Bentero

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU BENTERO (BENTERO)

Skład:

substancja czynna: bendamustyna;

1 buteleczka zawiera 25 mg lub 100 mg bendamustyny chlorowodoranu;

substancja pomocnicza: manitol (E 421).

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: biały lub prawie biały liofilizat w buteleczce z ciemnego szkła.

Grupa farmakoterapeutyczna. Lek przeciwnowotworowy, związek alkilujący.

Kod ATC L01A A09.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Bendamustyna chlorowodorek to lek przeciwnowotworowy o działaniu alkilującym z bifunkcyjną aktywnością alkilującą. Działanie antyneoplastyczne i cytotoksyczne bendamustyny chlorowodoroku jest przede wszystkim związane z powstawaniem wiązań poprzecznych w jedno- i dwuniciowej cząsteczce DNA w wyniku alkilacji. W efekcie zaburzana jest funkcja matrycowa DNA oraz jego synteza. Istnieją również dane wskazujące, że bendamustyna chlorowodorek wykazuje dodatkowe właściwości antymetaboliczne (działanie analogu purynowego).

Działanie antyneoplastyczne bendamustyny chlorowodoroku zostało potwierdzone w licznych badaniach in vitro na różnych liniach komórkowych nowotworowych (rak piersi, niedrobnokomórkowy i drobnokomórkowy rak płuca, rak jajnika oraz różne typy białaczki, a także rak jelita grubego, czerniak, rak komórkowy nerkowy, złośliwe nowotwory gruczołu krokowego i mózgu) oraz in vivo na różnych modelach eksperymentalnych nowotworów (czerniak, rak piersi, sarkoma, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuca). Bendamustyna chlorowodorek nie wykazuje lub wykazuje jedynie nieznaczny poziom oporności krzyżowej w ludzkich liniach komórkowych nowotworowych z różnymi mechanizmami oporności.

Częściowo można to wyjaśnić dłuższym czasem wiązania się z DNA w porównaniu z innymi lekami alkilującymi (np. stwierdzono jedynie częściową oporność krzyżową z innymi lekami alkilującymi, takimi jak cyklofosfamid, karbustyna lub cisplatyna). Ponadto w badaniach klinicznych stwierdzono brak pełnej oporności krzyżowej między bendamustyną a antybiotykami antracyklinowymi lub alkilami.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Okres półtrwania (t1/2) w pierwszej fazie po 30-minutowej dożylnej infuzji bendamustyny w dawce 120 mg/m² powierzchni ciała wynosił 28,2 min. Po 30-minutowej dożylnej infuzji leku objętość rozkładu centralnego wynosiła 19,3 l. Po dożylnej podaniu bolusowym w stanie równowagi objętość rozkładu wynosiła 15,8–20,5 l.

Ponad 95% substancji czynnej wiąże się z białkami osocza krwi (głównie z albuminą). Zdolność bendamustyny chlorowodoroku do wiązania się z białkami osocza krwi nie jest zaburzana przy niskich stężeniach albuminy we krwi, u pacjentów w wieku powyżej 70 lat oraz na późnych stadiach nowotworu.

Metabolizm

Bendamustyna chlorowodorek metabolizowana jest głównie w wątrobie. Główną drogą wydalenia bendamustyny chlorowodoroku z organizmu jest jej hydroliza z powstawaniem monohydroksy- i dihydroksy-bendamustyny. W powstawaniu N-demetilobendamustyny oraz metabolitu utlenionego w wątrobie zaangażowany jest izoenzym CYP 1A2 cytochromu P450. In vitro bendamustyna nie hamuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 oraz CYP 3A4.

Wydalanie

Średnia wartość całkowitego klirensu po 30-minutowej dożylnej infuzji leku w dawce 120 mg/m² wynosiła 639,4 ml/min. W ciągu 24 godzin z moczem wydalone zostało około 20% dawki.

Niezmienniona bendamustyna oraz jej metabolity wydalane z moczem rozkładają się według malejącej ilości w następującej kolejności: monohydroksy-bendamustyna > bendamustyna > dihydroksy-bendamustyna > metabolit utleniony > 14-demetylobendamustyna.

Z żółcią wydzielane są głównie metabolity polarne.

Niewydolność wątroby

W porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji wątroby i nerek u pacjentów z 30–70% nowotworowym/metastatycznym uszkodzeniem wątroby i niewielkim obniżeniem funkcji wątroby (bilirubina surowicy <1,2 mg/dl) nie zaobserwowano istotnych różnic w maksymalnym stężeniu bendamustyny w osoczu (Cmax), czasie osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi (tmax), polu pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC), okresie półtrwania w fazie beta (t1/2), objętości rozkładu ani klirensie.

Niewydolność nerek

W porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji wątroby i nerek u pacjentów z klirensą kreatyniny >10 ml/min (w tym pacjentów poddawanych dializie) nie zaobserwowano istotnych różnic w Cmax, tmax, AUC, t1/2, objętości rozkładu ani klirensie.

Pacjenci w wieku podeszłym

Badania farmakokinetyczne obejmowały pacjentów w wieku do 84 lat. Wydaje się, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę bendamustyny chlorowodoroku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Leczenie pierwszoliniowe rozsianej fazy indolentnych chłoniaków nieziarniczych w ramach terapii skojarzonej.
• Przewlekła białaczka limfocytowa.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na bendamustynę chlorowodorek i/lub mannozol;
• ciąża, planowana ciąża, okres karmienia piersią;
• umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby (poziom bilirubiny > 3,0 mg/dl);
• żółtaczka;
• ciężkie zahamowanie szpiku kostnego i wyraźne zmiany liczby elementów morfotycznych krwi (zmniejszenie liczby leukocytów do < 3 × 10⁹/l i/lub płytek krwi < 75 × 10⁹/l);
• zabieg chirurgiczny wykonany mniej niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia;
• infekcje, szczególnie te towarzyszone leukopenią (ryzyko uogólnienia infekcji);
• wiek dziecięcy (ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci);
• szczepienie przeciw żółtej gorączce.

Szczególne środki ostrożności.

Podczas pracy z lekami zawierającymi bendamustynę należy unikać wdychania, kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi (należy używać rękawic i odzieży ochronnej). Skóra w miejscach skażenia powinna być dokładnie umyta mydłem i wodą, oczy należy przemyć roztworem fizjologicznym. W miarę możliwości zaleca się pracę w specjalnych bezpiecznych strefach roboczych (z laminarnym przepływem powietrza). Kobiety w ciąży nie powinny być zatrudniane przy pracy z lekami cytotoksycznymi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Stosowanie leku Bentero w połączeniu z lekami mielosupresyjnymi może nasilać działanie leku Bentero i/lub współdziałanie innych leków działających na szpik kostny. Każde leczenie osłabiające ogólny stan pacjenta lub hamujące funkcję szpiku kostnego może nasilać toksyczne działanie leku Bentero.

Połączenie bendamustyny chlorowodorku z cyklosporyną lub tarkolimuszem może prowadzić do nadmiernej immunosupresji z ryzykiem limfoproliferacji.

Leki cytotoksyczne mogą zmniejszać produkcję przeciwciał po szczepieniu szczepionkami żywymi oraz zwiększać ryzyko wystąpienia infekcji, co może prowadzić do śmiertelnego skutku. Ryzyko to jest większe u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym z powodu choroby podstawowej.

Metabolizm bendamustyny jest związany z izoenzymem cytochromu P450 (CYP) 1A2. Dlatego istnieje możliwość interakcji z inhibitorem CYP1A2, np. z fluwoksaminem, cyprofloksacyną, acyklowirem i cyklosporyną.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Lek Bentero stosuje się wyłącznie pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Podczas leczenia należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczącej stosowania leku.

Mielosupresja

U pacjentów stosujących bendamustynę chlorowodorkową może wystąpić mielosupresja, dlatego konieczne jest monitorowanie poziomu leukocytów, płytek krwi, hemoglobiny i neutrofili co najmniej raz w tygodniu. Nie należy rozpoczynać leczenia ani należy tymczasowo przerwać leczenia, jeśli w krwi obwodowej liczba leukocytów <3000 komórek/μl i/lub liczba płytek krwi <75000 komórek/μl.

Stosowanie leku Bentero może być wznowione po wzroście liczby leukocytów do poziomu >4000 komórek/μl oraz płytek krwi do poziomu >100000 komórek/μl.

Zakażenia

Podczas stosowania bendamustyny zgłaszano występowanie zakażeń o poważnym, w tym śmiertelnym, przebiegu, w tym zakażeń bakteryjnych (zapalenie płuc i sepsa) oraz zakażeń spowodowanych mikroorganizmami oportunisticznymi, takimi jak patogeny zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, ospa wietrzna i wirus ospy pospolitej (CMV). Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w połączeniu z rytuksymabą lub obinutuzumabą, zgłaszano przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML), w tym ze śmiertelnym skutkiem.

Leczenie bendamustyną chlorowodorkową może prowadzić do trwałej limfocytopenii (<600/μl) oraz obniżenia poziomu limfocytów CD4-poz. (T-chelperów) (<200/μl) przez co najmniej 7–9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Limfocytopenia i zmniejszenie liczby limfocytów CD4-poz. są bardziej nasilone, gdy bendamustyna stosowana jest w połączeniu z rytuksymabą. Pacjenci z leukopenią i niską liczbą limfocytów CD4-poz. spowodowaną stosowaniem bendamustyny są bardziej podatni na rozwój zakażeń oportunisticznych. Dlatego u pacjentów należy obserwować objawy zaburzeń oddechowych podczas leczenia. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie nowych objawów zakażenia, w tym podwyższonej temperatury ciała lub objawów ze strony układu oddechowego. W przypadku wystąpienia objawów zakażeń oportunisticznych należy rozważyć konieczność przerwania terapii bendamustyną chlorowodorkową.

Podczas różnicowania diagnozy u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub zachowawczymi należy rozważyć możliwość wystąpienia postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii. W przypadku podejrzenia PML należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i przerwać stosowanie bendamustyny chlorowodorkowej do czasu wykluczenia PML.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B

U pacjentów z przewlekłym przebiegiem choroby dochodzi do reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B po leczeniu bendamustyną chlorowodorkową. W pojedynczych przypadkach obserwowano ostrą niewydolność wątroby, w tym ze śmiertelnym skutkiem. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyną chlorowodorkową pacjenci powinni zostać przetestowani pod kątem zakażenia HBV. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym z aktywną chorobą) oraz pacjenci z dodatnim wynikiem testu na HBV podczas leczenia powinni skonsultować się z lekarzem (hepatologiem). Nosiacze HBV wymagający leczenia bendamustyną chlorowodorkową powinni być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały okres terapii oraz kilka miesięcy po jej zakończeniu.

Reakcje skórne

Obserwowano reakcje skórne, w tym wysypkę, toksyczne reakcje skórne i egzantem pęcherzowy. W związku ze stosowaniem bendamustyny chlorowodorkowej odnotowano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekrolizy epidermy (TEN) oraz zespołu z objawami systemowymi (zespół DRESS), czasem ze śmiertelnym skutkiem.

Niektóre reakcje wystąpiły podczas stosowania bendamustyny chlorowodorkowej w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego związek przyczynowo-skutkowy nie może być jednoznacznie ustalony. Reakcje skórne mogą nasilać się podczas kontynuacji leczenia, a ich objawy mogą się nasilać. W przypadku nasilenia się reakcji skórnych należy tymczasowo przerwać stosowanie leku Bentero. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, prawdopodobnie związanych ze stosowaniem bendamustyny chlorowodorkowej, leczenie należy odstawić.

Zaburzenia serca

U pacjentów z chorobami serca leczonych bendamustyną chlorowodorkową należy monitorować poziom potasu we krwi i stosować leki zawierające potas, jeśli jego poziom <3,5 mmol/l, a także prowadzić monitorowanie elektrokardiograficzne.

Podczas leczenia bendamustyną odnotowano przypadki zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca ze śmiertelnym skutkiem. Pacjenci z chorobami serca lub z wywiadem chorób serca powinni być pod ścisłą obserwacją medyczną.

Nudności, wymioty

W celu leczenia objawowego nudności i wymiotów należy stosować leki przeciwwymiotne.

Zespół lizy guza (TLS)

W trakcie badań zgłaszano zespół lizy guza związany z leczeniem bendamustyną chlorowodorkową. Zazwyczaj pojawia się w ciągu 48 godzin po podaniu pierwszej dawki bendamustyny chlorowodorkowej i, jeśli nie udzieli się pomocy medycznej, może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci. Profilaktycznymi działaniami są staranne monitorowanie odwodnienia i badań biochemicznych krwi, w szczególności poziomu potasu i kwasu moczowego. Można rozważyć stosowanie środków hipourykemicznych (allopurinol, rozburilaza) w pierwszych 1-2 tygodniach leczenia bendamustyną chlorowodorkową, choć nie jest to obowiązkowe. Ponadto, przy jednoczesnym stosowaniu bendamustyny chlorowodorkowej i allopurinolu odnotowano kilka przypadków wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego nekrolizy epidermy.

Anafilaksja

Reakcje infuzyjne na bendamustynę często występowały w badaniach klinicznych. Objawy były zazwyczaj łagodne i obejmowały gorączkę, dreszcze, swędzenie i wysypkę. Rzadko występują ciężkie reakcje anafilaktyczne i anafilakto-idne. Po pierwszym cyklu terapii pacjenta należy przesłuchać w kwestii występowania w wywiadzie objawów charakterystycznych dla reakcji infuzyjnych. U pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje infuzyjne, należy rozważyć możliwość podjęcia działań zapobiegających tym reakcjom, w tym zastosowanie leków przeciwhistaminowych, leków przeciwgorączkowych i kortykosteroidów.

Pacjentom, u których wystąpiły reakcje alergiczne III stopnia lub wyższe, nie należy ponownie przepisywać leku.

Nieczerniakowy rak skóry

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (rak podstawokomórkowy i rak płaskokomórkowy) u pacjentów stosujących bendamustynę chlorowodorkową. Regularne badania skóry zaleca się wszystkim pacjentom, w szczególności tym z czynnikami ryzyka raka skóry.

Ekstrawazacja

W przypadku ekstrawazacji infuzję należy natychmiast przerwać. Po krótkiej aspiracji należy wyjąć igłę. Miejsce ekstrawazacji należy schłodzić, a następnie unieść kończynę, w której doszło do ekstrawazacji. Po zastosowaniu kortykosteroidów jako leczenia wspomagającego nie obserwowano istotnej poprawy.

Stosować z ostrożnością

W przypadku niewydolności wątroby łagodnego stopnia, zaburzeń funkcji nerek.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bendamustyna chlorowodorkowa jest przeciwwskazana w czasie ciąży. W przypadku, gdy leczenie kobiecie w ciąży jest przepisywane ze względu na wskazania życiowe, powinna ona zostać skonsultowana medycznie pod kątem potencjalnego ryzyka dla przyszłego dziecka. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia konieczna jest konsultacja genetyczna.

Antykoncepcja

Bendamustyna chlorowodorkowa wykazuje działanie teratogenne i mutagenne. Kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w celu zapobieżenia zajściu w ciążę przez cały okres stosowania tego leku. Pacjentom-mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas terapii i przez 6 miesięcy po zakończeniu stosowania leku. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyną chlorowodorkową zaleca się rozważyć kwestię kriokonserwacji nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnego bezpłodności.

Okres karmienia piersią

Stosowanie bendamustyny chlorowodorkowej w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Jeśli konieczność terapeutyczna stosowania bendamustyny chlorowodorkowej wystąpi w okresie laktacji, należy przerwać karmienie piersią.

Możliwość wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Podczas stosowania leku Bentero pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami ze względu na możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak osłabienie, zmęczenie, nudności, wymioty i reakcje nadwrażliwościowe z towarzyszącą hipotensją tętniczą.

Sposób stosowania i dawki.

Przeznaczony do wstrzykiwania dożylnego.

Lek Bentero stosuje się jako monoterapię lub w ramach kombinowanych schematów z innymi lekami chemioterapeutycznymi w różnych dawkach i trybach. Poniżej przedstawiono najczęściej stosowane dawkowania i schematy. Istnieją również inne dawkowania i schematy stosowania opisane w literaturze specjalistycznej.

Przykładowe schematy i dawkowania leku (zgodnie z wskazaniami).

Niehodgkinskie chłoniaki

Schemat „WOR”: lek Bentero stosuje się dożylnie w dawce 60 mg/m² w postaci 30-minutowej infuzji codziennie od 1. do 5. dnia, wankrystyna dożylnie w dawce 2 mg w 1. dniu, prednizolon dożylnie w dawce 100 mg/m² codziennie od 1. do 5. dnia; cykl leczenia powtarza się co 3 tygodnie.

Przewlekła białaczka limfocytarna

Lek Bentero stosuje się dożylnie w dawce 70–100 mg/m² w postaci 30-minutowej infuzji w 1. i 2. dniu; cykl powtarza się co 4 tygodnie.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Na podstawie danych farmakokinetycznych nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z 30–70% nowotworowym lub przerzutowym uszkodzeniem wątroby i prawidłową lub nieznacznie obniżoną funkcją wątroby (poziom bilirubiny w surowicy <1,2 mg/dl).

Zaleca się zmniejszenie dawki leku o 50% u pacjentów z 30–70% nowotworowym lub przerzutowym uszkodzeniem wątroby i umiarkowanym niedostatecznością wątroby (poziom bilirubiny w surowicy <1,2–3 mg/dl). Brak danych dotyczących pacjentów z poziomem bilirubiny w surowicy >3 mg/dl.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Na podstawie danych farmakokinetycznych nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z klirem kreatyniny >10 ml/min.

Zalecenia dotyczące przygotowania roztworu do infuzji

Roztwór Bentero należy przygotować zgodnie z instrukcją i podawać w postaci krótkiej infuzji dożylnej trwającej 30–60 minut.

Do przygotowania roztworu zawartość fiolki Bentero rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań, jak podano poniżej:

• do fiolki zawierającej 25 mg bendamustyny hydrochloroweku dodaje się 10 ml wody do wstrzykiwań, a następnie fiólkę wstrząsa;
• do fiolki zawierającej 100 mg bendamustyny hydrochloroweku dodaje się 20 ml wody do wstrzykiwań, a następnie fiólkę wstrząsa.

Natychmiast po uzyskaniu przezroczystego roztworu (zazwyczaj po 5–10 minutach) całkowitą dawkę Bentero rozcieńcza się roztworem chlorku sodu 0,9%, przy czym końcowy objętość roztworu powinna wynosić około 500 ml.

Lek Bentero można rozcieńczać wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodu; nie należy go stosować z innymi roztworami do wstrzykiwań.

Dzieci.

Leku Bentero nie stosuje się dzieciom (do 18. roku życia) ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa jego stosowania.

Przedawkowanie.

Objawy

Ponieważ dawką ograniczającą toksyczność bendamustyny hydrochloroweku jest zazwyczaj mielosupresja, po przedawkowaniu leku najprawdopodobniej wystąpią hematologiczne działania niepożądane związane z leukopenią, trombocytopenią i anemią. Po przedawkowaniu można spodziewać się zwiększenia częstości i nasilenia niehematologicznych działań niepożądanych, które obserwowano po dożylnej bolusowej podaniu leku w dawce terapeutycznej.

Po przedawkowaniu możliwe są następujące niehematologiczne działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, suchość w ustach, zmiana smaku, zaburzenia rytmu serca, zmiany skórne, stomatyt, neuropatia, reakcje ze strony ośrodkowego układu nerwowego, podwyższenie wskaźników funkcji nerek i wątroby, zaburzenia funkcji płuc, alopecia, miejscowe podrażnienie i tromboflebita.

Po podaniu 30-minutowej infuzji bendamustyny hydrochloroweku raz na 3 tygodnie maksymalna dawka tolerowana (MDT) wynosiła 280 mg/m². Obserwowano działania niepożądane sercowo-naczyniowe II stopnia zgodnie z ogólnymi kryteriami terminologii działań niepożądanych, towarzyszące zmianom ischemicznym w EKG.

W jednym z badań wykazano, że przy 30-minutowej infuzji bendamustyny hydrochloroweku w 1. i 2. dniu co 3 tygodnie MDT wynosiła 180 mg/m². Dawkę ograniczającą toksyczność stanowiła trombocytopenia IV stopnia. Przy tym schemacie leczenia kardiotoksyczność nie była dawką ograniczającą.

Leczenie

Nie istnieje specyficzny antydot. W celu korekcji hematologicznych działań niepożądanych może być konieczna transplantacja szpiku kostnego i terapia przetaczaniowa (płytki krwi, stężone erytrocyty) lub zastosowanie czynników wzrostu hematologicznego. Należy przeprowadzić pełny zakres standardowej terapii objawowej.

Bendamustyny hydrochloroweku lub jego metabolity podczas dializy usuwa się w niewielkim stopniu.

Odbiorcze reakcje niepożądane.

Najczęstsze reakcje niepożądane związane z bendamustyną hydrochloranem to reakcje hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność skórna (reakcje alergiczne), objawy systemowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).

Częstotliwość występowania określa się następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), nieznana częstość (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zarejestrowano kilka przypadków wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego zespółu martwiczo-obumierającego nabłonka u pacjentów przyjmujących bendamustyn w połączeniu z allopurynolem lub w połączeniu z allopurynolem i rytyksymabem.

Nadeszły pojedyncze doniesienia o wystąpieniu pokrzywki, miejscowego podrażnienia oraz tromboflebitu, martwicy miękkich tkanek po przypadkowym podaniu pozajelitowym leku, pancytopenii, reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, zespołu rozpadu nowotworowego oraz anafilaksji.

Może występować obniżenie stosunku CD4/CD8. Stwierdzono obniżenie liczby limfocytów. U pacjentów z obniżoną odpornością może zwiększyć się ryzyko infekcji (np. ospy półpasica).

Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju martwicy po przypadkowym podaniu pozajelitowym, a także wystąpienie toksycznego zespółu martwiczo-obumierającego nabłonka, zespołu rozpadu nowotworowego oraz anafilaksji.

Ryzyko wystąpienia zespołu mielodysplastycznego oraz ostrej białaczki szpikowej zwiększa się u pacjentów stosujących leki alkilujące (w tym bendamustyn). Wystąpienie nowotworów wtórnych może rozwinąć się po kilku latach od zakończenia chemioterapii.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Nie mieszać w jednym pojemniku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Proszek w fiolkach po 25 mg lub po 100 mg; po 1 lub po 10 fiolki w kartonowym pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited, Indie.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.