Bi-Prenelia®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Bi-Prenelia®

Composizione:

Principi attivi: perindopril tert-butilammina, amlodipina;

1 compressa da 4 mg/5 mg contiene: perindopril tert-butilammina — 4,00 mg, corrispondente a 3,34 mg di perindopril; amlodipina besilato — 6,94 mg, corrispondente a 5,00 mg di amlodipina;

1 compressa da 8 mg/10 mg contiene: perindopril tert-butilammina — 8,00 mg, corrispondente a 6,68 mg di perindopril; amlodipina besilato — 13,87 mg, corrispondente a 10,00 mg di amlodipina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (tipo 200XLM), cellulosa microcristallina (tipo 112), sodio amido glicolato (tipo A), silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Bi-Prenelia® 4 mg/5 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma rotonda, di 7 mm di diametro, biconvesse;

Bi-Prenelia® 8 mg/10 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma rotonda, di 9,5 mm di diametro, biconvesse, con impresso «5» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), combinazioni. Inibitori dell'ACE e bloccanti dei canali del calcio. Perindopril e amlodipina.

Codice ATC C09B B04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina I in angiotensina II (enzima convertitore dell'angiotensina – ECA). L'enzima convertitore, o chinasi, è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I nell'angiotensina II vasocostrittiva e inoltre provoca la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'ECA determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, con conseguente aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'ECA inattiva la bradichinina, l'inibizione dell'ECA determina anche un aumento dell'attività del sistema callicreina-chininina circolante e locale (e quindi induce anche l'attivazione del sistema delle prostaglandine). Questo meccanismo d'azione è responsabile dell'abbassamento della pressione arteriosa indotto dagli inibitori dell'ECA e in parte anche della comparsa di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo – il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività nell'inibizione dell'ECA in condizioni sperimentali.

Ipertensione arteriosa. Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave; la riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che in posizione eretta.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca.

Generalmente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) di norma non cambia.

L'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4–6 ore dopo una singola somministrazione e persiste almeno per 24 ore: il rapporto T/R (efficacia massima/efficacia minima nel corso della giornata) del perindopril è compreso tra l'87 e il 100%.

La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa avviene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

In caso di interruzione del trattamento con perindopril non si verifica un effetto di rimbalzo.

Il perindopril riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l'elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume vascolare nelle piccole arterie.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti con documentata cardiopatia ischemica stabile (CIS). In studi sperimentali, l'insufficienza cardiaca congestizia è stata indotta mediante legatura dell'arteria coronaria e si è dimostrato che il perindopril riduce l'ipertrofia miocardica e l'eccesso di collagene subendocardico, ripristina il rapporto tra miosina e isoenzima e riduce la frequenza delle aritmie da riperfusione.

Il perindopril terbutilamina facilita il lavoro cardiaco riducendo il pre- e post-carico.

Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato:

• riduzione della pressione di riempimento dei ventricoli destro e sinistro;
• riduzione della resistenza periferica sistemica;
• aumento dell'indice cardiaco e miglioramento dell'efflusso cardiaco;
• aumento del flusso ematico muscolare regionale nel miocardio.

Negli studi comparativi, la prima somministrazione di 2 mg di perindopril a pazienti con insufficienza cardiaca di grado lieve o moderato non ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Amlodipina

L'amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio lenti o antagonista degli ioni calcio) e blocca il passaggio transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni.

Il meccanismo d'azione antiipertensivo dell'amlodipina è dovuto a un effetto diretto rilassante sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiaro, ma l'amlodipina riduce l'ischemia totale da carico grazie ai seguenti effetti:

• L'amlodipina dilata le arteriole periferiche e quindi riduce la resistenza periferica totale (post-carico). Poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico cardiaco determina una minore richiesta energetica del miocardio e una riduzione del fabbisogno di ossigeno.
• L'amlodipina determina inoltre una dilatazione parziale delle arterie coronarie principali e delle arteriole coronariche, sia nelle zone miocardiche non alterate che in quelle ischemizzate. Questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore, sia in posizione supina che eretta. Grazie all'inizio d'azione lento, l'amlodipina non provoca ipotensione acuta.

Nei pazienti con angina, l'assunzione giornaliera di amlodipina aumenta il tempo totale di sforzo fisico, il tempo fino all'insorgenza dell'angina e il tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm, riduce la frequenza degli episodi anginosi e la necessità di utilizzare nitroglicerina.

L'assunzione di amlodipina non è associata a effetti metabolici negativi né a modifiche dei livelli di lipidi nel plasma, pertanto può essere utilizzata in pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Farmacocinetica.

La velocità e il grado di assorbimento del perindopril e dell'amlodipina, sia come farmaci singoli che nella combinazione fissa Bi-Prenelia®, non differiscono in modo significativo.

Perindopril

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito e la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il periodo plasmatico di emivita del perindopril è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assunta raggiunge la circolazione sotto forma di metabolita attivo – perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il farmaco forma 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta 3–4 ore dopo l'assunzione.

L'assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato, diminuendone quindi la biodisponibilità; pertanto si raccomanda di assumere la dose giornaliera di perindopril terbutilamina una volta al giorno al mattino prima dei pasti.

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'enzima convertitore dell'angiotensina, ma questo valore è dose-dipendente. Il perindoprilato viene escreto nelle urine. Il periodo di emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore. La concentrazione plasmatica di equilibrio si raggiunge dopo 4 giorni dall'inizio del trattamento.

L'eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze»). Pertanto, il normale monitoraggio clinico dovrà includere un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio.

La clearance dialitica del perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: la clearance epatica del perindopril si riduce della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, in questi pazienti non è necessario un aggiustamento della dose (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze»).

Amlodipina

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina, il farmaco viene ben assorbito e raggiunge la concentrazione massima nel sangue dopo 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l'80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Il periodo di emivita plasmatica è di circa 35–50 ore, consentendo una somministrazione una volta al giorno.

L'amlodipina viene principalmente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti inattivi. Il 60% dei metaboliti viene escreto nelle urine, il 10% in forma invariata.

Uso nei pazienti anziani: il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance dell'amlodipina e, di conseguenza, all'aumento dell'AUC e del periodo di emivita. L'aumento dell'AUC e del tempo di emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrisponde alle caratteristiche legate all'età dei pazienti studiati.

Uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica: esistono dati clinici molto limitati sull'uso di amlodipina in pazienti con compromissione della funzione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance dell'amlodipina è ridotta, con conseguente prolungamento del periodo di emivita e aumento dell'AUC di circa il 40–60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa e/o cardiopatia ischemica (quando è necessario il trattamento con perindopril e amlodipina).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al perindopril (o ad altri inibitori dell’ACE), all’amlodipina (o ad altri derivati delle diidropiridine) o a qualsiasi eccipiente;
• angioedema anamnestico correlato a precedente terapia con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• angioedema ereditario o idiopatico;
• ipotensione arteriosa grave;
• shock, incluso lo shock cardiogeno;
• stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• ostruzione del tratto di efflusso dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica grave);
• insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto;
• gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso durante la gravidanza e l’allattamento»);
• trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• associazione con medicinali contenenti il principio attivo aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• associazione con sacubitril/valsartan. L’uso del medicinale Bi-Prenelia® non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Tutte le precauzioni relative ai singoli componenti del medicinale si applicano anche al medicinale Bi-Prenelia®.

Perindopril

I dati degli studi clinici indicano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante somministrazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan non deve avvenire prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che causano iperkaliemia.

Il livello di potassio nel siero generalmente rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con perindopril può verificarsi iperkaliemia.

Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, in particolare: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione contemporanea di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia.

Pertanto, l’associazione di perindopril con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente dei livelli di potassio nel siero.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Aliskiren: nei pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei, che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltri (ad esempio membrane poliacriliche) e per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di antipertensivi.

Associazione non raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Aliskiren: in qualsiasi altro paziente, come in quelli con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Associazione contemporanea di un inibitore dell’ACE e di un bloccante del recettore dell’angiotensina

Secondo la letteratura scientifica, nei pazienti con aterosclerosi, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo, l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina è associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, svenimento, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’uso di una doppia inibizione (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II) è possibile solo in singoli casi e con rigoroso controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina: aumento del rischio di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride, ecc.) e sali di potassio: rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi medicinali non sono raccomandati per l’associazione con perindopril (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con controllo frequente del livello di potassio nel siero. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il sottosezione «Associazione che richiede particolare attenzione» più avanti.

Litio. Durante l’uso di inibitori dell’ACE con medicinali a base di litio sono stati segnalati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e tossicità. Non si raccomanda l’uso di perindopril con medicinali a base di litio. In caso di necessità dimostrata di tale associazione, è obbligatorio un rigoroso controllo del livello di litio nel siero (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione che richiede particolare attenzione.

Antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali).

I risultati degli studi epidemiologici indicano che l’associazione di inibitori dell’ACE con antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con insufficienza renale.

Baclofen potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose del farmaco antipertensivo.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente in quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di effetto ipotensivo può essere ridotta interrompendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o l’assunzione di sale prima dell’inizio della terapia con perindopril, che deve essere avviata con una dose bassa e aumentata gradualmente. Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, il diuretico deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure l’inibitore dell’ACE deve essere somministrato a bassa dose con graduale aumento. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretico, l’assunzione di un inibitore dell’ACE deve iniziare con la dose minima, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con un inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Quando eplerenone o spironolattone (in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno) sono usati contemporaneamente a basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la scala della New York Heart Association (NYHA) e frazione di eiezione < 40%, che hanno precedentemente assunto inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, esiste un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente se non si seguono le raccomandazioni per l’uso di questa combinazione. Prima di iniziare questa combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno. È possibile un attenuazione dell’effetto antipertensivo durante l’associazione di inibitori dell’ACE con FANS, come: acido acetilsalicilico in dosi antinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2), FANS non selettivi. L’associazione di inibitori dell’ACE con FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta, e aumento del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione renale anamnestica. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono ripristinare l’equilibrio idrico e monitorare la funzionalità renale all’inizio della terapia combinata e durante il trattamento successivo.

Associazione che richiede attenzione.

Antipertensivi e vasodilatatori: l’associazione di antipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo del perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può determinare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): nei pazienti che assumono contemporaneamente una combinazione di gliptina e inibitore dell’ACE, aumenta il rischio di angioedema poiché la gliptina riduce l’attività della dipeptidil peptidasi-IV (DPP-IV).

L’associazione contemporanea di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici o farmaci antipsicotropi con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro: reazioni di tipo nitroide (sintomi: arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) sono state segnalate raramente in pazienti che assumevano contemporaneamente inibitori dell’ACE, inclusi perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio).

Amlodipina

Effetto di altri medicinali sull’amlodipina.

I dati disponibili indicano un uso sicuro dell’amlodipina con diuretici tiazidici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, inibitori dell’ACE, nitrati a lunga durata d’azione, forma sublinguale di nitroglicerina, farmaci antinfiammatori non steroidei, antibiotici, ipoglicemizzanti orali.

I dati ottenuti da studi in vitro con plasma umano indicano l’assenza di effetto dell’amlodipina sul legame proteico dei medicinali studiati (digossina, fenitoina, warfarin o indometacina).

Inibitori del CYP3A4.

L’associazione di amlodipina con inibitori del CYP3A4 di potenza forte o moderata (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina, aumentando anche il rischio di ipotensione, specialmente nei pazienti anziani. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Non si raccomanda l’associazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità dell’amlodipina può aumentare, portando a un potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Induttori del CYP3A4.

La concentrazione plasmatica di amlodipina può variare dopo l’associazione con noti induttori del CYP3A4. Pertanto, si deve monitorare la pressione arteriosa e aggiustare la dose tenendo conto dell’assunzione contemporanea di questi medicinali, sia durante che dopo il trattamento concomitante, specialmente nel caso di induttori forti del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, iperico).

Dantrolene (infusione).

Negli animali sono state osservate fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’uso di bloccanti dei canali del calcio, come l’amlodipina, in pazienti predisposti alla ipertermia maligna e durante il trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetto dell’amlodipina su altri medicinali.

L’effetto ipotensivo dell’amlodipina potenzia l’effetto ipotensivo di altri antipertensivi.

Tacrolimus.

Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando somministrato contemporaneamente ad amlodipina, anche se il meccanismo farmacocinetico di tale interazione non è completamente chiaro. Per evitare la tossicità del tacrolimus, nei pazienti che assumono tacrolimus e amlodipina in concomitanza, si deve monitorare regolarmente il livello ematico di tacrolimus e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.

Inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin — bersaglio della rapamicina nei mammiferi).

Inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. L’associazione di amlodipina con inibitori mTOR può potenziarne l’effetto.

Ciclosporina.

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altri gruppi, eccetto che in pazienti con rene trapiantato, nei quali è stata osservata una variabile elevazione della concentrazione residua di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Nei pazienti con rene trapiantato che assumono amlodipina, si deve considerare la possibilità di monitorare le concentrazioni di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina.

L’assunzione ripetuta di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha portato a un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto all’assunzione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Sildenafil.

L’assunzione singola di 100 mg di sildenafil in pazienti con ipertensione essenziale non ha influenzato la farmacocinetica dell’amlodipina. L’associazione di amlodipina e sildenafil come terapia combinata ha mostrato che ciascun farmaco esercita un effetto ipotensivo indipendentemente dall’altro.

Altri medicinali.

Gli studi clinici sull’interazione del medicinale hanno mostrato che l’amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Etanolo (alcol).

L’assunzione singola e ripetuta di 10 mg di amlodipina non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica dell’etanolo.

L’associazione di amlodipina con cimetidina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica dell’amlodipina.

L’associazione di preparati di alluminio/magnesio (antiacidi) con una dose singola di amlodipina non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica dell’amlodipina.

Esami di laboratorio.

L’effetto sui parametri degli esami di laboratorio è sconosciuto.

Combinazione di perindopril e amlodipina

Medicinali la cui associazione richiede particolare cautela

• Baclofen potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e la funzionalità renale e, se necessario, aggiustare la dose.

Medicinali la cui associazione richiede attenzione

• Antipertensivi (come beta-bloccanti) e vasodilatatori:

L’associazione di questi medicinali può potenziare l’effetto ipotensivo di perindopril e amlodipina.

L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa e pertanto deve essere prescritta con cautela.

• Corticosteroidi, tetracosactide: attenuazione dell’effetto antipertensivo (per ritenzione idrica e salina indotta dai corticosteroidi).
• Alfa-bloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.
• Amifostina: può potenziare l’effetto antipertensivo dell’amlodipina.
• Antidepressivi triciclici/antipsicotropi/anestetici: potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica.

Caratteristiche di impiego.

Tutte le precauzioni relative ai singoli componenti del medicinale si applicano anche alla combinazione fissa Bi-Prenelia®.

Perindopril

Cardiopatia ischemica stabile. Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si è verificato un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità), è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se proseguire la terapia.

Ipotensione arteriosa. L’assunzione di inibitori dell’ACE può causare una riduzione della pressione arteriosa. L’ipotensione arteriosa sintomatica si verifica raramente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata ed è più probabile nei pazienti con ipovolemia, in quelli che assumono diuretici, seguono una dieta povera di sale, nei pazienti in dialisi, in caso di diarrea o vomito e nei pazienti con ipertensione arteriosa grave dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione arteriosa sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L’insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono alte dosi di diuretici dell’ansa, presentano iponatriemia o insufficienza renale funzionale. I pazienti con un rischio elevato di ipotensione arteriosa sintomatica devono essere attentamente monitorati dal medico all’inizio della terapia e durante la fase di aggiustamento della dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»). Queste precauzioni si applicano anche ai pazienti con cardiopatia ischemica o patologie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può causare infarto del miocardio o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml).

Un’ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione all’ulteriore impiego del medicinale, che di solito può essere ripreso senza problemi dopo il ripristino del volume ematico e il rialzo della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia con pressione arteriosa normale o ridotta, il perindopril può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è prevedibile e di solito non richiede l’interruzione del medicinale. Se l’ipotensione arteriosa diventa sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica/ipertrofia cardiomiopatia. Come altri inibitori dell’ACE, il perindopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi mitralica o ostruzione dell’emissione del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Alterazioni della funzionalità renale.

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in base alla clearance della creatinina del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio dei livelli di potassio e creatinina rientra nella pratica medica abituale per questi pazienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione arteriosa che si verifica all’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE può portare a un deterioramento della funzionalità renale, talvolta con insorgenza di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico, durante l’assunzione di inibitori dell’ACE si è osservato un aumento dei livelli di azotemia e creatininemia plasmatica, che di solito si normalizzano dopo l’interruzione del trattamento. Questo è particolarmente vero nei pazienti con insufficienza renale. In presenza di ipertensione renovascolare concomitante, il rischio di ipotensione arteriosa grave e di insufficienza renale aumenta. Per questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con dosi basse e un’accurata titolazione della dose. Considerando quanto sopra, il trattamento con diuretici può favorire l’insorgenza di ipotensione arteriosa; pertanto, è necessario sospenderli e monitorare la funzionalità renale nelle prime settimane di trattamento con perindopril.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali prima dell’inizio del trattamento non erano state riscontrate patologie renovascolari, si è verificato un aumento dei livelli di azotemia e creatininemia sierica, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril era somministrato contemporaneamente a un diuretico. Tuttavia, questo è più comune nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o del perindopril.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE durante l’emodialisi con membrane ad alto flusso. A tali pazienti deve essere somministrato un altro tipo di membrana dialitica o deve essere prescritta un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esiste esperienza riguardo all’uso di perindopril in pazienti dopo un recente trapianto renale.

Ipotensione renovascolare.

La somministrazione di inibitori dell’ACE a pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene funzionante unico aumenta il rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Un fattore favorente può essere il trattamento con diuretici. La perdita della funzionalità renale può manifestarsi con minimi cambiamenti nei livelli di creatininemia sierica anche nei pazienti con stenosi dell’arteria di un rene.

Ipersensibilità/angioedema.

Sono stati riportati rari casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti durante il trattamento con inibitori dell’ACE, in particolare con perindopril (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il medicinale e istituire un’adeguata sorveglianza fino alla completa scomparsa dei sintomi. In quei singoli casi in cui il gonfiore si limita al viso e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento. L’assunzione di antistaminici può essere utile per ridurre i sintomi.

L’angioedema associato al gonfiore della laringe può essere fatale. Nei casi in cui il gonfiore si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d’urgenza immediato, che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere attentamente monitorato fino alla completa scomparsa dei sintomi o alla stabilizzazione dello stato clinico. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’assunzione di inibitori dell’ACE appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si era verificato precedentemente angioedema del viso e il livello di C1-esterasi era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale o ecografia, o durante interventi chirurgici. Dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE, i sintomi di angioedema sono scomparsi. Nel differenziare la diagnosi in pazienti con dolore addominale che assumono inibitori dell’ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale.

L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan non deve avvenire prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve procedere con cautela nell’iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell’ACE, durante la plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Lo sviluppo di reazioni anafilattoidi può essere evitato sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante. In pazienti che assumono inibitori dell’ACE durante terapia desensibilizzante (ad esempio con preparati contenenti veleno d’ape), possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione di inibitori dell’ACE, ma possono ricomparire se si effettuano prove di provocazione in modo non cauto.

Insufficienza epatica. Raramente, l’assunzione di inibitori dell’ACE è stata associata allo sviluppo di un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce verso necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro non è chiaro. Se durante l’assunzione di inibitori dell’ACE un paziente sviluppa ittero o si osserva un aumento degli enzimi epatici, si deve interrompere l’assunzione dell’inibitore dell’ACE e si deve garantire un’adeguata valutazione medica e trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia

Sono stati registrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che assumono inibitori dell’ACE. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collageneopatie, durante terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se vi è compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si è osservato lo sviluppo di infezioni gravi, che in alcuni casi non hanno risposto a un’intensa terapia antibiotica. In caso di somministrazione di perindopril a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi segno di infezione (dolore alla gola, febbre).

Caratteristiche razziali. Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Il perindopril, come altri inibitori dell’ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Ciò potrebbe essere spiegato dai livelli più bassi di renina nel sangue nei pazienti ipertesi di questa popolazione.

Tosse. È stato riportato l’insorgenza di tosse durante la terapia con inibitori dell’ACE. La tosse è caratterizzata da essere non produttiva, persistente e si interrompe dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Durante interventi chirurgici o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione secondaria di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell’intervento chirurgico. Se si sviluppa ipotensione arteriosa e si ritiene che sia causata da questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia. In alcuni pazienti che assumono inibitori dell’ACE, inclusi il perindopril, si è osservato un aumento dei livelli di potassio sierico. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzionalità renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono: insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore ai 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio sierico (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e in particolare antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina. L’assunzione di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale, non è raccomandata poiché può portare a un aumento significativo dei livelli di potassio sierico. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti che assumono inibitori dell’ACE si devono prescrivere con cautela diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell’angiotensina, nonché effettuare un rigoroso monitoraggio dei livelli di potassio sierico e della funzionalità renale. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante di perindopril e di una delle sostanze sopra menzionate, questi devono essere utilizzati con cautela e con un frequente controllo dei livelli di potassio sierico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ai pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici durante il primo mese di terapia con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio. L’assunzione concomitante di litio e perindopril generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano che l’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante assunzione concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con due bloccanti del RAAS è considerato assolutamente necessario, deve avvenire solo sotto supervisione specialistica e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l’uso di questo medicinale in tali pazienti.

Amlodipina

La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nel trattamento delle crisi ipertensive non sono state valutate.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il periodo di emivita dell’amlodipina è più lungo e i parametri AUC sono più elevati. Pertanto, a questa categoria di pazienti si deve iniziare il trattamento con la dose più bassa. Si deve procedere con cautela sia all’inizio del trattamento che durante l’aumento della dose. Ai pazienti con grave insufficienza epatica potrebbe essere necessaria una lenta titolazione della dose e un rigoroso monitoraggio.

Pazienti con insufficienza cardiaca.

A questa categoria di pazienti l’amlodipina deve essere somministrata con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV secondo la classificazione NYHA), con l’assunzione di amlodipina si è osservata una maggiore frequenza di edema polmonare rispetto al placebo. Ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i bloccanti dei canali del calcio, inclusa l’amlodipina, devono essere somministrati con cautela poiché aumentano il rischio di complicanze cardiovascolari e di esiti letali futuri.

Pazienti anziani.

L’aumento della dose del medicinale in questa categoria di pazienti deve essere effettuato con cautela.

Pazienti con insufficienza renale.

A questa categoria di pazienti devono essere somministrate le dosi abituali del medicinale. Le variazioni della concentrazione di amlodipina nel plasma non sono correlate al grado di alterazione della funzionalità renale. L’amlodipina non viene eliminata mediante dialisi.

L’amlodipina non influenza i risultati degli esami di laboratorio.

Non è raccomandato l’uso di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, portando a un potenziamento dell’effetto ipotensivo del medicinale.

Precauzioni relative alla combinazione fissa Bi-Prenelia®

Il medicinale Bi-Prenelia® può essere prescritto a pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min e non deve essere prescritto a pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. A tali pazienti si raccomanda un aggiustamento individuale della dose di ciascun componente del medicinale separatamente.

L’uso concomitante di litio, farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o dantrolene con il medicinale Bi-Prenelia® non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eccipienti

Il medicinale Bi-Prenelia® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

L’uso del medicinale Bi-Prenelia® è controindicato durante la gravidanza.

L’uso del medicinale Bi-Prenelia® non è raccomandato durante l’allattamento al seno. Se necessario, l’uso del medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Gravidanza

Perindopril. L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante la gravidanza. Non esistono prove epidemiologiche convincenti di rischio teratogeno con l’uso di inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Se si ritiene necessario continuare il trattamento con inibitori dell’ACE, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con dati di sicurezza confermati durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza. È noto che l’assunzione di inibitori dell’ACE durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale (alterazione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell’osso cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli inibitori dell’ACE sono stati assunti a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica del neonato. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l’ipotensione arteriosa.

Amlodipina. La sicurezza dell’amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali, un effetto tossico sulla riproduzione è stato osservato con l’assunzione di alte dosi. L’uso del medicinale durante la gravidanza è raccomandato solo in assenza di un trattamento alternativo più sicuro e quando la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Allattamento al seno

Perindopril. Non è raccomandato l’uso di perindopril durante l’allattamento al seno a causa della mancanza di dati. Durante l’allattamento al seno è preferibile prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente durante l’allattamento di neonati o neonati prematuri.

Amlodipina penetra nel latte materno. La dose ricevuta dal neonato è stata stimata su base trimestrale ed è compresa tra il 3-7%, con un valore massimo del 15% della dose assunta dalla madre. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto.

La decisione riguardo al proseguimento/interruzione dell’allattamento al seno o al proseguimento/interruzione del trattamento con amlodipina deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio del trattamento con amlodipina per la madre.

Fertilità

Perindopril. Non vi è alcun effetto sulla funzione riproduttiva o sulla fertilità.

Amlodipina. Sono state riportate alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull’eventuale effetto dell’amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. È noto che negli studi sugli animali è stato osservato un effetto avverso sulla fertilità maschile.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non esistono dati sull’effetto del medicinale Bi-Prenelia® sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari. L’amlodipina può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari. È possibile un deterioramento della reazione del conducente in caso di vertigini, cefalea, debolezza, confusione mentale o nausea. In alcuni pazienti, durante l’assunzione di perindopril, possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all’inizio del trattamento o con l’assunzione concomitante di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere compromessa.

Si raccomanda di procedere con cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per uso orale.

L'uso della combinazione fissa non è adatto per la terapia iniziale.

La dose deve essere adattata individualmente per ogni paziente in base all'indicazione, all'andamento della malattia e ai valori della pressione arteriosa.

Negli adulti si raccomanda di assumere 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. La compressa non deve essere frantumata.

Dose massima giornaliera: 1 compressa di Bi-Prenelia® 8 mg/10 mg al giorno.

Per i pazienti appartenenti a gruppi a rischio, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Pazienti con compromissione della funzionalità renale e pazienti anziani (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»). L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti anziani; pertanto, durante il trattamento, è necessario effettuare un controllo frequente dei livelli di creatinina e potassio.

Il medicinale Bi-Prenelia® può essere prescritto ai pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min e non deve essere prescritto ai pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. A tali pazienti si raccomanda un'adeguata scelta della dose di ciascun componente del medicinale separatamente.

In caso di buona tollerabilità, la dose di amlodipina è la stessa sia per i pazienti giovani che per quelli anziani. Per i pazienti anziani è raccomandato il normale schema posologico, tuttavia l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

La concentrazione plasmatica di amlodipina non dipende dal grado di compromissione della funzionalità renale.

L'amlodipina non viene eliminata durante la dialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»). Non vi sono raccomandazioni specifiche relative alla posologia per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata; pertanto, l'adeguamento della dose deve essere effettuato con cautela, iniziando con le dosi più basse (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»). Per determinare la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con compromissione epatica, è necessario scegliere separatamente la dose di amlodipina e perindopril. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dell'amlodipina nei pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica, il trattamento con amlodipina deve iniziare con le dosi più basse e aumentare gradualmente.

Popolazione pediatrica. Il medicinale Bi-Prenelia® non è raccomandato per i bambini (età inferiore a 18 anni) a causa della mancanza di studi clinici in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Non vi sono informazioni disponibili riguardo al sovradosaggio con il medicinale Bi-Prenelia®.

I dati riguardo al sovradosaggio volontario di amlodipina sono limitati.

Sintomi da sovradosaggio: le informazioni disponibili indicano che un significativo sovradosaggio di amlodipina può causare una vasodilatazione periferica eccessiva e, possibilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa sistemica marcata e, possibilmente, prolungata, inclusi episodi di shock con esito fatale. Raramente sono stati riportati casi di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con un ritardo (24-48 ore dopo l'assunzione) e può richiedere ventilazione artificiale. Tra i fattori predisponenti all'insorgenza di edema polmonare non cardiogeno vi possono essere le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) adottate per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Trattamento: un'ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipina richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso il monitoraggio delle funzioni cardiache e respiratorie, l'elevazione delle estremità inferiori del paziente in posizione supina, il monitoraggio del volume del circolo ematico e della diuresi.

Per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, possono essere utilizzati farmaci vasopressori, previa esclusione di controindicazioni al loro utilizzo. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere utile per contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere utile il lavaggio gastrico. L'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'ingestione di 10 mg di amlodipina in volontari sani ha ridotto significativamente l'assorbimento del farmaco.

Poiché l'amlodipina si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, l'effetto della dialisi è trascurabile.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio di perindopril sono limitate. In caso di sovradosaggio con inibitori dell'ACE possono verificarsi ipotensione, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica (cloruro di sodio 0,9%). In caso di ipotensione, al paziente deve essere data una posizione orizzontale. Si deve considerare la possibilità di somministrare angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, può essere raccomandato l'uso di un pacemaker artificiale. È necessario monitorare i parametri vitali principali, nonché i livelli sierici di elettroliti e creatinina.

Effetti indesiderati

Nel corso dell'uso di perindopril e amlodipina sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, classificati secondo il dizionario di terminologia medica standardizzata MedDRA per sistemi e organi e per frequenza di comparsa: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da >1/1000 a <1/100); raro (da >1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Apparati ed organi	Reazioni avverse	Frequenza
		Amlodipina	Perindopril
Disturbi del sistema emolinfopoietico	Leucopenia/neutropenia	Molto raro	Molto raro
	Agranulocitosi o pancitopenia		Molto raro
	Eosinofilia		Non comune*
	Trombocitopenia	Molto raro	Molto raro
	Anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi		Molto raro
	Diminuzione dei livelli di emoglobina e ematocrito		Molto raro
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni allergiche	Molto raro	Non comune*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperglicemia	Molto raro
	Ipoglicemia		Non comune*
	Iponatriemia		Non comune*
	Iperkaliemia		Non comune*
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Non comune
	Alterazioni dell'umore (inclusa ansia)	Non comune	Non comune
	Depressione	Non comune	Non comune
	Disturbi del sonno		Non comune
Disturbi del sistema nervoso	Sonnolenza (soprattutto all'inizio del trattamento)	Comune	Non comune*
	Vertigini (soprattutto all'inizio del trattamento)	Comune	Comune
	Cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento)	Comune	Comune
	Tremore	Non comune
	Alterazioni del gusto (disgeusia)	Non comune	Comune
	Ipestesia	Non comune
	Pararestesia	Non comune	Comune
	Svenimento		Non comune*
	Neuropatia periferica	Molto raro
	Confusione mentale	Raro	Molto raro
	Iper-tono	Molto raro
	Eventi cerebrovascolari — possono verificarsi in seguito ad un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio		Molto raro
	Disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale)	Frequenza non nota
Disturbi della vista	Alterazioni della vista (inclusa la visione doppia)	Comune	Comune
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	Acufene	Non comune	Comune
	Vertigine		Comune
Disturbi cardiaci	Palpitazioni	Comune	Non comune*
	Tachicardia		Non comune*
	Sincopi	Non comune
	Angina		Molto raro
	Infarto del miocardio — può verificarsi in seguito ad un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio	Molto raro	Molto raro
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)	Molto raro	Molto raro
Disturbi vascolari	Pallore	Comune	Raro
	Ipotensione (e sintomi correlati)	Non comune	Comune
	Vasculite	Molto raro	Non comune*
	Fenomeno di Raynaud		Frequenza non nota
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Dispnea	Comune	Comune
	Rinite	Non comune	Molto raro
	Tosse	Non comune	Comune
	Broncospasmo		Non comune
	Pneumonia eosinofila		Molto raro
Disturbi epatobiliari	Epatite, ittero	Molto raro
	Epatite citolitica o colostatica		Molto raro
	Aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente dovuto a colestasi)	Molto raro
Disturbi gastrointestinali	Iperplasia gengivale	Molto raro
	Dolore addominale, nausea	Comune	Comune
	Vomito	Non comune	Comune
	Dispepsia	Comune	Comune
	Alterazione del ritmo di defecazione	Comune
	Secchezza della bocca	Non comune	Non comune
	Diarrhea, stitichezza	Comune	Comune
	Pancreatite	Molto raro	Molto raro
	Gastrite	Molto raro
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe	Molto raro	Non comune
	Eritema multiforme	Molto raro	Molto raro
	Alopecia	Non comune
	Purpura	Non comune
	Decolorazione della pelle	Non comune
	Peggioramento dei sintomi della psoriasi		Raro
	Iperidrosi	Non comune	Non comune
	Prurito	Non comune	Comune
	Eruzione cutanea, esantema	Non comune	Comune
	Orticaria	Non comune	Non comune
	Pemfigoide		Non comune*
	Sindrome di Stevens-Johnson	Molto raro
	Dermatite esfoliativa	Molto raro
	Fotosensibilizzazione	Molto raro	Non comune*
	Necrolisi epidermica tossica	Sconosciuto
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, mialgia	Non comune	Non comune*
	Crampi muscolari	Comune	Comune
	Gonfiore delle caviglie	Comune
	Dolore alla schiena	Non comune
Disturbi renali e urinari	Insufficienza renale		Non comune
	Disturbi della minzione, nicturia, minzione frequente	Non comune
	Anuria/oliguria		Raro
	Insufficienza renale acuta		Raro
Disturbi del sistema endocrino	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)		Raro
Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella	Disfunzione erettile	Non comune	Non comune
	Ginecomastia	Non comune
Disturbi generali	Edema periferico	Comune	Non comune*
	Affaticamento	Comune
	Astenia	Comune	Comune
	Dolore al petto	Non comune	Non comune*
	Malessere	Non comune	Non comune*
	Ipertermia		Non comune*
Indagini	Aumento dei livelli ematici di bilirubina e degli enzimi epatici		Raro
	Aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo	Non comune
	Aumento dei livelli ematici di urea		Non comune*
	Aumento dei livelli ematici di creatinina		Non comune*
	Diminuzione dei livelli di emoglobina e ematocrito		Molto raro
Lesioni, avvelenamento e complicazioni da somministrazione	Caduta		Non comune*

* Frequenza delle reazioni avverse identificate tramite segnalazioni spontanee, calcolata sui dati degli studi clinici.

Informazioni aggiuntive su amlodipina

Sono stati riportati casi eccezionali di sviluppo di sindrome extrapiramidale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio nell’uso di questo medicinale. I professionisti del settore medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Scadenza. 3 anni dalla data di produzione in bulk.

Condizioni di conservazione.

Nell’imballaggio originale, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in blister, 3 blister nella confezione.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

P.A.T. «Kievmedpreparat» (confezionamento del prodotto in bulk della società produttrice Adamed Pharma S.A., Polonia).

Indirizzo e sede del produttore.

Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.

Titolarità.

S.r.l. «ARTERIUM LTD».

Indirizzo della titolarità.

Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.