Azytromycyna Sandoz®

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leczniczego leku Azytromycyna Sandoz® (AZITHROSANDOZ®)

Skład:

substancja czynna: azytromycyna;

5 ml zawiesiny zawierają 100 mg lub 200 mg azytromycyny w postaci azytromycyny dwuwodnej;

substancje pomocnicze: cukier rafinowany drobnokrystaliczny, cukier proszkowy, gumę ksantanową, hydroksypropylocelulozę, trójwapniowy fosforan bezwodny, krzemionkę koloidalną bezwodną, aspartam (E 951), aromat bananowy, aromat kremu waniliowego, aromat wiśniowy.

Postać leku. Proszek do sporządzenia zawiesiny doustnej.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Makrolidy. Kod ATC J01F A10.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Azitromycyna jest antybiotykiem z grupy makrolidów, zaliczanym do azalidów. Cząsteczka powstaje w wyniku wprowadzenia atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A. Mechanizm działania azitromycyny polega na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych poprzez wiązanie się z podjednostką 50S rybosomów i hamowanie translokacji peptydów. Zazwyczaj prowadzi to do efektu bakteriostatycznego.

Współzależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (PK/PD)

Skuteczność istotnie zależy od stosunku pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) patogenu.

Mechanizm oporności

Oporność na azitromycynę może być wrodzona lub nabyta i wiąże się z trzema głównymi mechanizmami: modyfikacją miejsca docelowego, modyfikacją transportu antybiotyku oraz modyfikacją antybiotyku.

Istnieje pełna oporność krzyżowa wśród Streptococcus pneumoniae, bejszczegokowego paciorkowca grupy A, Enterococcus faecalis oraz Staphylococcus aureus, w tym metycylinoodpornego złocistego paciorkowca (MRSA), wobec erytromycyny, azitromycyny, innych makrolidów i linkozamidów.

Wartości referencyjne wrażliwości

Skala wrażliwości mikroorganizmów na azitromycynę (MIC, mg/l), ustalona przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST) (Clinical breakpoint v.8.0, 01.01.2018), jest następująca:

a Erytromycyna może być stosowana do określenia wrażliwości na azytromycynę, klaritromycynę i roksytromycynę.

b Dane kliniczne dotyczące skuteczności makrolidów w infekcjach dróg oddechowych wywołanych przez H. influenzae są niejednoznaczne ze względu na wysokie tempo samoistycznego wyzdrowienia. Jeśli istnieje potrzeba oceny skuteczności jakiegokolwiek makrolidu wobec tych infekcji, należy kierować się danymi epidemiologicznymi (ECOFF) w celu wykrycia szczepów z nabytą opornością. Dane ECOFF dla każdego środka: azytromycyna – 4 mg/l, klaritromycyna – 32 mg/l, erytromycyna – 16 mg/l i telitromycyna – 8 mg/l. Brakuje wystarczających danych do ustalenia ECOFF dla roksytromycyny.

c Erytromycyna może być stosowana do określenia wrażliwości na azytromycynę i klaritromycynę.

d Wrażliwość może być określona na podstawie danych dotyczących wrażliwości na erytromycynę.

IE oznacza brak wystarczających danych, aby stwierdzić, że organizm lub grupa organizmów jest wrażliwa na azytromycynę. Podano wartość MIK, ale bez towarzyszącej klasyfikacji wrażliwości – S (wrażliwy), I (pośrednia wrażliwość) lub R (oporny).

Oporność

Rozprzestrzenienie nabytej oporności może różnić się geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego potrzebna jest lokalna informacja o oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich infekcji. W przypadku dużej lokalnej częstości oporności, gdy korzyść z zastosowania azytromycyny jest wątpliwa, należy poszukać porady specjalisty. W przypadku poważnych infekcji lub nieskuteczności terapii konieczne jest przeprowadzenie diagnostyki mikrobiologicznej z wyizolowaniem patogenu i określeniem jego wrażliwości na azytromycynę.

Wrażliwość mikrobiologiczna azytromycyny:

Zazwyczaj wrażliwe na azytromycynę:

bakterie beztlenowe Gram-ujemne: Haemophilus influenzae ⃰, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis ⃰;

inne bakterie: Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium avium, Mycoplasma pneumoniae.

Gatunki, u których nabyta oporność może stanowić problem:

bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus ⃰, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae ⃰, Strept combustibilis pyogenes ⃰;

inne bakterie: Ureaplasma urealyticum.

Mikroorganizmy z opornością wrodzoną:

bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis, gronkowce MRSA, MRSE (metycylinoodporne Staphylococcus aureus i Staphylococcus epidermidis), Streptococcus pneumoniae ⃰ (oporny na penicylinę);

bakterie tlenowe Gram-ujemne: Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa;

bakterie beztlenowe Gram-ujemne: Bacteroides fragilis-group.

⃰ Skuteczność kliniczna występuje u wrażliwych mikroorganizmów podczas leczenia zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami klinicznymi.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest po 2–3 godzinach od jego przyjęcia. Ostateczny okres półtrwania w osoczu w pełni odzwierciedla okres półtrwania w tkankach w ciągu 2–4 dni. U pacjentów starszych (> 65 lat) po pięciodniowym leczeniu zaobserwowano nieco wyższą wartość AUC niż u osób w wieku do 40 lat. Znaczenie kliniczne jest tak niewielkie, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

W badaniach na zwierzętach obserwowano wysokie stężenia azytromycyny w fagocytach, przy czym wyższe stężenia wydzielane były podczas aktywnego fagocytozy w badaniach eksperymentalnych niż w fagocytach nieaktywnych. W modelach zwierzęcych prowadziło to do zwiększenia stężenia azytromycyny w miejscu zakażenia.

Nieliniowość

Dane badań wskazują na nieliniową farmakokinetykę azytromycyny w zakresie terapeutycznym.

Rozkład

Stężenia azytromycyny w tkankach są znacznie wyższe (aż 50-krotnie) niż w osoczu krwi, co wskazuje na silne wiązanie leku z tkankami. W tkankach docelowych, takich jak płuca, migdałki i gruczoł przedprostotny, stężenie wyższe niż MIC90 oczekiwanych patogenów obserwuje się po pojedynczej dawce 500 mg.

Wiązanie z białkami osocza krwi zmienia się w zależności od stężenia plazmatycznego i wynosi od 12% przy 0,5 μg/ml do 52% przy 0,05 μg/ml w osoczu krwi. Średni objętościowy rozkład w stanie stacjonarnym (VVss) wynosi 31,1 l/kg.

Wydalanie

Około 12% dawki wewnętrznej azytromycyny wydzielane jest niezmienione z moczem w ciągu następnych 3 dni, głównie w pierwszych 24 godzinach. Po doustnym podaniu azytromycyna wydzielana jest głównie z żółcią w niezmienionej postaci. W ludzkiej żółci stwierdzono szczególnie wysokie stężenia niezmienionej azytromycyny oraz 10 metabolitów, powstających poprzez demetylację N- i O-, hydroksylację pierścieni dezozaminy i aglikonu oraz rozszczepienie koniugatu kladinozy. Odpowiednie badania wykazują, że metabolity azytromycyny nie są mikrobiologicznie aktywne.

Związek farmakokinetyki/farmakodynamiki

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów ze stopniem filtracji kłębuszkowej od 10 do 80 ml/min farmakokinetyczne parametry po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki 1 g azytromycyny nie uległy zmianie. U pacjentów ze stopniem filtracji kłębuszkowej <10 ml/min zaobserwowano statystycznie istotne różnice w AUC0-120 (8,8 μg·h/ml kontra 11,7 μg·h/ml), Cmax (1,0 μg/ml kontra 1,6 μg/ml) oraz CLr (klirens nerkowy) (2,3 ml/min/kg kontra 0,2 ml/min/kg) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Upośledzenie funkcji wątroby

U pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu nie ma danych o zmianie farmakokinetyki azytromycyny w osoczu krwi w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. U tych pacjentów poprawia się wydalanie azytromycyny z moczem, co może być mechanizmem kompensacyjnym dla zmniejszonego klirensu wątrobowego.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dla dawek 100 mg/5 ml i 200 mg/5 ml

Zakażenia wywołane mikroorganizmami wrażliwymi na azitromycynę:

• zakażenia górnych dróg oddechowych (bakteryjne zapalenie gardła/przełyku, zatok, zapalenie ucha środkowego);
• zakażenia dróg oddechowych (bakteryjny zapalenie oskrzeli, pozaszpitalne zapalenie płuc);
• zakażenia skóry i tkanek miękkich: migrująca rumień (wczesny etap choroby Lyme’a), bartoneloza, impetigo, wtórne piodermy.

Dla dawki 200 mg/5 ml

• zakażenia przenoszone drogą płciową: niepowikłane zapalenie cewki/macicy spowodowane Chlamydia trachomatis.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na azitromycynę, erytromycynę, jakikolwiek antybiotyk makrolidowy lub ketolidowy, jak również na którykolwiek inny składnik leku. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby. Z uwagi na teoretyczne ryzyko ergotyzmu, nie należy stosować azitromycyny jednocześnie z pochodnymi kwasu ergotynowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Antyacidy. W badaniach wpływu jednoczesnego stosowania antyacidów na farmakokinetykę azitromycyny ogólnie nie zaobserwowano zmian w biodostępności, choć stężenia maksymalne azitromycyny w osoczu obniżyły się o 25%. Nie należy przyjmować azitromycyny i antyacidów jednocześnie.

Cetyryzyna. Wspólne stosowanie azitromycyny i 20 mg cetyryzyny przez 5 dni nie prowadziło do interakcji farmakokinetycznej w stanie stacjonarnym, ale istotnie zmieniało odstęp QT.

Didanozyna. Jednoczesne stosowanie 1200 mg azitromycyny dziennie i 400 mg didanozyny dziennie u 6 pacjentów zakażonych HIV nie wpływało na farmakokinetykę didanozyny w stanie stacjonarnym.

Digoksyna i kolchicyna (substraty białka P-glikoproteiny). Wspólne stosowanie antybiotyków makrolidowych, w tym azitromycyny, z substratami białka P-glikoproteiny, takimi jak digoksyna i kolchicyna, prowadzi do wzrostu stężenia tych substratów w osoczu. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu azitromycyny i digoksyny należy uwzględnić możliwość podwyższenia stężenia digoksyny w osoczu.

Zidowudyna. 1000 mg azitromycyny jako dawka pojedyncza oraz 600 mg lub 1200 mg azitromycyny jako dawki wielokrotne nie wpływały na farmakokinetykę ani wydalanie z moczem zidowudyny ani jej metabolitów glukuronidowych. Jednak stosowanie azitromycyny powodowało wzrost stężenia fosforylowanej zidowudyny w mononuklearyzach krwi obwodowej. Kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone, ale może być korzystne dla pacjentów.

Azitromycyna nie wykazuje istotnych interakcji z wątrobowym układem cytochromu P450. Uważa się, że lek nie wykazuje farmakokinetycznej interakcji charakterystycznej dla erytromycyny i innych makrolidów. Azitromycyna nie powoduje indukcji ani inaktywacji wątrobowego cytochromu P450 poprzez kompleks cytochrom-metabolit.

Pochodne kwasu ergotynowego. Z uwagi na teoretyczne ryzyko wystąpienia ergotyzmu, jednoczesne stosowanie azitromycyny z pochodnymi kwasu ergotynowego nie jest zalecane.

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania azitromycyny i następujących leków, których metabolizm odbywa się w znacznym stopniu przy udziale cytochromu P450.

Pochodne ergotaminy. Z uwagi na teoretyczne ryzyko wystąpienia ergotyzmu, należy unikać jednoczesnego stosowania azitromycyny z pochodnymi ergotaminy.

Astemizol, alfentanil. Brak dostępnych danych dotyczących ich interakcji z azitromycyną. Jednak należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu z azitromycyną ze względu na znaną interakcję: nasilenie działania astemizolu i alfentanilu przy ich jednoczesnym stosowaniu z antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną.

Atorwastatyna. Jednoczesne stosowanie 10 mg/dobę atorwastatyny i 500 mg/dobę azitromycyny nie wpływało na stężenie atorwastatyny w osoczu (na podstawie analizy hamowania HMG-CoA reduktazy). Jednak w okresie postmarketingowym odnotowano przypadki rabdomiolizy u pacjentów stosujących azitromycynę ze statynami.

Karbamazepina. W badaniu farmakokinetycznej interakcji u zdrowych ochotników azitromycyna nie wywarła istotnego wpływu na stężenia karbamazepiny w osoczu ani na jej aktywne metabolity.

Cizapryd. Cizapryd jest metabolizowany w wątrobie przez enzym CYP 3A4, a makrolidy hamują ten enzym, dlatego jednoczesne stosowanie cizaprydu może prowadzić do nasilenia wydłużenia odstępu QT.

Cymetydyna. W badaniu farmakokinetycznym wpływu jednorazowej dawki cymetydyny podanej 2 godziny przed azitromycyną nie zaobserwowano żadnych zmian w farmakokinetyce azitromycyny.

Peroralne leki przeciwzakrzepowe typu kumaryny. W badaniu farmakokinetycznej interakcji azitromycyna nie zmieniała działania przeciwzakrzepowego jednorazowej dawki 15 mg warfaryny podanej zdrowym ochotnikom. W okresie postmarketingowym otrzymano doniesienia o nasileniu działania przeciwzakrzepowego po jednoczesnym stosowaniu azitromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych typu kumaryny. Choć związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony, należy uwzględnić konieczność częstego monitorowania czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących azitromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe typu kumaryny.

Cyklosporyna. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, którzy otrzymywali doustnie 500 mg azitromycyny dziennie przez 3 dni, a następnie jednorazową dawkę doustną cyklosporyny 10 mg/kg, zaobserwowano istotny wzrost Cmax i AUC0-5 cyklosporyny. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy monitorować poziom cyklosporyny i odpowiednio dostosować dawkę.

Efawiirenz. Jednoczesne stosowanie jednorazowej dawki azitromycyny 600 mg i 400 mg efawiirenzu dziennie przez 7 dni nie powodowało żadnej klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Flukenazol. Jednoczesne stosowanie jednorazowej dawki azitromycyny 1200 mg nie prowadzi do zmiany farmakokinetyki jednorazowej dawki flukenazolu 800 mg. Ogólna ekspozycja i okres półtrwania azitromycyny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu, jednak zaobserwowano klinicznie nieistotne obniżenie Cmax (18%) azitromycyny.

Indynawir. Jednoczesne stosowanie jednorazowej dawki azitromycyny 1200 mg nie powoduje statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę indynawiru podawanego w dawce 800 mg trzy razy dziennie przez 5 dni.

Metyloprednizolon. W badaniu farmakokinetycznej interakcji u zdrowych ochotników azitromycyna nie wpływała istotnie na farmakokinetykę metyloprednizolonu.

Midazolam. U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie azitromycyny 500 mg dziennie przez 3 dni nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki midazolamu podawanego jako jednorazowa dawka 15 mg.

Nelfinawir. Jednoczesne stosowanie azitromycyny (1200 mg) i nelfinawiru w stanie stacjonarnym (750 mg trzy razy dziennie) powoduje wzrost stężenia azitromycyny. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych, zatem nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Rifabutyna. Jednoczesne stosowanie azitromycyny i rifabutyny nie wpływało na stężenia tych leków w osoczu. Neutropenia obserwowana była u pacjentów przyjmujących jednocześnie azitromycynę i rifabutynę. Choć neutropenia była związana ze stosowaniem rifabutyny, związek przyczynowo-skutkowy z jednoczesnym przyjmowaniem azitromycyny nie został potwierdzony.

Syldenafil. U zdrowych ochotników płci męskiej nie uzyskano dowodów wpływu azitromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na wartość AUC i Cmax syldenafila ani jego głównego krążącego metabolitu.

Terfenadyna. W badaniach farmakokinetycznych nie zgłaszano interakcji między azitromycyną a terfenadyną. W niektórych przypadkach nie można całkowicie wykluczyć możliwości takiej interakcji, jednak nie ma specjalnych danych potwierdzających jej istnienie.

Teofilina. Brak danych dotyczących klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej przy jednoczesnym stosowaniu azitromycyny i teofiny u zdrowych ochotników.

Triazolam. Jednoczesne stosowanie u 14 zdrowych ochotników azitromycyny 500 mg w pierwszym dniu i 250 mg w drugim dniu z 0,125 mg triazolamu nie wpływało istotnie na żadne parametry farmakokinetyczne triazolamu w porównaniu z zastosowaniem triazolamu i placebo.

Trimetoprym/sulfametoksazol. Jednoczesne stosowanie podwójnej dawki trimetoprymu/sulfametoksazolu (160 mg/800 mg) przez 7 dni z azitromycyną 1200 mg w siódmym dniu nie wykazało istotnego wpływu na maksymalne stężenia, ogólną ekspozycję ani wydalanie z moczem trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Stężenia azitromycyny w osoczu odpowiadały tym obserwowanym w innych badaniach.

Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu azitromycyny z doksyorubicyną.

Leki wydłużające odstęp QT. Azitromycynę nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT (np. chinidyną, cyklofosfamidem, ketokonazolem, terfenadyną, haloperidolem, litem) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Reakcje nadwrażliwościowe

Tak jak w przypadku erytromycyny i innych antybiotyków makrolidowych, donoszono o rzadkich, ale poważnych reakcjach alergicznych, w tym o obrzęku naczynioruchowym i anafilaksji (w pojedynczych przypadkach zakończonych śmiercią), reakcjach skórnych, w tym ostrym ogólnoustrojowym pustulowym egzantem (AGEP), zespole Stevensa-Johnsona, toksycznym nekrodermii epidermalnej (w pojedynczych przypadkach zakończonej śmiercią) oraz reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS). Niektóre z tych reakcji prowadziły do nawrotów i wymagały dłuższego okresu obserwacji i leczenia.

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednią terapię. Lekarze powinni mieć świadomość, że objawy alergii mogą się nasilać po zakończeniu leczenia objawowego.

Wątroba jest główną drogą metabolizmu i wydalenia azytromycyny, dlatego nie należy stosować leku u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Opisywano przypadki rozwoju zespołu miastenicznego oraz nasilenia objawów miastenii gravis u pacjentów leczonych azytromycyną.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) należy stosować azytromycynę ostrożnie, ponieważ u tych chorych obserwowano 33-procentowy wzrost stężenia leku w osoczu. Opisywano przypadki fulminantnego zapalenia wątroby, prowadzącego do zagrożenia życia zaburzeń funkcji wątroby podczas stosowania azytromycyny (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Prawdopodobnie niektórzy pacjenci mieli w wywiadzie chorobę wątroby lub stosowali inne leki hepatotoksyczne.

W przypadku wystąpienia objawów i oznak dysfunkcji wątroby, takich jak szybko postępująca osłabienie towarzyszone żółtaczką, ciemny mocz, skłonność do krwawień lub encefalopatia wątrobowa, należy wykonać badania/analizy funkcji wątroby.

W przypadku stwierdzenia zaburzeń funkcji wątroby należy przerwać stosowanie azytromycyny.

U pacjentów przyjmujących pochodne ergotyny, jednoczesne stosowanie niektórych antybiotyków makrolidowych może powodować szybki rozwój ergotyzmu. Brak danych dotyczących możliwości interakcji między pochodnymi ergotyny a azytromycyną. Jednakże ze względu na teoretyczną możliwość rozwoju ergotyzmu, azytromycyna nie powinna być stosowana jednocześnie z pochodnymi ergotyny.

Tak jak w przypadku innych antybiotyków, należy monitorować możliwość wystąpienia objawów superinfekcji spowodowanych mikroorganizmami opornymi, w tym grzybami.

Podczas stosowania niemal wszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym azytromycyny, opisywano przypadki wystąpienia biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile (CDAD), w zakresie od łagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią.

Leczenie antybiotykami zmienia normalną florę jelita grubego, co prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile.

C. difficile wytwarza toksyny A i B, które powodują rozwój biegunki spowodowanej przez C. difficile.

Szczepy C. difficile wytwarzające hiper-toksyny zwiększają zachorowalność i śmiertelność, ponieważ te infekcje mogą być oporne na terapię antybiotykową i mogą wymagać kolektomii.

Należy brać pod uwagę możliwość rozwoju biegunki spowodowanej przez C. difficile u wszystkich pacjentów z biegunką pojawiającą się po zastosowaniu antybiotyków. Należy dokładnie przeanalizować wywiad, ponieważ opisywano przypadki, w których biegunka spowodowana przez C. difficile rozwijała się nawet do 2 miesięcy po zakończeniu leczenia antybiotykami.

U pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek (przepływ kłębuszkowy <10 ml/min) obserwowano 33-procentowy wzrost ekspozycji systemowej na azytromycynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Wydłużenie repolaryzacji serca i odcinka QT, które zwiększa ryzyko wystąpienia arytmii serca i komorowej tachykardii komorowej (torsade de pointes), obserwowano podczas leczenia innymi antybiotykami makrolidowymi, w tym azytromycyną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ponieważ stany towarzyszące zwiększonym ryzykiem arytmii komorowej (w tym torsade de pointes) mogą prowadzić do zatrzymania serca, azytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z istniejącymi stanami proarytmicznymi (szczególnie u osób starszych i młodszych kobiet), w szczególności u pacjentów:

• z wrodzonym lub zanotowanym wydłużeniem odcinka QT;
• którzy aktualnie są leczeni innymi substancjami aktywnymi, które znane są z wydłużania odcinka QT, np. lekami przeciwarytmicznymi klas IA (chinidyna i prokainamid) i III (dofetylid, amiodaron i sotalol), cyzapyrydą i terfenadyną, neuroleptykami, takimi jak pimozyd; antydepresyjnymi, takimi jak cytalopram, oraz fluorochinolonami, takimi jak moxycyfloksacyna i lewofloksacyna;
• z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, szczególnie w przypadku hipokaliemii i hipomagnezemii;
• z klinicznie istotną bradykardią, arytmią serca lub ciężką niewydolnością serca.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych podczas stosowania makrolidów są różne. Niektóre badania wskazują, że rzadko istnieje ryzyko krótkotrwałej arytmii, zawału mięśnia sercowego oraz zwiększonej śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych związanych ze stosowaniem makrolidów, w tym azytromycyny. Biorąc pod uwagę te dane, przy przepisywaniu azytromycyny należy przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka.

Opisywano nasilenie objawów miastenii gravis lub nowy rozwój zespołu miastenicznego u pacjentów leczonych azytromycyną.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w celu zapobiegania lub leczenia Mycobacterium avium complex u dzieci nie są ustalone.

Przy przepisywaniu azytromycyny należy wziąć pod uwagę następujące informacje:

Azytromycyna w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej nie jest przeznaczona do leczenia ciężkich infekcji, w których konieczne jest szybkie osiągnięcie wysokiego stężenia antybiotyku we krwi.

Azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w empirycznym leczeniu infekcji w regionach, gdzie rozpowszechnienie szczepów opornych wynosi ≥ 10% (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W regionach o wysokiej częstości oporności na erytromycynę A bardzo ważne jest uwzględnienie zmian dotyczących wrażliwości na azytromycynę i inne antybiotyki.

Tak jak w przypadku innych makrolidów, wskaźniki oporności Streptococcus pneumoniae (> 30%) były wysokie w niektórych krajach europejskich (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy to uwzględnić podczas leczenia infekcji spowodowanych przez Streptococcus pneumoniae.

Zapalenie gardła/angina

Lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia gardła/anginy spowodowanej przez Streptococcus pyogenes oraz w zapobieganiu nawrotowi gorączki reumatycznej jest penicylina.

Zatokowe zapalenie nosa i zatok

Zasadniczo azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia zatok.

Ostre zapalenie ucha środkowego

Zasadniczo azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich

Głównym patogenem zakażeń tkanek miękkich – Staphylococcus aureus – jest często oporny na azytromycynę. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia zakażeń tkanek miękkich azytromycyną należy przeprowadzić test wrażliwości.

Zainfekowane rany oparzeniowe

Azytromycyna nie jest wskazana w leczeniu zainfekowanych ran oparzeniowych.

Choroby przenoszone drogą płciową

W przypadku chorób przenoszonych drogą płciową należy wykluczyć współistniejącą infekcję spowodowaną przez T. pallidum.

Zaburzenia neurologiczne lub psychiatryczne

Azytromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub psychicznymi.

Informacja o substancjach pomocniczych

Lek zawiera sacharozę, dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji fruktozy, niedoborem sacharazy-izomaltazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

5 ml zawiesiny o stężeniu 100 mg/5 ml oraz 200 mg/5 ml zawiera odpowiednio 3,81 g i 3,7 g sacharozy. Należy to uwzględnić przy stosowaniu leku u pacjentów z cukrzycą.

Aspartam jest pochodną fenyloalaniny, co stanowi zagrożenie dla chorych na fenyloketonurię.

Ten lek zawiera 18,4 mg/5 ml bezwodnego trój sodu fosforanu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem zawartości sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania azytromycyny u kobiet w ciąży. W badaniach toksyczności rozrodczej u zwierząt nie stwierdzono teratogenicznego szkodliwego wpływu azytromycyny na płód, jednak lek przenikał przez łożysko. Bezpieczeństwo stosowania azytromycyny w czasie ciąży nie jest potwierdzone. Dlatego azytromycynę przepisuje się w czasie ciąży tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko.

Okres karmienia piersią

Opisywano przypadki przenikania azytromycyny do mleka matki. Nie przeprowadzono odpowiednich i odpowiednio kontrolowanych badań klinicznych pozwalających scharakteryzować farmakokinetykę wydzielania azytromycyny do mleka matki. Dlatego zaleca się przerwanie karmienia piersią w okresie leczenia i przez kolejne 2 dni po jego zakończeniu.

Plodność

Badania dotyczące płodności prowadzono na szczurach; wskaźnik ciężarności zmniejszał się po podaniu azytromycyny. Znaczenie tych danych dla człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Brak dowodów, że azytromycyna może pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, jednak należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, senność, zaburzenia widzenia.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie i długość leczenia ustala lekarz. Zawiesinę należy przyjmować 1 raz na dobę, godzinę przed lub 2 godziny po posiłku, ponieważ jednoczesne przyjmowanie może zaburzać wchłanianie azytromycyny.

Smak zawiesiny po przyjęciu można poprawić, popijając ją sokiem owocowym. W przypadku, gdy pominięto przyjęcie jednej dawki leku, następną dawkę należy przyjąć jak najszybciej, a kolejne dawki przyjmować w odstępach co 24 godziny.

Pacjenci dorośli (stosować azytromycynę 200 mg/5 ml)

Przy infekcjach ucha, gardła i nosa oraz dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich (z wyjątkiem przewlekłej erytemy wędrownej) ogólna dawka azytromycyny wynosi 1500 mg: po 500 mg 1 raz na dobę. Długość leczenia wynosi 3 dni.

Przy infekcjach przenoszonych drogą płciową wywołanych przez Chlamydia trachomatis dawka wynosi 1000 mg doustnie, jednorazowo.

Przy erytemie wędrownej ogólna dawka azytromycyny wynosi 3 g: w 1. dniu należy przyjąć 1 g, następnie po 500 mg 1 raz na dobę od 2. do 5. dnia. Długość leczenia wynosi 5 dni. Pacjenci w podeszłym wieku.

U pacjentów w podeszłym wieku nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania.

Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku mogą należeć do grupy ryzyka zaburzeń przewodnictwa serca, zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu azytromycyny ze względu na ryzyko wystąpienia arytmii serca i arytmii typu torsade de pointes.

Dzieci

Przy infekcjach ucha, gardła i nosa oraz dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich (z wyjątkiem przewlekłej erytemy wędrownej) ogólna dawka azytromycyny wynosi 30 mg/kg masy ciała (10 mg/kg masy ciała 1 raz na dobę). Długość leczenia wynosi 3 dni.

Przy erytemie wędrownej ogólna dawka azytromycyny wynosi 60 mg/kg: w 1. dniu należy przyjąć 20 mg/kg masy ciała, następnie po 10 mg/kg masy ciała 1 raz na dobę od 2. do 5. dnia. Długość leczenia wynosi 5 dni.

Wykazano, że azytromycyna jest skuteczna w leczeniu zapalenia gardła spowodowanego przez paciorkowce u dzieci w postaci jednorazowej dawki 10 mg/kg lub 20 mg/kg przez 3 dni. W badaniach klinicznych porównujących te dwie dawki stwierdzono podobną skuteczność kliniczną, choć eliminacja bakterii była większa przy dawce dobowej 20 mg/kg. Niemniej jednak lekiem z wyboru w profilaktyce zapalenia gardła wywołanego przez Streptococcus pyogenes oraz reumatycznego zapalenia stawów, które pojawia się jako choroba wtórna, jest penicylina.

Masa ciała od 5 do 15 kg (stosować azytromycynę 100 mg/5 ml)

W zależności od masy ciała dziecka zaleca się poniższy schemat dawkowania.

Masa ciała powyżej 15 kg (stosować azytromycynę 200 mg/5 ml)

W zależności od masy ciała dziecka zaleca się poniższy schemat dawkowania.

Ostrażenie nerek.

U pacjentów z niewielkimi zaburzeniami funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej 10–80 ml/min) można stosować taką samą dawkę jak u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Azytromycynę Sandoz® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej < 10 ml/min).

Ostrażenie wątroby.

Ze względu na to, że azytromycyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią, nie należy stosować leku u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.

Do przygotowania 20 ml zawiesiny (100 mg/5 ml lub 200 mg/5 ml) należy:

• dokładnie potrząsnąć fiolkę, aby proszek odkleił się od ścianek i dna;
• odkręcić pokrywkę fiolki i umieścić adapter w szyjce fiolki;
• za pomocą strzykawki (o pojemności 10 ml z podziałką co 0,25 ml) nabrać 10,5 ml wody do picia;
• umieścić koniuszek strzykawki w adapterze;
• dodać z strzykawki 10,5 ml wody do fiolki z proszkiem, mieszając przez potrząsanie aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny.

Do przygotowania 30 ml zawiesiny (200 mg/5 ml) zgodnie z opisaną powyżej metodą należy dodać do fiolki 15 ml wody do picia.

DOBRE POTRZĄSNĄĆ PRZED KAZDYM PRZYJĘCIEM.

Aby odmierzyć wymaganą ilość zawiesiny za pomocą dołączonej strzykawki należy:

• potrząsnąć zawiesinę;
• umieścić koniuszek strzykawki w adapterze;
• odwrócić fiolkę do góry dnem;
• nabrać wymaganą ilość zawiesiny do strzykawki;
• odwrócić fiolkę do normalnej pozycji, wyjąć strzykawkę i zamknąć fiolkę pokrywką.

Dzieci.

Lek w dawce 100 mg/5 ml należy stosować u dzieci o masie ciała od 5 do 15 kg.

Lek w dawce 200 mg/5 ml należy stosować u dzieci o masie ciała powyżej 15 kg oraz u dorosłych pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy: odwracalna utrata słuchu, wyraźne nudności, wymioty, biegunka.

Leczenie: przemywanie żołądka, terapia objawowa i wspierająca.

Reakcje niepożądane

W poniższej tabeli przedstawiono reakcje niepożądane ustalone na podstawie badań klinicznych i okresu obserwacji pogwarancyjnej, związane z zastosowaniem wszystkich postaci lekarskich azytromycyny, sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania.

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze przypadki, częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane reakcje możliwe lub prawdopodobne w związku z azytromycyną, na podstawie danych uzyskanych podczas badań klinicznych i w okresie obserwacji pogwarancyjnej.

Informacja o niepożądanych reakcjach, które mogą być związane z zapobieganiem i leczeniem Mycobacterium Avium Complex, oparta jest na danych z badań klinicznych oraz obserwacji z okresu pogwarancyjnego. Te niepożądane reakcje różnią się pod względem rodzaju lub częstości w porównaniu z tymi, o których zgłaszano przy stosowaniu form leków działających szybko i form leków o działaniu przedłużonym:

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przygotowaną zawiesinę przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C przez okres 5 dni.

Opakowanie.

Po 17,1 g proszku w fiolce na 20 ml zawiesiny lub po 24,8 g proszku w fiolce na 30 ml zawiesiny; po 1 fiolce w zestawie z adapterem i strzykawką dozującą w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sandoz S. R. L./ Sandoz S. R. L.

Siedziba producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Rumunia / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.