji układu prostaglandyn). Ten mechanizm działania warunkuje obniżenie ciśnienia tętniczego przez inhibitory ECA i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszel).

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity nie wykazują aktywności w hamowaniu ECA w warunkach eksperymentalnych.

Nadciśnienie tętnicze. Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim; obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.

Perindopryl zmniejsza opór naczyń obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W wyniku tego zwiększa się przepływ krwi obwodowej bez wpływu na częstość skurczów serca.

Zazwyczaj zwiększa się również przepływ krwi przez nerki, podczas gdy szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) zazwyczaj nie ulega zmianie.

Maksymalny efekt przeciwhipertensyjny rozwija się w ciągu 4–6 godzin po pojedynczym przyjęciu i utrzymuje się co najmniej 24 godziny: stosunek T/R (maksymalna skuteczność/minimalna skuteczność w ciągu doby) perindoprylu wynosi 87–100%.

Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

W przypadku przerwania stosowania perindoprylu nie występuje efekt odstawienia.

Perindopryl zmniejsza hipertrofię lewej komory.

Badania kliniczne wykazały, że perindopryl posiada właściwości naczyniorozkurczające. Poprawia elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczyń w małych tętnicach.

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z potwierdzoną stabilną chorobą wieńcową (CHS). W badaniach eksperymentalnych niewydolność serca wywołano przez zatamowanie tętnicy wieńcowej i wykazano, że perindopryl zmniejsza hipertrofię mięśnia sercowego i nadmierną ilość kolagenu subendokardialnego, przywraca stosunek miozyny do izoenzymu i zmniejsza częstość występowania arytmii reperfuzji.

Perindopryl tert-butylamina ułatwia pracę serca poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i końcowego.

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały:

• zmniejszenie ciśnienia napełnienia prawej i lewej komory;
• zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego;
• zwiększenie indeksu minutowego i poprawę wyrzutu serca;
• zwiększenie regionalnego przepływu krwi w mięśniu sercowym.

W trakcie badań porównawczych pierwsze podanie 2 mg perindoprylu pacjentom z niewydolnością serca łagodnego i średniego stopnia nie było związane z jakimkolwiek istotnym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo.

Amlodypina

Amlodypina jest inhibitorem przepływu jonów wapniowych, należącym do grupy dihydropirydyn (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapniowych), który blokuje transbłonowy przepływ jonów wapniowych do komórek mięśni gładkich mięśnia sercowego i naczyń.

Mechanizm działania przeciwhipertensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczającego działania na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie został w pełni określony, ale amlodypina zmniejsza ogólną ischemię obciążenia dzięki następującym działaniom:

• Amlodypina rozszerza arteriole obwodowe i w ten sposób zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie końcowe). Ponieważ częstość skurczów serca nie ulega zmianie, zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.
• Amlodypina sprzyja również częściowemu rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i arterioł wieńcowych zarówno w niezmienionych, jak i w obszarach ischemicznych mięśnia sercowego. Takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą wazospastyczną (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Dzięki powolnemu początku działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji.

U pacjentów z dławicą piersiową przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zwiększa całkowity czas wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia napadu dławicy piersiowej i czas do wystąpienia depresji odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstość napadów dławicy piersiowej i zmniejsza potrzebę stosowania nitrogliceryny.

Nie stwierdzono żadnych negatywnych zaburzeń metabolicznych ani zmian poziomu lipidów w osoczu krwi związanych z przyjmowaniem amlodypiny, dlatego można ją stosować pacjentom z astmą, cukrzycą i podagrą.

Farmakokinetyka.

Szybkość i stopień wchłaniania perindoprylu i amlodypiny zarówno jako leków pojedynczych, jak i w składzie stałej kombinacji Bi-Prenelia® nie różnią się istotnie.

Perindopryl

Po doustnym przyjęciu perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga się w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania plazmatycznego perindoprylu wynosi 1 godzinę.

Perindopryl jest lekiem proleku. 27% całkowitej ilości przyjętego perindoprylu dociera do krążenia w postaci aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Oprócz aktywnego metabolitu perindoprylatu, lek tworzy 5 metabolitów, które są nieaktywne. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu krwi osiąga się 3–4 godziny po przyjęciu.

Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, co prowadzi do zmniejszenia jego biodostępności, dlatego zaleca się przyjmowanie dobowej dawki perindoprylu tert-butylaminy jednorazowo rano przed posiłkiem.

Obserwuje się zależność liniową między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi. Objętość rozdziału niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem przekształcającym angiotensynę, ale ten wskaźnik jest zależny od dawki. Perindoprylat wydala się z moczem. Okres końcowego półtrwania niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin. Stan stężenia równowagowego w osoczu krwi ustala się po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Wydalanie perindoprylatu opóźnia się u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Dlatego regularna kontrola medyczna będzie obejmować częste monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu.

Clarans dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Kinetyka perindoprylu zmienia się u chorych z marskością wątroby: klirens wątrobowy perindoprylu zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie ulega zmniejszeniu. Dlatego u tych chorych nie trzeba korygować dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Amlodypina

Po doustnym przyjęciu terapeutycznych dawek amlodypiny jest ona dobrze wchłaniana i osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu 6–12 godzin po przyjęciu. Absolutna biodostępność wynosi od 64 do 80%. Objętość rozdziału wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej we krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Okres półtrwania z osocza krwi wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz dziennie.

Amlodypina jest głównie metabolizowana w wątrobie z tworzeniem nieaktywnych metabolitów. 60% metabolitów wydala się z moczem, 10% w postaci niezmienionej.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku: czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu krwi u osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny i, w konsekwencji, do wydłużenia wskaźnika AUC i okresu półtrwania. Zwiększenie wskaźnika AUC i czasu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało cechom wiekowym badanych pacjentów.

Stosowanie u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby: istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony – co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wskaźnika AUC o około 40–60%.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze i/lub choroba wieńcowa (gdy konieczne jest leczenie perindoprylem i amlodypiną).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na perindopryl (lub na inne inhibitory ACE), amlodypinę (lub pochodne dihydropirydyny) lub którykolwiek z substancji pomocniczych;
• przeszłość angioobrzęki związanej z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy zastosowaniu”);
• dziedziczna lub idiopatyczna angioobrzęka;
• ciężkie nadciśnienie tętnicze;
• wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny;
• znaczne dwustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy zastosowaniu”);
• obturacja odpływu z lewej komory (np. ciężkie zwężenie aorty);
• niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego;
• ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• leczenie ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”);
• jednoczesne stosowanie leków zawierających substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub z niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy zastosowaniu”);
• jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną sakubitril/walsartan. Leku Bi-Prenelia® nie można stosować wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrilu/walsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy zastosowaniu” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące poszczególnych składników leku dotyczą również leku Bi-Prenelia®.

Perindopryl

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem oddziałującym na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy zastosowaniu”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia angioobrzęki

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia angioobrzęki (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy zastosowaniu”). Leczenie sakubitrilem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrilu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy zastosowaniu”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i gliptynami (np. linagliptynem, saksagliptynem, sytagliptynem, wylagliptynem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia angioobrzęki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy zastosowaniu”).

Leki powodujące hiperkaliemię.

Poziom potasu w osoczu zwykle pozostaje w normie, ale u niektórych pacjentów stosujących perindopryl może wystąpić hiperkaliemia.

Niektóre leki lub grupy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię, m.in.: aliskiren, sole potasu, oszczędzające potas diuretyki (np. spironolakton, triamteren, amilorid), inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tachrolimus, trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak oszczędzający potas diuretyk, podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.

Dlatego jednoczesne stosowanie perindoprylu z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i często monitorować poziom potasu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzoną funkcją nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Metody leczenia ekstrakorowego, prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takimi jak wysokoprzepływowe membrany do dializy lub hemofiltracji (np. membrany poliakrylowe) oraz do aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z dekstranem siarczanem, zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia dializy innej membrany lub zastosowania innego leku przeciwnadciśnieniowego.

Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy zastosowaniu”).

Aliskiren: u wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek, chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i blokera receptorów angiotensyny

Dane literatury naukowej wskazują, że u pacjentów z miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny wiązało się z wyższą częstością występowania hipotensji tętniczej, utraty przytomności, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami oddziałującymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana tylko w wyjątkowych przypadkach pod warunkiem dokładnego monitorowania funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estromustyna: zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak angioobrzęka (angioedem).

Oszczędzające potas diuretyki (np. triamteren, amilorid i inne), sole potasu: ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (addytywny efekt hiperkaliemii). Te leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy zastosowaniu”). Jednak jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i często kontrolować poziom potasu w osoczu krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz podsekcja „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi” poniżej.

Lit. Podczas stosowania inhibitorów ACE z lekami zawierającymi lit opisywano odwracalne podwyższenie stężenia litu w osoczu krwi i jego toksyczność. Nie zaleca się stosowania perindoprylu z lekami zawierającymi lit. W przypadku konieczności takiego leczenia należy dokładnie monitorować poziom litu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy zastosowaniu”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi.

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne leki hipoglikemizujące).

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilić działanie obniżające poziom glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Najprawdopodobniej zjawisko to może występować w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Baklofen nasila działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego.

Diuretyki. U pacjentów przyjmujących diuretyki, a zwłaszcza u tych z zaburzonym równowagą wodno-elektrolitową, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitory ACE. Ryzyko wystąpienia efektu hipotensyjnego można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie objętości krwi krążącej lub spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpoczynać od niskiej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. W przypadku nadciśnienia tętniczego, gdy wcześniej przepisany diuretyk mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitory ACE (w takich przypadkach przyjmowanie diuretyku może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym jej zwiększaniem. W przypadku niewydolności serca zastoinowej na tle przyjmowania diuretyku leczenie inhibitory ACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, możliwej po zmniejszeniu dawki diuretyku. W każdym przypadku należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitory ACE.

Oszczędzające potas diuretyki (eplerenon, spironolakton). Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg dziennie z niskimi dawkami inhibitorów ACE u pacjentów z niewydolnością serca II–IV klasy funkcjonalnej według skali New York Heart Association (NYHA) i frakcją wyrzutową < 40 %, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i diuretyki pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/dobę. Możliwe osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z NLPZ, takimi jak: kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), nieselektywne NLPZ. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ zwiększa ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia poziomu potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek w wywiadzie. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom starszym. Pacjenci powinni przywrócić równowagę wodną i kontrolować funkcję nerek na początku leczenia kombinowanego i w dalszym jego przebiegu.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi.

Leki przeciwnadciśnieniowe i wazodylatory: jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych może nasilić działanie hipotensyjne perindoprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatorami może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Gliptyny (linagliptyn, saksagliptyn, sytagliptyn, wylagliptyn): u pacjentów, którzy jednocześnie stosują kombinację gliptyny i inhibitora ACE, zwiększa się ryzyko wystąpienia angioobrzęki z powodu obniżenia aktywności dipeptydylodipeptydazy-IV (DPP-IV) przez gliptynę.

Jednoczesne stosowanie niektórych narkotyków, leków trójcyklicznych antydepresantów lub leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy zastosowaniu”).

Sympatykomimetyki mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Złoto: rzadko obserwowano reakcję przypominającą reakcję nitroglicerynową (objawy: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza) u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali inhibitory ACE, w tym perindopryl, i leki wstrzykiwane zawierające złoto (sodowy aurotyomalan).

Amlodypina

Wpływ innych leków na amlodypinę.

Dostępne dane wskazują na bezpieczne stosowanie amlodypiny z diuretykami tiazydowymi, blokerami alfa, blokerami beta, inhibitorami ACE, nitratami o przedłużonym działaniu, podlingwalną formą nitrogliceryny, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, antybiotykami, doustnymi lekami hipoglikemizującymi.

Dane uzyskane w badaniach in vitro z osoczem krwi ludzkiej wskazują na brak wpływu amlodypiny na wiązanie z białkami krwi badanych leków (digoksyna, fenytoina, warfaryna lub indometacyna).

Inhibitory CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie amlodypiny i inhibitorów CYP3A4 o silnym lub umiarkowanym działaniu (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltyazem) może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na amlodypinę, co zwiększa również ryzyko wystąpienia hipotensji, szczególnie u pacjentów starszych. Może być konieczna kliniczna obserwacja stanu pacjenta i dostosowanie dawki.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amlodypiny z grejfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrosnąć biodostępność amlodypiny, co z kolei prowadzi do nasilenia działania hipotensyjnego.

Induktory CYP3A4.

Stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać po jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4. Dlatego należy monitorować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkę z uwzględnieniem jednoczesnego przyjmowania tych leków zarówno w trakcie, jak i po leczeniu towarzyszącym, szczególnie dotyczy to silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny).

Dantrolen (infuzje).

U zwierząt obserwowano migotanie komór zakończone śmiercią i kolaps sercowo-naczyniowy związane z hiperkaliemią po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na złośliwą hipertermię oraz w leczeniu złośliwej hipertermii.

Wpływ amlodypiny na inne leki.

Działanie hipotensyjne amlodypiny nasila działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Takrolimus.

Istnieje ryzyko podwyższenia poziomu takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną, jednak mechanizm farmakokinetyczny takiej interakcji nie został w pełni ustalony. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, u pacjentów przyjmujących takrolimus i amlodypinę należy regularnie kontrolować poziom takrolimusu we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.

Inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin — cel rapamycyny u ssaków).

Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitory CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z inhibitorami mTOR może nasilać ich działanie.

Cyklosporyna.

Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny nie były przeprowadzane u zdrowych ochotników ani u innych grup, z wyjątkiem pacjentów z przeszczepioną nerką, u których obserwowano zmienny wzrost stężenia szczątkowego cyklosporyny (średnio o 0–40 %). U pacjentów z przeszczepioną nerką stosujących amlodypinę należy rozważyć możliwość monitorowania stężenia cyklosporyny i w razie potrzeby zmniejszenia dawki cyklosporyny.

Symwastatyna.

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zwiększenia ekspozycji na symwastatynę o 77 % w porównaniu z samym stosowaniem symwastatyny. U pacjentów stosujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy ograniczyć do 20 mg dziennie.

Syldenafil.

Jednorazowe przyjęcie 100 mg syldenafiliu przez pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie wpływało na farmakokinetykę amlodypiny. Przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny i syldenafiliu jako terapii skojarzonej każdy z leków wykazywał działanie hipotensyjne niezależnie od drugiego.

Inne leki.

Badania kliniczne dotyczące interakcji leków wykazały, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny.

Ethanole (alkohol).

Jednorazowe i wielokrotne przyjmowanie 10 mg amlodypiny nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę etanolu.

Stosowanie amlodypiny z cyklotydyną nie miało wpływu na farmakokinetykę amlodypiny.

Stosowanie leków aluminium/magnezu (środki przeciwwskazowe) z pojedynczą dawką amlodypiny nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę amlodypiny.

Badania laboratoryjne.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych nieznany.

Kombinacja perindoprylu i amlodypiny

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

• Baklofen nasila działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i funkcję nerek, w razie potrzeby — dostosować dawkę.

Leki, których jednoczesne przepisywanie wymaga uwagi

• Leki przeciwnadciśnieniowe (np. beta-blokery) i wazodylatory:

Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilić działanie hipotensyjne perindoprylu i amlodypiny.

Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatorami może spowodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego należy je przepisywać z ostrożnością.

• Glikokortykosteroidy, tetrakosaktyd: osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego (z powodu zatrzymania wody i soli przez glikokortykosteroidy).
• Blokery alfa (prazozyna, alfuzozyna, doksazozyna, tamsulozyna, terazozyna): nasilają działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.
• Amifostyna: może nasilić działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny.
• Trójcykliczne antydepresanty/leki przeciwpsychotyczne/narkotyki: nasilają działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące poszczególnych składników leku dotyczą również stałej kombinacji Bi-Prenelia®.

Perindopryl

Stabilna choroba wieńcowa. Jeśli w ciągu pierwszego miesiąca leczenia perindoprylem wystąpił epizod niestabilnej dławicy piersiowej (niezależnie od stopnia nasilenia), należy dokładnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści przed podjęciem decyzji o kontynuowaniu terapii.

Hipotensja tętnicza. Stosowanie inhibitorów ACE może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowa hipotensja tętnicza rzadziej występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym i jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z hipowolemją, u tych stosujących diuretyki, przestrzegających diety o ograniczonej zawartości soli, u pacjentów poddawanych dializie, w przypadku biegunki lub wymiotów oraz u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Działania niepożądane”). Objawowa hipotensja tętnicza obserwowana była u pacjentów z niewydolnością serca, z towarzyszącą niewydolnością nerek lub bez niej. Wystąpienie objawowej hipotensji tętniczej jest najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy stosują duże dawki diuretyków pętlowych, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze czynnościowym. Pacjenci z zwiększonym ryzykiem objawowej hipotensji tętniczej powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi lekarza na początku terapii i w trakcie doboru dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”). Te ostrzeżenia dotyczą również pacjentów z chorobą wieńcową lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować wystąpienie zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej, a w razie potrzeby powinien zostać podany wewnętrznie (i.v.) 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu.

Przejściowa hipotensja nie stanowi przeciwwskazania do dalszego stosowania leku, który zazwyczaj można stosować bez przeszkód po przywróceniu objętości krwi i podniesieniu ciśnienia tętniczego.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca zastawną z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym perindopryl może powodować dalsze obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Ten efekt jest przewidywalny i zazwyczaj nie wymaga odstawienia leku. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leku.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej / kardiomiopatia przerostowa. Jak i inne inhibitory ACE, perindopryl należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stenozą zastawki mitralnej lub z przeszkodą odpływu z lewej komory (stenozą aortalną lub kardiomiopatią przerostową).

Uszkodzenie funkcji nerek.

W przypadku niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) dawkę początkową perindoprylu należy dostosować do klirensu kreatyniny pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), a następnie do odpowiedzi pacjenta na leczenie. Monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny jest częścią standardowej praktyki medycznej dla tych pacjentów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentów z objawową niewydolnością serca hipotensja tętnicza, która występuje na początku stosowania inhibitorów ACE, może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, w niektórych przypadkach – z rozwojem ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj jest odwracalna.

U niektórych pacjentów z dwustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego nerki podczas stosowania inhibitorów ACE obserwowano wzrost stężenia mocznika i kreatyniny we krwi, które zazwyczaj wracały do normy po odstawieniu leku. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku współistniejącej nadciśnienia nerek naczyniowych ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek wzrasta. Takim pacjentom leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza, od małych dawek i z ostrożnym dozowaniem. Biorąc pod uwagę powyższe, leczenie diuretykami może sprzyjać wystąpieniu hipotensji tętniczej, dlatego należy je odstawić i monitorować funkcję nerek w pierwszych tygodniach leczenia perindoprylem.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie stwierdzono chorób nerek naczyniowych, obserwowano wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj niewielki i tymczasowy, szczególnie gdy perindopryl podawano jednocześnie z diuretykiem. Jednak jest to bardziej charakterystyczne dla pacjentów z już istniejącą niewydolnością nerek. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki i/lub odstawienia diuretyku i/lub perindoprylu.

Pacjenci poddawani hemodializie. Opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z użyciem błon o wysokiej przepuszczalności. Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przyjąć lek z innej grupy leków przeciwciśnieniowych.

Pacjenci po przeszczepieniu nerki. Brak jest doświadczenia w stosowaniu perindoprylu u pacjentów po niedawno przeprowadzonej operacji przeszczepu nerki.

Nadciśnienie nerek naczyniowych.

W przypadku przepisywania inhibitorów ACE pacjentom z dwustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego działającego nerki zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Czynnikiem sprzyjającym może być leczenie diuretykami. Utrata funkcji nerek może objawiać się minimalnymi zmianami poziomu kreatyniny surowicy krwi nawet u pacjentów ze stenozą tętnicy jednej z nerek.

Podatność na reakcje alergiczne / obrzęk naczynioruchowy.

Opisywano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani u pacjentów podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może się to zdarzyć w dowolnym czasie trwania leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić lek i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta do całkowitego ustąpienia objawów. W pojedynczych przypadkach, gdy obrzęk ogranicza się do obszaru twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj się poprawia bez leczenia. Stosowanie leków przeciwhistaminowych może być pomocne w złagodzeniu objawów.

Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do skutków śmiertelnych. W przypadkach, gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, szczelinę głosową lub krtanię, powodując obturację dróg oddechowych, konieczne jest natychmiastowe leczenie ratujące życie, które może obejmować podanie adrenaliny i/lub zapewnienie przepływu powietrza. Pacjent powinien być poddany ścisłemu nadzorowi medycznemu do całkowitego ustąpienia objawów lub stabilizacji stanu. Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, należą do grupy zwiększonych ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Opisywano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku jelitowego u pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE. U tych pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie obserwowano wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom esterazy C1 był w normie. Diagnoza obrzęku jelitowego była stawiana podczas tomografii komputerowej jamy brzusznej lub ultrasonografii, albo podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. W trakcie różnicowania diagnozy u pacjentów z bólem brzucha przyjmujących inhibitory ACE należy uwzględnić możliwość wystąpienia obrzęku jelitowego.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie sakubitrylem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku odstawienia leczenia sakubitrylem/walsartanem, terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. rakacekdotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saksagliptynem, sytagliptynem, wildagliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddychania lub bez) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie rakacekdotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saksagliptynem, sytagliptynem, wildagliptynem) u pacjentów, którzy już stosują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z zastosowaniem dekstranu siarczanowego mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne zagrożone dla życia. Rozwoju reakcji anafilaktycznych można uniknąć, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorami ACE przed każdą plazmaferezą.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii dezynstytulacyjnej. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii dezynstytulacyjnej (np. lekami zawierającymi jad pszczoły) mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne zagrożone dla życia. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając stosowanie inhibitorów ACE, ale reakcje mogą ponownie wystąpić przy nieostrożnym przeprowadzeniu testów prowokacyjnych.

Niewydolność wątroby. Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z rozwojem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej i postępującego do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm tego zespołu nie jest znany. Jeśli podczas przyjmowania inhibitorów ACE u pacjenta rozwinie się żółtaczka lub obserwuje się wzrost poziomu enzymów wątrobowych, należy odstawić inhibitor ACE i zapewnić odpowiednie badania medyczne i leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Neutropenia/agranulocytoza, trombocytopenia i anemia

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy przepisywać z dużą ostrożnością pacjentom z chorobami kolagenowymi, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, lub przy połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów stwierdzono rozwój poważnych chorób zakaźnych, które w kilku przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku stosowania perindoprylu u tych pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Pacjenci powinni również wiedzieć, że należy zgłaszać każdy objaw choroby zakaźnej (ból gardła, gorączka).

Cechy rasowe. Inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Perindopryl, jak i inne inhibitory ACE, mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej niż u osób innych ras. Może to być spowodowane niskim poziomem reniny we krwi pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w tej populacji.

Kaszel. Opisywano występowanie kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE. Kaszel charakteryzuje się brakiem wydzieliny, trwałością i ustępowaniem po odstawieniu leku. Kaszel wywołany przez stosowanie inhibitorów ACE należy uwzględnić podczas różnicowania przyczyn kaszlu.

Podczas zabiegów chirurgicznych lub podczas stosowania narkozą lekami powodującymi hipotensję, perindopryl może blokować wtórne tworzenie angiotensyny II w odpowiedzi na kompensacyjne uwalnianie reniny. Lek należy odstawić jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli rozwinie się hipotensja tętnicza i uważa się, że jest spowodowana właśnie tym mechanizmem, stan pacjenta można znormalizować zwiększając objętość krwi krążącej.

Hyperkaliemia. U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, obserwowano wzrost stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli zawierających potas lub innych leków powodujących wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyna, ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol), a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli zawierających potas, szczególnie pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek, nie jest zalecane, ponieważ może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może prowadzić do rozwoju poważnych, czasem śmiertelnych arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie przepisywać diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny, a także dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z powyższych leków jest uznane za wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Pacjenci z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki obniżające stężenie glukozy we krwi lub insulinę, należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi w pierwszym miesiącu terapii inhibitorami ACE (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Lit. Jednoczesne stosowanie litu i perindoprylu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z diuretykami zatrzymującymi potas, suplementami diety zawierającymi potas lub substytutami soli zawierającymi potas nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dane świadczące o tym, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Jeśli leczenie z jednoczesnym stosowaniem dwóch blokerów RAAS jest uznane za absolutnie konieczne, może być stosowane tylko pod nadzorem specjalisty i przy ścisłym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku tym pacjentom.

Amlodypina

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w zespole nadciśnieniowym nie były oceniane.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby okres półtrwania amlodypiny jest dłuższy, a parametry AUC wyższe. Dlatego tej grupie pacjentów należy rozpocząć stosowanie leku od najniższej dawki. Należy zachować ostrożność zarówno na początku stosowania leku, jak i podczas zwiększania dawki. Pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby może być konieczny powolny dobór dawki i ścisły nadzór.

Pacjenci z niewydolnością serca.

Tym pacjentom amlodypina powinna być stosowana z ostrożnością. W trakcie długotrwałego badania z randomizacją i kontrolą placebo u pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasa III i IV wg klasyfikacji NYHA) przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość wystąpień obrzęku płuc była wyższa w porównaniu z placebo. Pacjentom z niewydolnością serca zastawną blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ zwiększają one ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności w przyszłości.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Zwiększenie dawki leku tej grupie pacjentów należy prowadzić ostrożnie.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Tym pacjentom należy stosować standardowe dawki leku. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie korelują ze stopniem zaburzeń funkcji nerek. Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Amlodypina nie wpływa na wyniki badań laboratoryjnych.

Nie zaleca się stosowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia biodostępności, co spowoduje nasilenie hipotensyjnego działania leku.

Ostrożność związana ze stałą kombinacją Bi-Prenelia®

Lek Bi-Prenelia® można przepisywać pacjentom z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min i nie należy go przepisywać pacjentom z klirens kreatyniny < 60 ml/min. Tym pacjentom zaleca się indywidualny dobór dawki każdego składnika leku oddzielnie.

Jednoczesne stosowanie litu, leków zatrzymujących potas, suplementów diety zawierających potas lub dantrolenu z lekiem Bi-Prenelia® nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Składniki pomocnicze

Lek Bi-Prenelia® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest prawie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie leku Bi-Prenelia® jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Stosowanie leku Bi-Prenelia® nie jest zalecane w okresie karmienia piersią. W razie potrzeby stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Ciąża

Perindopryl. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Nie ma przekonujących danych epidemiologicznych na temat ryzyka teratogennego przy stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia tego ryzyka. Jeśli kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE jest uznane za konieczne, pacjentki planujące ciążę powinny zostać przestawione na alternatywne leki przeciwciśnieniowe, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Jeśli w trakcie leczenia potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, zastąpić innym lekiem dozwolonym w okresie ciąży. Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi do fetotoksyczności (uszkodzenie funkcji nerek, małopłodzie, opóźnienie formowania tkanki kostnej czaszki) oraz do toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitory ACE były stosowane od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania USG oceniającego funkcję nerek i budowę czaszki noworodka. Noworodki, których matki w okresie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, powinny być poddane obserwacji w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej.

Amlodypina. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach toksyczne działanie na układ rozrodczy obserwowano po podaniu wysokich dawek. Stosowanie leku w okresie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy brak bezpieczniejszego leczenia alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

Karmienie piersią

Perindopryl. Nie zaleca się stosowania perindoprylu w okresie karmienia piersią ze względu na brak danych. W okresie karmienia piersią zaleca się przepisać leczenie alternatywne z lepiej zbadanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie podczas karmienia noworodka lub niemowlęcia przedwczesnego.

Amlodypina przenika do mleka matki. Dawkę otrzymywaną przez niemowlę szacuje się co kwartał i mieści się w zakresie 3–7% z maksymalną wartością 15% dawki przyjmowanej przez matkę. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany.

Decyzję o kontynuowaniu/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przerwaniu leczenia amlodypiną należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia amlodypiną dla matki.

Plodność

Perindopryl. Nie stwierdzono wpływu na funkcję rozrodczą ani płodność.

Amlodypina. U niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych opisywano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemnika. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. Wiadomo, że w badaniu na szczurach stwierdzono działanie niepożądane na płodność samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Brak danych dotyczących wpływu leku Bi-Prenelia® na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami. Amlodypina może wywierać nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami. Może dojść do zaburzenia reakcji kierowcy w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, dezorientacji lub nudności. U niektórych pacjentów przy stosowaniu perindoprylu mogą wystąpić indywidualne reakcje związane ze spadkiem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwciśnieniowymi. W rezultacie zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub korzystania z urządzeń może być zaburzona.

Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Stosowanie stałej kombinacji nie nadaje się do terapii wstępnej.

Dawkę należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając wskazanie, przebieg choroby oraz wartości ciśnienia tętniczego.

Dorosłym należy przepisać 1 tabletę dziennie, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem. Tabletka nie powinna być dzielona.

Maksymalna dawka dzienna — 1 tabletka Bi-Prenelia® 8 mg/10 mg na dobę.

W przypadku pacjentów z grupy ryzyka — patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek oraz pacjenci w wieku podeszłym (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”). Wydalenie perindoprylatu jest zmniejszone u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym, dlatego w trakcie leczenia należy często kontrolować poziom kreatyniny i potasu.

Lek Bi-Prenelia® można przepisywać pacjentom z kliremsem kreatyniny ≥ 60 ml/min, natomiast nie należy przepisywać pacjentom z kliremsem kreatyniny < 60 ml/min. Takim pacjentom zaleca się indywidualne doboru dawki każdego składnika leku oddzielnie.

Przy dobrej tolerancji dawkowanie amlodypiny jest takie samo dla pacjentów młodszych i w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym zalecany jest zwykły schemat dawkowania, jednak zwiększenie dawki należy przeprowadzać ostrożnie.

Stężenie amlodypiny w osoczu nie zależy od stopnia zaburzenia funkcji nerek.

Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”). Brak zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego dobór dawki powinien być ostrożny, należy rozpocząć od najniższych dawek (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”). W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i utrzymania terapii u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby należy oddzielnie dobrać dawkę amlodypiny i perindoprylu. Brak danych dotyczących farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od najniższych dawek i stopniowo je zwiększać.

Dzieci. Lek Bi-Prenelia® nie powinien być przepisywany dzieciom (do 18 roku życia) ze względu na brak badań z udziałem tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Brak informacji dotyczącej przedawkowania leku Bi-Prenelia®.

Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny są ograniczone.

Objawy przedawkowania: dostępne informacje pozwalają założyć, że znaczne przedawkowanie amlodypiny spowoduje nadmierną wazodylatację obwodową i możliwe odruchowe tachykardię. Opisywano rozwój znaczącej i możliwe długotrwałej hipotensji tętniczej ogólnoustrojowej, w tym wstrząs z letalnym skutkiem. Rzadko opisywano rozwój niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwa przedawkowania amlodypiny, który może objawiać się z opóźnieniem (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna resuscytacja płynowa) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie: klinicznie istotna hipotensja tętnicza spowodowana przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnej pomocy w funkcjonowaniu układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowania czynności serca i oddychania, uniesienia kończyn dolnych pacjenta w pozycji leżącej, monitorowania objętości krwi krążącej i diurezy.

W celu przywrócenia tonusu naczyń i ciśnienia tętniczego można stosować leki zwężające naczynia, upewniając się o braku przeciwwskazań do ich stosowania. Wstrzyknięcie wapnia glukonianu dożylnie może być pomocne w zniwelowaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach może być pomocne przemywanie żołądka. Stosowanie węgla aktywowanego u zdrowych ochotników w ciągu 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny znacząco zmniejszyło poziom jego wchłaniania.

Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza, efekt dializy jest niewielki.

Informacja o przedawkowaniu perindoprylu jest ograniczona. Przy przedawkowaniu inhibitorów ACE mogą wystąpić hipotensja, szok cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hipwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój oraz kaszel.

W przypadku przedawkowania zaleca się dożylne podawanie roztworu chlorku sodu 0,9%. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjentowi należy nadać pozycję poziomą. Należy rozważyć możliwość przeprowadzenia infuzji angiotensyny II i/lub dożylne podanie katecholamin. Perindopryl może być usuwany z krwiobiegu ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W przypadku wystąpienia trudnej do leczenia bradykardii może być zalecane stosowanie sztucznego stymulatora serca. Należy monitorować podstawowe parametry czynności życiowych, poziom stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy krwi.

Niepożądane działania.

Podczas stosowania perindoprilu i amlodypiny obserwowano następujące niepożądane działania, sklasyfikowane według układów organizmu i częstości występowania według słownika standaryzowanej terminologii medycznej MedDRA: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od >1/1000 do <1/100); bardzo rzadko (od >1/10000 do <1/1000); nieznana częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

* Częstotliwość występowania działań niepożądanych wykrytych na podstawie zgłoszeń spontanicznych obliczono na podstawie danych z badań klinicznych.

Dodatkowe informacje dotyczące amlodypiny

Zgłaszano wyjątkowe przypadki rozwoju zespołu pozapiramidowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres przydatności do użycia. 3 lata od daty produkcji in bulk.

Warunki przechowywania.

W oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blisterze, 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

SPÓŁKA AKCYJNA „Kijówmedpreparat” (pakowanie z in bulk firmy produkującej Adamed Pharma S.A., Polska).

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego 139.

Wnioskodawca.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „ARTERIUM LTD”.

Lokalizacja wnioskodawcy.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego 139.