Azitro Sandoz®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AZITRO Sandoz® (AZITHROSANDOZ®)

Composizione:

Principio attivo: azitromicina;

5 ml di sospensione contengono 100 mg o 200 mg di azitromicina sotto forma di azitromicina diidrato;

Eccipienti: saccarosio raffinato microcristallino, saccarosio in polvere, gomma xantana, idrossipropilcellulosa, fosfato trisodico anidro, silice colloidale anidra, aspartame (E 951), aromatizzante banana, aromatizzante crema vaniglia, aromatizzante ciliegia.

Forma farmaceutica. Polvere per sospensione orale.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Macrolidi. Codice ATC J01F A10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'azitromicina è un antibiotico macrolidico appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è ottenuta mediante l'introduzione di un atomo di azoto nel ciclo lattone dell'eritromicina A. Il meccanismo d'azione dell'azitromicina consiste nell'inibizione della sintesi proteica batterica attraverso il legame con la subunità 50S del ribosoma e l'inibizione della traslocazione dei peptidi. Questo generalmente determina un effetto batteriostatico.

Interazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche (PK/PD)

L'efficacia dipende sostanzialmente dal rapporto tra l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC) del microrganismo.

Meccanismo di resistenza

La resistenza all'azitromicina può essere innata o acquisita ed è associata a tre meccanismi principali: alterazione del sito bersaglio, alterazione del trasporto dell'antibiotico e modifica dell'antibiotico stesso.

Esiste una completa resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, lo streptococco beta-emolitico di gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, inclusi i ceppi di Staphylococcus aureus meticillino-resistenti (MRSA), verso eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi.

Parametri di controllo della sensibilità

La scala di sensibilità dei microrganismi all'azitromicina (MIC, mg/l), stabilita dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST) (Clinical breakpoint v.8.0, 01.01.2018), è la seguente:

Agente patogeno	Sensibile	Resistente
Staphylococcus spp.	≤ 1a mg/l	> 2a mg/l
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C, G)	≤ 0,25a mg/l	> 0,5a mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,25a mg/l	> 0,5a mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,12b mg/l	> 4b mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 0,25a mg/l	> 0,5a mg/l
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Campylobacter jejuni e coli	Notec	Notec
Kingella kingae	0,25d	0,25d
Viridans group streptococci	IE	IE
PK-PD (valori soglia non specifici per specie MIC)	IE	IE

a L’eritromicina può essere utilizzata per determinare la sensibilità all’azitromicina, alla claritromicina e alla roxitromicina.

b I dati clinici sull’efficacia dei macrolidi nelle infezioni respiratorie causate da H. influenzae sono controversi a causa dell’elevata frequenza di guarigione spontanea. Se necessario effettuare uno studio sull’efficacia di un qualsiasi macrolide contro queste infezioni, si dovrebbe fare riferimento ai dati epidemiologici (ECOFF) per identificare i ceppi con resistenza acquisita. I valori ECOFF per ciascun agente sono: azitromicina - 4 mg/l, claritromicina - 32 mg/l, eritromicina - 16 mg/l e telitromicina - 8 mg/l. I dati disponibili per stabilire l’ECOFF della roxitromicina sono insufficienti.

c L’eritromicina può essere utilizzata per determinare la sensibilità all’azitromicina e alla claritromicina.

d La sensibilità può essere determinata sulla base dei dati di sensibilità all’eritromicina.

IE indica l’assenza di dati sufficienti per stabilire che un microrganismo o un gruppo di microrganismi sia sensibile all’azitromicina. Viene riportata la MIC, ma senza una classificazione concomitante della sensibilità – S (sensibile), I (intermedia) o R (resistente).

Resistenza

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto, è necessaria un’informazione locale sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe ricercare un parere esperto quando la diffusione locale della resistenza rende discutibile il beneficio dell’azitromicina. In caso di infezioni gravi o di mancata risposta alla terapia, è necessario effettuare una diagnosi microbiologica con identificazione del patogeno e determinazione della sua sensibilità all’azitromicina.

Spettro d’azione antimicrobica dell’azitromicina:

Generalmente sensibili all’azitromicina:

batteri aerobi Gram-negativi: Haemophilus influenzae ⃰ , Haemophilus parainfluenzae , Moraxella catarrhalis ⃰ ;

altri batteri: Chlamydia trachomatis , Chlamydophila pneumoniae , Legionella pneumophila , Mycobacterium avium , Mycoplasma pneumoniae.

Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema:

batteri aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus ⃰ , Streptococcus agalactiae , Streptococcus pneumoniae ⃰ , Streptococcus pyogenes ⃰ ;

altri batteri: Ureaplasma urealyticum.

Microrganismi con resistenza intrinseca:

batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis , stafilococchi MRSA, MRSE (meticillino-resistenti Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis) , Streptococcus pneumoniae ⃰ (resistente alla penicillina);

batteri aerobi Gram-negativi: Escherichia coli , Klebsiella spp. , Pseudomonas aeruginosa ;

batteri anaerobi Gram-negativi: Bacteroides fragilis-group.

⃰ L’efficacia clinica si manifesta nei microrganismi sensibili durante il trattamento in base alle indicazioni cliniche approvate.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La concentrazione massima del farmaco nel siero (Cmax) viene raggiunta entro 2-3 ore dopo l’assunzione. Il periodo terminale di emivita plasmatica riflette pienamente il periodo di emivita nei tessuti, che dura da 2 a 4 giorni. Nei pazienti anziani (> 65 anni) dopo un trattamento di cinque giorni si è osservato un valore AUC leggermente più elevato rispetto a quello osservato in soggetti di età inferiore ai 40 anni. L’importanza clinica è così ridotta che non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Negli studi sugli animali si sono osservate alte concentrazioni di azitromicina nei fagociti, con concentrazioni ancora più elevate rilasciate durante il fagocitosi attivo rispetto ai fagociti non stimolati negli studi sperimentali. Nei modelli animali questo ha portato a un aumento della concentrazione di azitromicina nel sito di infezione.

Non linearità

I dati degli studi indicano una farmacocinetica non lineare dell’azitromicina nell’ambito terapeutico.

Distribuzione

Le concentrazioni di azitromicina nei tessuti sono significativamente più elevate (fino a 50 volte) rispetto a quelle nel plasma, indicando un forte legame del farmaco con i tessuti. Nei tessuti bersaglio, come polmoni, tonsille e ghiandola prostatica, dopo una singola dose orale di 500 mg si osserva una concentrazione superiore alla MIC90 dei patogeni previsti.

Il legame con le proteine sieriche varia in base alle concentrazioni plasmatiche ed è compreso tra il 12% a 0,5 µg/ml e il 52% a 0,05 µg/ml nel siero. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (VVss) è di 31,1 l/kg.

Eliminazione

Circa il 12% della dose endovenosa di azitromicina viene escreto inalterato nelle urine entro i successivi 3 giorni, principalmente nelle prime 24 ore. Dopo somministrazione orale, l’azitromicina viene eliminata principalmente attraverso la bile in forma inalterata. Nella bile umana sono state riscontrate concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina inalterata, nonché 10 metaboliti formati tramite demetilazione N- e O-, idrossilazione degli anelli desosamina e aglicone e scissione del coniugato della cladinosa. Studi specifici indicano che i metaboliti dell’azitromicina non sono microbiologicamente attivi.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Alterazione della funzione renale

Nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare compresa tra 10 e 80 ml/min, i parametri farmacocinetici dopo una dose orale singola di 1 g di azitromicina non sono modificati. Nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare <10 ml/min si sono osservate differenze statisticamente significative nell’AUC0-120 (8,8 µg·h/ml contro 11,7 µg·h/ml), nella Cmax (1,0 µg/ml contro 1,6 µg/ml) e nel CLr (clearance renale) (2,3 ml/min/kg contro 0,2 ml/min/kg) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato non sono disponibili dati che indichino modifiche della farmacocinetica dell’azitromicina nel siero rispetto ai pazienti con normale funzione epatica. In questi pazienti aumenta l’escrezione urinaria di azitromicina, probabilmente per compensare la riduzione del clearance epatico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per dosaggi 100 mg/5 ml e 200 mg/5 ml

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• infezioni dell'orecchio, del naso e della gola (faringite/tonsillite batterica, sinusite, otite media);
• infezioni delle vie respiratorie (bronchite batterica, polmonite non ospedaliera);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli: eritema migrans (stadio iniziale della malattia di Lyme), scabbia, impetigine, piodermiti secondarie.

Per dosaggio 200 mg/5 ml

• infezioni trasmesse sessualmente: uretrite/cervicite non complicata causata da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina, all'eritromicina, a qualsiasi antibiotico macrolidico o chetolidico o a qualsiasi altro componente del medicinale. Gravi alterazioni della funzionalità epatica. A causa della possibilità teorica di ergotismo, l'azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente a derivati dell'ergotamina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Antiacid**i. Nello studio sull'effetto dell'assunzione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica dell'azitromicina, nel complesso non sono state osservate variazioni nella biodisponibilità, anche se le concentrazioni plasmatiche di picco dell'azitromicina sono diminuite del 25%. Non si raccomanda l'assunzione contemporanea di azitromicina e antiacidi.

Cetirizina. L'assunzione concomitante di azitromicina e 20 mg di cetirizina per 5 giorni non ha determinato interazioni farmacocinetiche allo stato stazionario, ma ha modificato significativamente l'intervallo QT.

Didanosina. L'assunzione concomitante di 1200 mg al giorno di azitromicina e 400 mg al giorno di didanosina in 6 pazienti sieropositivi non ha influenzato la farmacocinetica allo stato stazionario della didanosina.

Digossina e colchicina (substrati della glicoproteina P). L'assunzione concomitante di antibiotici macrolidici, inclusa l'azitromicina, e substrati della glicoproteina P, come digossina e colchicina, determina un aumento dei livelli sierici di questi substrati. Pertanto, quando si somministra azitromicina con digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione sierica di digossina.

Zidovudina. 1000 mg di azitromicina come dose singola e 600 mg o 1200 mg di azitromicina come dosi multiple non hanno influenzato la farmacocinetica e l'escrezione urinaria della zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha determinato un aumento della concentrazione di zidovudina fosforilata nei monociti periferici. L'importanza clinica di questi dati non è chiara, ma potrebbe essere utile per i pazienti.

L'azitromicina non ha interazioni significative con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il medicinale non presenti interazioni farmacocinetiche tipiche dell'eritromicina e di altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo epatico P450 attraverso complessi metaboliti-citocromo.

Ergotamina. A causa della possibilità teorica di ergotismo, non è raccomandata la somministrazione contemporanea di azitromicina con derivati dell'ergotamina.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sull'assunzione concomitante di azitromicina e dei seguenti medicinali, il cui metabolismo avviene in larga misura tramite il citocromo P450.

Derivati dell'ergotamina. A causa della possibilità teorica di ergotismo, si deve evitare l'assunzione concomitante di azitromicina con derivati dell'ergotamina.

Astemizolo, alfentanil. Non sono disponibili dati sull'interazione con l'azitromicina. Tuttavia, è necessaria cautela nell'assunzione concomitante con l'azitromicina a causa dell'interazione nota: potenziamento dell'effetto dell'astemizolo e dell'alfentanil quando assunti congiuntamente con l'antibiotico macrolidico eritromicina.

Atorvastatina. L'assunzione concomitante di 10 mg/giorno di atorvastatina e 500 mg/giorno di azitromicina non ha influenzato la concentrazione plasmatica di atorvastatina (basata sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi). Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina con statine.

Carbamazepina. In uno studio sulla farmacocinetica dell'interazione in volontari sani, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o sui suoi metaboliti attivi.

Cisapride. La cisapride è metabolizzata nel fegato dall'enzima CYP 3A4, e i macrolidi inibiscono questo enzima; pertanto, l'assunzione concomitante di cisapride può determinare un ulteriore prolungamento dell'intervallo QT.

Cimetidina. In uno studio farmacocinetico sull'effetto di una dose singola di cimetidina assunta 2 ore prima dell'azitromicina, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali tipo cumarina. In uno studio sulla farmacocinetica dell'interazione, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una dose singola di 15 mg di warfarin somministrata a volontari sani. Tuttavia, nel periodo post-marketing sono state segnalate notizie di potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo l'assunzione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali tipo cumarina. Benché un rapporto causale non sia stato stabilito, si raccomanda di effettuare un monitoraggio frequente del tempo di protrombina nei pazienti che ricevono anticoagulanti orali tipo cumarina contemporaneamente all'azitromicina.

Ciclosporina. In uno studio farmacocinetico condotto su volontari sani che assumevano una dose orale di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni e poi una dose orale singola di ciclosporina di 10 mg/kg, è stato dimostrato un notevole aumento della Cmax e dell'AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di questi farmaci. Se l'assunzione concomitante è necessaria, si deve monitorare il livello di ciclosporina e regolare la dose in modo appropriato.

Efavirenz. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

Fluconazolo. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non provoca variazioni nella farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e il periodo di emivita dell'azitromicina non sono modificati dall'assunzione concomitante di fluconazolo, ma è stata osservata una riduzione clinicamente non significativa della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non causa un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir assunto a 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone. In uno studio sulla farmacocinetica dell'interazione in volontari sani, l'azitromicina non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica e farmacodinamica del midazolam somministrato come dose singola di 15 mg.

Nelfinavir. L'assunzione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir alle concentrazioni di stato stazionario (750 mg tre volte al giorno) determina un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente significativi; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Rifabutina. L'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni ematiche di questi farmaci. Neutropenia è stata osservata in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Benché la neutropenia fosse associata all'uso di rifabutina, un rapporto causale con l'assunzione concomitante di azitromicina non è stato stabilito.

Sildenafil. In comuni volontari sani di sesso maschile, non sono state osservate evidenze dell'effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sui valori di AUC e Cmax dello sildenafil o del suo principale metabolita circolante.

Terfenadina. Negli studi farmacocinetici non sono state riportate interazioni tra azitromicina e terfenadina. In alcuni casi, non si può escludere completamente la possibilità di tale interazione, ma non esistono dati specifici sulla sua presenza.

Teofillina. Non sono disponibili dati su interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra azitromicina e teofillina in volontari sani.

Triazolam. L'assunzione concomitante in 14 volontari sani di azitromicina 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno con 0,125 mg di triazolam non ha influenzato in modo significativo nessuno dei parametri farmacocinetici del triazolam rispetto all'assunzione di triazolam e placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. L'assunzione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametossazolo a doppia concentrazione (160 mg/800 mg) con azitromicina 1200 mg al settimo giorno non ha mostrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni massime, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I valori delle concentrazioni ematiche di azitromicina corrispondevano a quelli osservati in altri studi.

Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con l'assunzione concomitante di azitromicina e doxorubicina.

Farmaci che prolungano l'intervallo QT. L'azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali che prolungano l'intervallo QT (ad esempio chinidina, ciclofosfamide, ketoconazolo, terfenadina, aloperidolo, litio) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche d'uso.

Reazioni di ipersensibilità

Come per l'eritromicina e altri antibiotici macrolidi, sono state riportate reazioni allergiche rare ma gravi, comprese angioedema e anafilassi (in singoli casi con esito fatale), reazioni cutanee, tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (in singoli casi con esito fatale), e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). Alcune di queste reazioni possono recidivare e richiedere un periodo più lungo di osservazione e trattamento.

In caso di reazione allergica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli che, dopo l'interruzione della terapia sintomatica, possono manifestarsi sintomi allergici.

Il fegato rappresenta la principale via di metabolismo ed escrezione dell'azitromicina; pertanto, il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione epatica. Sono stati riportati casi di sviluppo di sindrome miastenico e di peggioramento dei sintomi di miastenia grave in pazienti in trattamento con azitromicina.

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) l'azitromicina deve essere somministrata con cautela, poiché in questi pazienti si è osservato un aumento del 33% della concentrazione plasmatica del farmaco. Sono stati riportati casi di epatite fulminante con conseguente compromissione epatica potenzialmente letale durante il trattamento con azitromicina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Probabilmente alcuni pazienti avevano in anamnesi patologie epatiche o assumevano altri farmaci epatotossici.

È necessario effettuare esami/analisi della funzionalità epatica in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come astenia rapida, accompagnata da ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica.

In caso di alterazione della funzionalità epatica, il trattamento con azitromicina deve essere interrotto.

Nei pazienti che assumono derivati dell'ergotamina, la somministrazione contemporanea di alcuni antibiotici macrolidi può causare un rapido sviluppo di ergotismo. Non sono disponibili dati riguardo alla possibile interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l'azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente a derivati dell'ergotamina.

Come per altri antibiotici, è necessario monitorare la possibile comparsa di segni di superinfezione causata da microrganismi non sensibili, inclusi funghi.

Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l'azitromicina, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), con gravità variabile da diarrea lieve a colite con esito fatale.

Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, portando a una proliferazione eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che causano la diarrea associata a C. difficile.

I ceppi di C. difficile produttori di ipertossine aumentano il tasso di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti alla terapia antibatterica e possono richiedere una colectomia.

La possibilità di sviluppare diarrea associata a C. difficile deve essere considerata nel trattamento di tutti i pazienti con diarrea insorta dopo l'assunzione di antibiotici. È necessario valutare attentamente l'anamnesi, poiché è stato riportato che la diarrea associata a C. difficile può svilupparsi fino a 2 mesi dopo l'assunzione di agenti antibatterici.

Nei pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare <10 ml/min) si è osservato un aumento del 33% dell'esposizione sistemica all'azitromicina (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Disturbi cardiovascolari

È stato osservato un allungamento della repolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, con aumento del rischio di aritmie cardiache e tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes), durante il trattamento con altri antibiotici macrolidi, inclusa l'azitromicina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Poiché le condizioni associate a un aumento del rischio di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes) possono portare all'arresto cardiaco, l'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con condizioni proaritmiche preesistenti (in particolare pazienti anziani e donne più giovani), specialmente nei seguenti casi:

• con prolungamento congenito o documentato dell'intervallo QT;
• che stanno attualmente ricevendo trattamenti con altre sostanze attive note per prolungare l'intervallo QT, ad esempio antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici come il pimozide; antidepressivi come il citalopram, e fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina;
• con alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, specialmente ipokaliemia e ipomagnesiemia;
• con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave.

I dati degli studi epidemiologici riguardo al rischio di esiti cardiovascolari avversi con l'uso di macrolidi sono variabili. Alcuni studi mostrano che, in rari casi, esiste un rischio di aritmia a breve termine, infarto del miocardio e aumento della mortalità cardiovascolare associata all'uso di macrolidi, inclusa l'azitromicina. Alla luce di questi dati, nella prescrizione dell'azitromicina è necessario valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio.

Sono stati riportati peggioramento dei sintomi di miastenia grave o sviluppo di nuovo sindrome miastenico in pazienti in trattamento con azitromicina.

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale per la profilassi o il trattamento del Mycobacterium Avium Complex nei bambini.

Informazioni da considerare quando si prescrive l'azitromicina:

L'azitromicina in polvere per sospensione orale non è indicata per il trattamento di infezioni gravi in cui è necessario un rapido raggiungimento di alte concentrazioni ematiche dell'antibiotico.

L'azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento empirico delle infezioni nelle aree in cui la prevalenza di isolati resistenti è ≥ 10% (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Nelle aree con alta frequenza di resistenza all'eritromicina A, è molto importante considerare i cambiamenti riguardo alla sensibilità all'azitromicina e ad altri antibiotici.

Come per altri macrolidi, i tassi di resistenza di Streptococcus pneumoniae (> 30%) sono risultati elevati in alcuni paesi europei (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Ciò deve essere tenuto in considerazione nel trattamento delle infezioni causate da Streptococcus pneumoniae.

Faringite/tonsillite

Il farmaco di prima scelta per il trattamento della faringite/tonsillite causata da Streptococcus pyogenes e per la prevenzione dell'attacco reumatico è la penicillina.

Senite

In generale, l'azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento della sinusite.

Otitis media acuta

In generale, l'azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento dell'otite media acuta.

Infezioni della pelle e dei tessuti molli

Il principale agente eziologico delle infezioni dei tessuti molli, Staphylococcus aureus, è spesso resistente all'azitromicina. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con azitromicina per infezioni dei tessuti molli, è necessario effettuare un test di sensibilità.

Ferite da ustioni infette

L'azitromicina non è indicata per il trattamento di ferite da ustioni infette.

Malattie sessualmente trasmissibili

Nelle malattie sessualmente trasmissibili, è necessario escludere un'infezione concomitante causata da T. pallidum.

Disturbi neurologici o psichiatrici

L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con disturbi neurologici o psichici.

Informazioni sugli eccipienti

Il medicinale contiene saccarosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al fruttosio, deficit di saccarasi-isomaltasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

5 ml di sospensione da 100 mg/5 ml e da 200 mg/5 ml contengono rispettivamente 3,81 g e 3,7 g di saccarosio. Ciò deve essere considerato quando si somministra il medicinale a pazienti con diabete mellito.

L'aspartame è un derivato della fenilalanina e rappresenta un pericolo per i pazienti con fenilchetonuria.

Questo medicinale contiene 18,4 mg/5 ml di fosfato trisodico anidro. Si deve prestare cautela nell'uso del medicinale nei pazienti che seguono una dieta controllata nel contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull'uso dell'azitromicina in donne in gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno dannoso dell'azitromicina sul feto, tuttavia il farmaco attraversa la placenta. La sicurezza dell'uso dell'azitromicina durante la gravidanza non è stata confermata. Pertanto, l'azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Allattamento

È stato riportato che l'azitromicina passa nel latte materno umano, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell'escrezione dell'azitromicina nel latte materno umano. Pertanto, si raccomanda di interrompere l'allattamento durante il trattamento e per ulteriori 2 giorni dopo la fine del trattamento.

Fertilità

Studi sulla fertilità sono stati condotti su ratti; l'indice di gravidanza è diminuito dopo la somministrazione di azitromicina. L'applicabilità di questi dati all'uomo è sconosciuta.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non ci sono evidenze che l'azitromicina possa compromettere la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari; tuttavia, si deve considerare la possibilità di sviluppare effetti indesiderati come vertigini, sonnolenza e disturbi visivi.

Modalità e posologia di somministrazione.

La posologia e la durata del trattamento sono stabilite dal medico. La sospensione orale deve essere assunta 1 volta al giorno, 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti, poiché l'assunzione contemporanea al cibo può alterare l'assorbimento dell'azitromicina.

Il sapore della sospensione può essere migliorato assumendola insieme a succo di frutta. Se si è dimenticata un'assunzione, la dose successiva deve essere assunta il prima possibile, mantenendo poi un intervallo di 24 ore tra le dosi.

Pazienti adulti (utilizzare azitromicina 200 mg/5 ml)

Infezioni dell'orecchio, del naso e della gola, delle vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli (esclusa l'eritema migrante cronico): la dose totale di azitromicina è di 1500 mg: 500 mg 1 volta al giorno. La durata del trattamento è di 3 giorni.

Infezioni sessualmente trasmissibili causate da Chlamydia trachomatis: dose di 1000 mg per via orale in dose singola.

Eritema migrante: la dose totale di azitromicina è di 3 g: 1 g nel primo giorno, seguito da 500 mg 1 volta al giorno dal 2° al 5° giorno. La durata del trattamento è di 5 giorni.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario modificare la posologia.

Poiché i pazienti anziani possono appartenere a gruppi a rischio per alterazioni della conduzione cardiaca, si raccomanda cautela nell'uso di azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache, inclusa l'aritmia torsione di punta (torsade de pointes).

Bambini

Infezioni dell'orecchio, del naso e della gola, delle vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli (esclusa l'eritema migrante cronico): la dose totale di azitromicina è di 30 mg/kg di peso corporeo (10 mg/kg di peso corporeo 1 volta al giorno). La durata del trattamento è di 3 giorni.

Eritema migrante: la dose totale di azitromicina è di 60 mg/kg: 20 mg/kg nel primo giorno, seguiti da 10 mg/kg di peso corporeo 1 volta al giorno dal 2° al 5° giorno. La durata del trattamento è di 5 giorni.

È stato dimostrato che l'azitromicina è efficace nel trattamento della faringite streptococcica nei bambini, somministrata come dose singola di 10 mg/kg oppure 20 mg/kg per 3 giorni. Negli studi clinici, confrontando queste due dosi, è stata osservata una simile efficacia clinica, sebbene l'eradicazione batterica sia risultata maggiore con la dose giornaliera di 20 mg/kg. Tuttavia, il farmaco di scelta per la profilassi della faringite causata da Streptococcus pyogenes e dell'artrite reumatica come malattia secondaria rimane la penicillina.

Peso corporeo da 5 a 15 kg (utilizzare azitromicina 100 mg/5 ml)

In base al peso corporeo del bambino, si raccomanda il seguente schema posologico.

Massa corporea	Dose giornaliera di sospensione 100 mg/5 ml	Contenuto di azitromicina nella dose giornaliera di sospensione
5 kg	2,5 ml	50 mg
6 kg	3 ml	60 mg
7 kg	3,5 ml	70 mg
8 kg	4 ml	80 mg
9 kg	4,5 ml	90 mg
10-14 kg	5 ml	100 mg

Peso corporeo superiore a 15 kg (utilizzare azitromicina 200 mg/5 ml)

In base al peso corporeo del bambino, si raccomanda il seguente schema posologico.

Massa corporea	Dose giornaliera della sospensione 200 mg/5 ml	Contenuto di azitromicina nella dose giornaliera della sospensione
15-24 kg	5 ml	200 mg
25-34 kg	7,5 ml	300 mg
35-44 kg	10 ml	400 mg
≥ 45 kg	12,5 ml	500 mg

Insufficienza renale.

Nei pazienti con lievi alterazioni della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare 10-80 ml/min) è possibile utilizzare la stessa posologia prevista per pazienti con normale funzione renale. Azitro Sandoz® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con grave compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min).

Insufficienza epatica.

Poiché l'azitromicina viene metabolizzata nel fegato ed escreta con la bile, il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con gravi malattie epatiche.

Per la preparazione di 20 ml di sospensione (100 mg/5 ml o 200 mg/5 ml) è necessario:

• agitare energicamente il flacone affinché la polvere si distacchi dalle pareti e dal fondo;
• aprire il tappo del flacone e inserire l'apposito adattatore nel collo del flacone;
• aspirare nella siringa (da 10 ml con graduazione ogni 0,25 ml) 10,5 ml di acqua potabile;
• inserire la punta della siringa nell'adattatore;
• aggiungere i 10,5 ml di acqua nel flacone con la polvere, agitando fino ad ottenere una sospensione omogenea.

Per la preparazione di 30 ml di sospensione (200 mg/5 ml), seguendo il metodo descritto sopra, è necessario aggiungere 15 ml di acqua potabile nel flacone.

AGITARE BENE PRIMA DI OGNI ASSUNZIONE.

Per misurare la quantità necessaria di sospensione mediante la siringa fornita in dotazione è necessario:

• agitare la sospensione;
• inserire la punta della siringa nell'adattatore;
• capovolgere il flacone;
• aspirare la quantità necessaria di sospensione nella siringa;
• riportare il flacone nella posizione corretta, rimuovere la siringa e richiudere il flacone con il tappo.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale nella concentrazione da 100 mg/5 ml deve essere somministrato ai bambini con peso corporeo compreso tra 5 e 15 kg.

Il medicinale nella concentrazione da 200 mg/5 ml deve essere somministrato ai bambini con peso corporeo superiore a 15 kg e agli adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi: perdita reversibile dell'udito, intensa nausea, vomito, diarrea.

Trattamento: lavanda gastrica, terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati.

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati osservati con tutte le forme farmaceutiche di azitromicina, classificati per sistemi e organi e per frequenza di occorrenza, sulla base di studi clinici e del periodo di sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), inclusi casi isolati, frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Reazioni avverse possibili o probabili correlate all'azitromicina, basate sui dati ottenuti durante gli studi clinici e nel periodo di sorveglianza post-marketing.

Classe di sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Candidosi, candidosi orale, infezioni vaginali, polmonite, infezione da funghi, infezione batterica, faringite, gastroenterite, disturbi della funzione respiratoria, rinite	Non comune
	Colite pseudomembranosa	Frequenza sconosciuta
Sistema emopoietico e linfatico	Leucopenia, neutropenia, eosinofilia	Non comune
	Trombocitopenia, anemia emolitica	Frequenza sconosciuta
Sistema immunitario	Edema angioneurotico, reazioni di ipersensibilità	Non comune
	Reazione anafilattica	Frequenza sconosciuta
Disturbi del metabolismo	Anoressia	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Nervosismo, insonnia	Non comune
	Agitazione	Raro
	Aggressività, irrequietezza, delirio, allucinazioni	Frequenza sconosciuta
Sistema nervoso	Cefalea	Comune
	Vertigini, sonnolenza, disgeusia, parastesia	Non comune
	Svenimento, convulsioni, ipoestesia, iperattività psicomotoria, anosmia, ageusia, parosmia, miastenia grave	Frequenza sconosciuta
Patologie dell'occhio	Disturbi della vista	Non comune
	Offuscamento della vista	Frequenza sconosciuta
Patologie dell'orecchio e labirinto	Disturbi dell'orecchio, vertigine	Non comune
	Perdita dell'udito, inclusa sordità e/o ronzio nelle orecchie	Frequenza sconosciuta
Patologie cardiache	Palpitazioni	Non comune
	Torsione di punta (torsade de pointes), aritmia, inclusa tachicardia ventricolare, prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG	Frequenza sconosciuta
Patologie vascolari	Flush	Non comune
	Ipotensione arteriosa	Frequenza sconosciuta
Patologie respiratorie	Dispnea, epistassi	Non comune
Patologie gastrointestinali	Diaree	Molto comune
	Vomito, dolore addominale, nausea	Comune
	Stitichezza, meteorismo, dispepsia, gastrite, disfagia, gonfiore, bocca secca, eruttazione, ulcere orali, ipersalivazione	Non comune
	Pancreatite, cambiamento del colore della lingua	Frequenza sconosciuta
Sistema epatobiliare	Alterazione della funzionalità epatica, ittero colestatico	Raro
	Insufficienza epatica (raramente con esito fatale), epatite fulminante, epatite necrotica	Frequenza sconosciuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, prurito, orticaria, dermatite, secchezza cutanea, iperidrosi	Non comune
	Fotosensibilità, pustolosi esantematica generalizzata acuta	Raro
	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (la frequenza è stata stimata con la "regola del tre")	Molto raro
	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme	Frequenza sconosciuta
Patologie del sistema muscoloscheletrico	Osteoartrosi, mialgia, dolore alla schiena, dolore al collo	Non comune
	Artralgia	Frequenza sconosciuta
Patologie renali e urinarie	Disuria, dolore renale	Non comune
	Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale	Frequenza sconosciuta
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	Emorragia uterina, disturbi testicolari	Non comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema, astenia, malessere, affaticamento, edema del viso, dolore toracico, ipertermia, dolore, edema periferico	Non comune
Esami di laboratorio	Diminuzione del numero di linfociti, aumento del numero di eosinofili, riduzione del livello di bicarbonato nel sangue, aumento del livello di basofili, aumento del livello di monociti, aumento del livello di neutrofili	Comune
	Aumento del livello di aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, bilirubina nel sangue, urea nel sangue, creatinina nel sangue; alterazioni dei livelli di potassio nel sangue, aumento del livello di fosfatasi alcalina, cloruro, glucosio, piastrine; riduzione del livello di ematocrito; aumento del livello di bicarbonato, alterazione del livello di sodio	Non comune
Lesioni e avvelenamenti	Complicazioni post-procedura	Non comune

Le informazioni sulle reazioni avverse che potrebbero essere correlate alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex si basano su dati di studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono per tipo o frequenza rispetto a quelle riportate con l'uso di forme farmaceutiche a rilascio immediato e a rilascio prolungato:

Classe di sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Disturbi del metabolismo	Anoressia	Frequente
Disturbi psichiatrici	Capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia	Frequente
	Ipestesia	Raro
Disturbi dell'apparato visivo	Peggioramento della vista	Frequente
Disturbi dell'apparato uditivo	Sordità	Raro
	Peggioramento dell'udito, acufene	Raro
Disturbi cardiaci	Palpitazioni	Non comune
Disturbi del tratto gastrointestinale	Diarrhea, dolore addominale, nausea, meteorismo, malessere gastrointestinale, evacuazioni frequenti e liquide	Molto frequente
Disturbi del sistema epatobiliare	Epatite	Raro
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, prurito	Frequente
	Sindrome di Stevens-Johnson, fotosensibilità	Raro
Disturbi del sistema muscoloscheletrico	Artralgia	Frequente
Disturbi sistemici e reazioni locali	Affaticamento	Frequente
	Astenia, malessere	Raro

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

La sospensione pronta deve essere conservata a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 5 giorni.

Confezionamento.

17,1 g di polvere in flacone per 20 ml di sospensione oppure 24,8 g di polvere in flacone per 30 ml di sospensione; 1 flacone con adattatore e siringa dosatrice in confezione cartonata.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sandoz S. R. L. / Sandoz S. R. L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.