Bentero

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BENTERO (BENTERO)

Composición:

Principio activo: bendamustina;

1 frasco contiene 25 mg o 100 mg de clorhidrato de bendamustina;

Excipiente: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: liofilizado blanco o casi blanco en frasco de vidrio oscuro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamento antineoplásico, compuesto alquilante.

Código ATC L01A A09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El clorhidrato de bendamustina es un fármaco antineoplásico alquilante con actividad alquilante bifuncional. El efecto antineoplásico y citotóxico del clorhidrato de bendamustina está principalmente relacionado con la formación de enlaces cruzados en las cadenas simples y dobles de ADN como resultado de la alquilación. Como consecuencia, se altera la función molde del ADN y su síntesis. También existen datos que indican que el clorhidrato de bendamustina posee propiedades antimetabólicas adicionales (efecto de análogo de purina).

El efecto antineoplásico del clorhidrato de bendamustina ha sido confirmado en numerosos estudios in vitro en diversas líneas celulares tumorales (cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico y microcítico, cáncer de ovario y diversos tipos de leucemia, así como cáncer de colon, melanoma, carcinoma de células renales, neoplasias malignas de próstata y cerebro) y in vivo en diferentes modelos experimentales de tumores (melanoma, cáncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia y cáncer de pulmón microcítico). El clorhidrato de bendamustina no muestra o muestra solo un grado leve de resistencia cruzada en líneas celulares tumorales humanas con diferentes mecanismos de resistencia.

Esto se explica parcialmente por la interacción con el ADN, que, en comparación con otros agentes alquilantes, persiste durante más tiempo (por ejemplo, se ha detectado solo resistencia cruzada parcial con otros agentes alquilantes como el ciclofosfamida, la carmustina o el cisplatino). Además, en estudios clínicos se ha observado que no existe resistencia cruzada completa entre la bendamustina y las antraciclinas o los alquilantes.

Farmacocinética.

Distribución

La duración del período de semivida (t1/2) en la primera fase tras una infusión intravenosa de 30 minutos de bendamustina a una dosis de 120 mg/m² de superficie corporal fue de 28,2 minutos. Tras la infusión intravenosa del fármaco durante 30 minutos, el volumen de distribución central fue de 19,3 L. Tras la administración intravenosa en bolo, el volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 15,8-20,5 L.

Más del 95 % de la sustancia activa se une a las proteínas del plasma sanguíneo (principalmente a la albúmina). La capacidad del clorhidrato de bendamustina para unirse a las proteínas plasmáticas no se ve alterada por concentraciones bajas de albúmina en plasma, ni en pacientes de 70 años o más, ni en las fases avanzadas del tumor.

Metabolismo

El clorhidrato de bendamustina se metaboliza principalmente en el hígado. La vía principal de eliminación del clorhidrato de bendamustina del organismo es su hidrólisis, que da lugar a la formación de monohidroxi- y dihidrobendamustina. La formación de N-desmetilbendamustina y del metabolito oxidado en el hígado involucra al isoenzima CYP1A2 del citocromo P450. In vitro, la bendamustina no inhibe CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 ni CYP3A4.

Eliminación

El valor medio del aclaramiento total tras una infusión intravenosa de 30 minutos del fármaco a una dosis de 120 mg/m² fue de 639,4 ml/min. Aproximadamente el 20 % de la dosis administrada se excreta por orina en las primeras 24 horas.

La bendamustina inalterada y sus metabolitos excretados por orina se distribuyen en orden decreciente de cantidad de la siguiente manera: monohidrobendamustina > bendamustina > dihidrobendamustina > metabolito oxidado > 14-desmetilbendamustina.

Los metabolitos polares se excretan principalmente por vía biliar.

Insuficiencia hepática

En comparación con pacientes con función hepática y renal normal, en pacientes con afectación tumoral o metastásica del hígado del 30-70 % y ligera disminución de la función hepática (bilirrubina sérica <1,2 mg/dl) no se observaron diferencias significativas en la concentración máxima de bendamustina en plasma (Cmáx), el tiempo para alcanzar la concentración máxima en sangre (tmáx), el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC), la duración del período de semivida en la fase beta (t1/2), el volumen de distribución ni el aclaramiento.

Insuficiencia renal

En comparación con pacientes con función hepática y renal normal, en pacientes con aclaramiento de creatinina >10 ml/min (incluidos pacientes en diálisis) no se observaron diferencias significativas en Cmáx, tmáx, AUC, t1/2, volumen de distribución ni aclaramiento.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios farmacocinéticos incluyeron pacientes de hasta 84 años de edad. Aparentemente, el factor edad no tiene una influencia significativa en la farmacocinética del clorhidrato de bendamustina.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de primera línea de los estadios diseminados de linfomas no Hodgkin indolentes, en combinación con terapia combinada.
• Leucemia linfocítica crónica.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al clorhidrato de bendamustina y/o al manitol;
• embarazo, embarazo previsto, período de lactancia;
• insuficiencia hepática moderada o grave (nivel de bilirrubina > 3,0 mg/dl);
• ictericia;
• supresión grave de la médula ósea y alteraciones marcadas en el recuento de elementos formes de la sangre (reducción del número de leucocitos a < 3 × 10⁹/l y/o plaquetas < 75 × 10⁹/l);
• intervención quirúrgica realizada menos de 30 días antes del inicio del tratamiento;
• infecciones, especialmente aquellas acompañadas de leucopenia (riesgo de generalización de la infección);
• edad pediátrica (debido a la falta de datos sobre la eficacia y seguridad del uso del medicamento en niños);
• vacunación contra la fiebre amarilla.

Medidas especiales de seguridad.

Al manipular medicamentos que contienen bendamustina, se debe evitar la inhalación, el contacto con la piel o las membranas mucosas (es necesario usar guantes y ropa protectora). Las áreas de la piel contaminadas deben lavarse cuidadosamente con agua y jabón; los ojos deben lavarse con solución fisiológica. Si es posible, se recomienda trabajar en puestos especiales de seguridad (con flujo laminar de aire). Las mujeres embarazadas no deben manipular citostáticos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Cuando se administra el medicamento BENTERO en combinación con agentes mielosupresores, el efecto del medicamento BENTERO y/o de los medicamentos concomitantes que actúan sobre la médula ósea puede potenciarse. Cualquier tratamiento que debilite el estado general del paciente o que suprima la función de la médula ósea puede intensificar los efectos tóxicos del medicamento BENTERO.

La combinación de clorhidrato de bendamustina con ciclosporina o tacrolimus puede provocar una inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.

Los citostáticos pueden reducir la producción de anticuerpos tras la vacunación con vacunas vivas y aumentar el riesgo de infección, lo que puede conducir a un resultado letal. El riesgo aumenta en pacientes con el sistema inmunitario debilitado debido a la enfermedad de base.

El metabolismo de la bendamustina está asociado con la isoenzima del citocromo P450 (CYP) 1A2. Por lo tanto, existe la posibilidad de interacción con inhibidores del CYP1A2, como la fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir y cimetidina.

Características de uso.

El medicamento BENTERO se debe utilizar únicamente bajo supervisión médica por un profesional con experiencia en terapia antineoplásica. Durante el tratamiento con este medicamento se debe seguir estrictamente las instrucciones de uso.

Mielosupresión

En pacientes que reciben bendamustina clorhidrato puede desarrollarse mielosupresión; por lo tanto, se debe realizar un control del nivel de leucocitos, plaquetas, hemoglobina y neutrófilos al menos una vez por semana. No se debe iniciar ni se debe continuar temporalmente el tratamiento si en sangre periférica la cantidad de leucocitos es <3000 células/µL y/o la cantidad de plaquetas es <75000 células/µL.

El tratamiento con el medicamento BENTERO puede reanudarse tras recuperarse el recuento de leucocitos a niveles >4000 células/µL y el de plaquetas a niveles >100000 células/µL.

Infecciones

Durante el uso de bendamustina se han notificado infecciones graves, incluyendo casos fatales, tales como infecciones bacterianas (neumonía y sepsis) e infecciones causadas por microorganismos oportunistas, como el agente causante de la neumonía por Pneumocystis jirovecii, varicela y citomegalovirus. Tras el uso de bendamustina, principalmente en combinación con rituximab u obinutuzumab, se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP), incluyendo casos fatales.

El tratamiento con bendamustina clorhidrato puede provocar linfopenia prolongada (<600/µL) y disminución del nivel de linfocitos T CD4-positivos (linfocitos auxiliares) (<200/µL) durante al menos 7-9 meses tras finalizar el tratamiento. La linfopenia y la reducción del número de linfocitos T CD4-positivos son más pronunciadas cuando bendamustina se utiliza en combinación con rituximab. Los pacientes con leucopenia y bajo recuento de linfocitos T CD4-positivos, provocado por el uso de bendamustina, son más susceptibles al desarrollo de infecciones oportunistas. Por lo tanto, es necesario que los pacientes estén atentos a síntomas respiratorios durante el tratamiento. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier nuevo signo de infección, incluyendo fiebre o síntomas respiratorios. Si existen signos de infección oportunista, se debe considerar la necesidad de suspender la terapia con bendamustina clorhidrato.

En el diagnóstico diferencial de pacientes con nuevos síntomas neurológicos, cognitivos o del comportamiento, o con empeoramiento de los existentes, se debe evaluar la posibilidad de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Si se sospecha LEMP, se deben realizar los estudios diagnósticos adecuados y se debe suspender el uso de bendamustina hasta que se excluya la presencia de LEMP.

Reactivación de la hepatitis B

La reactivación de la hepatitis B en pacientes con infección crónica puede ocurrir tras el tratamiento con bendamustina clorhidrato. En casos aislados se ha observado insuficiencia hepática aguda, incluso con desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento con bendamustina clorhidrato, todos los pacientes deben someterse a pruebas para detectar infección por VHB. Los pacientes con resultados positivos para hepatitis B (incluyendo enfermedad activa) y aquellos con resultados positivos para infección por VHB durante el tratamiento deben consultar a un médico especialista (hepatólogo). Los portadores de VHB que requieran tratamiento con bendamustina clorhidrato deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar síntomas de reactivación de la infección por VHB durante todo el curso del tratamiento y varios meses tras finalizarlo.

Reacciones cutáneas

Se han observado reacciones cutáneas, incluyendo erupciones, reacciones tóxicas en la piel y exantema ampollar. Tras la administración de bendamustina clorhidrato se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de hipersensibilidad con manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS), algunas veces con desenlace fatal.

Algunas reacciones ocurrieron tras la administración de bendamustina clorhidrato en combinación con otros medicamentos antineoplásicos, por lo que no puede establecerse claramente una relación causal. Las reacciones cutáneas que aparezcan pueden empeorar con la continuación del tratamiento y sus manifestaciones pueden intensificarse. Si las reacciones cutáneas empeoran, el uso del medicamento BENTERO debe suspenderse temporalmente. Si aparecen reacciones cutáneas graves, probablemente relacionadas con el uso de bendamustina clorhidrato, el tratamiento debe interrumpirse definitivamente.

Alteraciones cardíacas

Durante el tratamiento con bendamustina clorhidrato, en pacientes con enfermedades cardíacas se debe controlar el nivel de potasio en sangre y administrar suplementos de potasio si el nivel es <3,5 mmol/L, así como realizar monitorización electrocardiográfica.

Durante el tratamiento con bendamustina se han notificado casos de infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca con desenlace fatal. Los pacientes con enfermedades cardíacas o antecedentes de enfermedad cardíaca deben estar bajo estricta vigilancia médica.

Náuseas y vómitos

Para el tratamiento sintomático de náuseas y vómitos se deben utilizar medicamentos antieméticos.

Síndrome de lisis tumoral

Durante los estudios clínicos se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral asociado al tratamiento con bendamustina clorhidrato. Generalmente ocurre dentro de las 48 horas posteriores a la primera dosis de bendamustina clorhidrato y, si no se proporciona atención médica, puede conducir a insuficiencia renal aguda e incluso a muerte. Las medidas preventivas incluyen un control riguroso del estado de deshidratación y del análisis bioquímico de sangre, especialmente los niveles de potasio y ácido úrico. Puede considerarse el uso de agentes hipouricémicos (alopurinol y rasburicasa) durante las primeras 1-2 semanas del tratamiento con bendamustina clorhidrato, aunque esto no se considera obligatorio. Además, se han notificado varios casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica tras la administración concomitante de bendamustina clorhidrato y alopurinol.

Anafilaxia

Las reacciones relacionadas con la infusión a bendamustina fueron frecuentes en estudios clínicos. Los síntomas generalmente fueron moderados e incluyeron fiebre, escalofríos, prurito y erupciones cutáneas. Rara vez ocurrieron reacciones anafilácticas y anafilactoides graves. Tras el primer ciclo de tratamiento, se debe interrogar al paciente sobre antecedentes de síntomas característicos de reacciones a la infusión. En pacientes con antecedentes de reacciones a la infusión, se debe considerar la posibilidad de adoptar medidas preventivas, incluyendo el uso de antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides.

No se debe volver a administrar el medicamento a pacientes que hayan presentado reacciones alérgicas de grado III o superior.

Cáncer de piel no melanoma

En estudios clínicos se observó un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) en pacientes que recibieron bendamustina clorhidrato. Se recomienda un examen cutáneo periódico en todos los pacientes, especialmente en aquellos con factores de riesgo para cáncer de piel.

Extravasación

En caso de extravasación, la infusión debe interrumpirse inmediatamente. Tras una breve aspiración, se debe retirar la aguja. La zona afectada debe enfriarse y luego elevarse el brazo donde ocurrió la extravasación. No se observa mejoría significativa tras el uso de corticosteroides como tratamiento auxiliar.

Uso con precaución

En insuficiencia hepática leve y en alteraciones de la función renal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La bendamustina clorhidrato está contraindicada durante el embarazo. Si el tratamiento se prescribe por razones de vida o muerte a una mujer embarazada, se debe proporcionar asesoramiento médico sobre el riesgo potencial para el feto. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se requiere asesoramiento genético.

Anticoncepción

La bendamustina clorhidrato tiene efectos teratogénicos y mutagénicos. Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento. Se recomienda a los pacientes varones utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la administración del medicamento. Antes de iniciar el tratamiento con bendamustina clorhidrato, se recomienda considerar la posibilidad de conservar espermatozoides debido al riesgo de infertilidad irreversible.

Lactancia

La administración de bendamustina clorhidrato durante la lactancia está contraindicada. Si surge la necesidad terapéutica de utilizar bendamustina clorhidrato durante la lactancia, debe interrumpirse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el uso del medicamento BENTERO, los pacientes deben evitar conducir vehículos o manejar maquinaria debido al posible desarrollo de efectos adversos como debilidad, fatiga, náuseas, vómitos y reacciones de hipersensibilidad con hipotensión arterial.

Vía de administración y dosis.

Destinado para administración intravenosa.

El medicamento BENTERO se utiliza como monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterápicos en diferentes dosis y regímenes. A continuación se indican los regímenes de dosificación y esquemas más frecuentemente empleados. Existen también otros regímenes de dosificación y esquemas de uso descritos en la literatura especializada.

Ejemplos de esquemas y regímenes de dosificación del medicamento (según las indicaciones).

Linfomas no Hodgkin

Esquema «CHOP»: el medicamento BENTERO se administra por vía intravenosa en una dosis de 60 mg/m² mediante infusión de 30 minutos diariamente del día 1 al día 5; vincristina por vía intravenosa en dosis de 2 mg el día 1; prednisona por vía intravenosa en dosis de 100 mg/m² diariamente del día 1 al día 5. El ciclo de tratamiento se repite cada 3 semanas.

Leucemia linfocítica crónica

El medicamento BENTERO se administra por vía intravenosa en una dosis de 70 – 100 mg/m² mediante infusión de 30 minutos los días 1 y 2. El ciclo se repite cada 4 semanas.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática

Según datos farmacocinéticos, no es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con afectación tumoral o metastásica del hígado del 30 – 70 % y función hepática normal o ligeramente disminuida (nivel sérico de bilirrubina <1,2 mg/dl).

Se recomienda reducir la dosis del medicamento en un 50 % en pacientes con afectación tumoral o metastásica del hígado del 30 – 70 % y disfunción hepática moderada (nivel sérico de bilirrubina de 1,2 – 3 mg/dl). No existen datos disponibles para pacientes con niveles séricos de bilirrubina >3 mg/dl.

Uso en pacientes con alteración de la función renal

Según datos farmacocinéticos, no es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina >10 ml/min.

Recomendaciones para la preparación de la solución para infusión

La solución de BENTERO debe prepararse según las instrucciones y administrarse como infusión intravenosa de corta duración de 30-60 minutos.

Para la preparación de la solución, el contenido del vial de BENTERO se disuelve en agua para inyección, como se indica a continuación:

• En el vial que contiene 25 mg de bendamustina clorhidrato, se añaden 10 ml de agua para inyección y luego se agita el vial.
• En el vial que contiene 100 mg de bendamustina clorhidrato, se añaden 20 ml de agua para inyección y luego se agita el vial.

Inmediatamente después de obtener una solución transparente (normalmente tras 5-10 minutos), la dosis total de BENTERO se diluye en solución de cloruro sódico al 0,9 %, de modo que el volumen final de la solución sea aproximadamente de 500 ml.

El medicamento BENTERO solo debe diluirse con solución isotónica de cloruro sódico. No debe utilizarse con otros líquidos para inyección.

Pacientes pediátricos

El medicamento BENTERO no debe administrarse a niños (menores de 18 años) debido a la falta de datos sobre su eficacia y seguridad.

Sobredosis.

Síntomas

Dado que el efecto adverso limitante de la dosis de la bendamustina clorhidrato suele ser la mielosupresión, tras una sobredosis del medicamento los efectos predominantes probablemente serán efectos adversos hematológicos relacionados con leucopenia, trombocitopenia y anemia. Tras una sobredosis, puede esperarse un aumento en la frecuencia y gravedad de los efectos adversos no hematológicos observados tras la administración en bolo del medicamento a dosis terapéutica.

Tras una sobredosis, pueden presentarse los siguientes efectos adversos no hematológicos: náuseas, vómitos, diarrea, sequedad bucal, alteraciones del gusto, alteraciones del ritmo cardíaco, alteraciones cutáneas, estomatitis, neuropatía, reacciones del sistema nervioso central, elevación de las pruebas funcionales renales y hepáticas, alteraciones de la función pulmonar, alopecia, irritación local y tromboflebitis.

Tras la administración mediante infusión de 30 minutos de bendamustina clorhidrato una vez cada 3 semanas, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 280 mg/m². Se observaron eventos cardiovasculares limitantes de la dosis de grado 2 según los criterios comunes de terminología para reacciones adversas, acompañados de cambios isquémicos en el ECG.

En uno de los estudios, se demostró que con infusión de 30 minutos de bendamustina clorhidrato los días 1 y 2 cada 3 semanas, la DMT fue de 180 mg/m². La toxicidad limitante de la dosis se manifestó como trombocitopenia grado IV. Con este régimen de tratamiento, la cardiotoxicidad no fue limitante de la dosis.

Medidas terapéuticas

No existe antídoto específico. Para corregir los efectos adversos hematológicos puede ser necesaria el trasplante de médula ósea, terapia transfusional (plaquetas, concentrados eritrocitarios) o el uso de factores de crecimiento hematológico. Debe aplicarse completamente la terapia sintomática estándar.

La bendamustina clorhidrato o sus metabolitos se eliminan en escasa medida mediante diálisis.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas al clorhidrato de bendamustina son reacciones hematológicas (leucopenia, trombocitopenia), toxicidad cutánea (reacciones alérgicas), síntomas sistémicos (fiebre) y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos).

La frecuencia de aparición se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuente (de ≥1/1000 a <1/100), rara (de ≥1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000), frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas individuales

Se han registrado varios casos del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en pacientes que recibieron bendamustina en combinación con alopurinol o en combinación con alopurinol y rituximab.

Se han recibido informes aislados de urticaria, irritación local, tromboflebitis, necrosis de tejidos blandos tras la administración accidental extravelosa del medicamento, pancitopenia, reactivación del virus de la hepatitis B, síndrome de lisis tumoral y anafilaxia.

Puede observarse una disminución de la relación CD4/CD8. Se ha detectado una reducción en el número de linfocitos. En pacientes con inmunidad disminuida puede aumentar el riesgo de infección (por ejemplo, herpes zóster).

Existen informes aislados sobre el desarrollo de necrosis tras administración accidental extravascular, así como la aparición de necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de lisis tumoral y anafilaxia.

El riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda aumenta en pacientes que reciben agentes alquilantes (incluyendo bendamustina). La aparición de neoplasias secundarias puede desarrollarse varios años después de finalizar la quimioterapia.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades. No mezclar en el mismo recipiente con otros medicamentos excepto aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. Polvo en viales de 25 mg o de 100 mg; 1 o 10 viales por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited, India.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de sus actividades.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.