INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku AZIDZUB (AZIJUB)

Sk³ad:

substancja czynna: azytromycyna;

1 tabletka zawiera azytromycyny 250 mg lub 500 mg;

substancje pomocnicze: wapnia fosforan bezwodny, sodowa kroskarboksymetloceluloza, skrobiê zatê¼onion¹, hipromeloza (E 464), wodê oczyszczon¹, sodowy laurylosulfan, stearynian magnezu (E 572), barwnik Opadry white 31K58902.

Postaæ leku. Tabletka powlekane.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne:

Azidzub 250 mg: bia³e lub prawie bia³e tabletki kszta³tu kapsu³kowatego, powlekane, z oznaczeniem „AZ” i „250” po jednej stronie i p³askie po drugiej;

Azidzub 500 mg: bia³e lub prawie bia³e tabletki kszta³tu kapsu³kowatego, powlekane, z oznaczeniem „AZ”, „500” i ry³kiem po jednej stronie i p³askie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. œrodki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego. Azytromycyna. Kod ATC J01F A10.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Azitromycyna to antybiotyk makrolidowy należący do grupy azalidów. Cząsteczka została utworzona poprzez dodanie atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A.

Rodzaj działania

Mechanizm działania azitromycyny opiera się na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych poprzez wiązanie się z podjednostką rybosomalną 50S oraz hamowanie translokacji peptydów.

Zależność farmakokinetyka/farmakodynamika

Dla azitromycyny kluczowym parametrem farmakologicznym jest AUC/MIC, który najlepiej koreluje z jej skutecznością.

Mechanizm oporności

Wiadomo, że oporność różnych szczepów bakterii na makrolidy wynika z trzech mechanizmów związanych ze zmianą miejsca docelowego, modyfikacją antybiotyku lub zmianą transportu antybiotyku (efluks). Efluksem u streptokoków potwierdzają geny i wynik oporności ograniczonej makrolidami (fenotyp M). Modyfikacja miejsca docelowego jest kontrolowana przez metylazy kodowane genetycznie.

Istnieje pełna oporność krzyżowa między szczepami erytromycyny, azitromycyny, innych makrolidów i linkozamidów w odniesieniu do Streptococcus pneumoniae, beata-hemolitycznych streptokoków grupy A, Enterococcus spp., oraz Staphylococcus aureus, w tym metycylinoodpornych Staphylococcus aureus (MRSA). Streptococcus pneumoniae wrażliwe na penicylinę są prawdopodobnie bardziej wrażliwe na azitromycynę niż szczepy penicylinoodporne Streptococcus pneumoniae. Metycylinoodporne Staphylococcus aureus (MRSA) są mniej wrażliwe na azitromycynę niż metycylinowrażliwe Staphylococcus aureus (MSSA).

Indukcja istotnej oporności zarówno in vitro, jak i in vivo występuje przy wzroście rozcieńczenia MIC < 1 dla Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae i Enterobacteriaceae po dziewięciu podletalnych przejściach substancji czynnej i trzech rozcieńczeniach; wzrasta dla Staphylococcus aureus, a rozwój oporności in vitro na skutek mutacji występuje rzadko.

Punkt odniesienia

Punkty odniesienia dla typowych bakteryjnych patogenów wrażliwych na azitromycynę według danych EUCAST:

Staphylococcus spp.: wrażliwe ≤ 1 mg/l; oporne > 2 mg/l;
Haemophilus spp.: wrażliwe ≤ 0,12 mg/l; oporne > 4 mg/l;
Streptococcus pneumoniae oraz Streptococcus A, B, C, G: wrażliwe ≤ 0,25 mg/l; oporne ≥ 0,5 mg/l;
Moraxella catarrhalis: ≤ 0,5 mg/l; oporne > 0,5 mg/l;
Neisseria gonorrhoeae: ≤ 0,25 mg/l; oporne > 0,5 mg/l.

Oporność poszczególnych szczepów może się różnić w zależności od położenia geograficznego i czasu, dlatego zaleca się uzyskanie lokalnych informacji dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. Poniżej podano jedynie przybliżone rekomendacje dotyczące możliwej wrażliwości organizmów na azitromycynę.

Zwykle wrażliwe organizmy

Aerobowe Gram-ujemne

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Inne mikroorganizmy

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Legionella spp.

Mycobacterium avium

Mycoplasma pneumoniae*

Szczepy, dla których możliwe jest wystąpienie problemu wtórnej oporności

Aerobowe Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (umiarkowanie wrażliwe na erytromycynę)

Inne

Ureaplasma urealyticum

Organizmy naturalnie oporne

Aerobowe Gram-dodatnie

Staphylococci MRSA, MRSE

Aerobowe Gram-ujemne

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Anaeroby

Bacteroides fragilis group

* Na moment publikacji danych nie było. W literaturze, standardowych pracach i wytycznych terapeutycznych przewiduje się wrażliwość.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym biodostępność azitromycyny wynosi około 37%. Szczytowe stężenia w osoczu osiągane są po 2–3 godzinach. Średnie maksymalne stężenie (Cmax) po pojedynczej dawce 500 mg wynosi około 0,4 μg/ml.

Rozkład

Po podaniu doustnym azitromycyna szeroko rozkłada się w całym organizmie.

Badania farmakokinetyczne wykazały istotnie wyższe stężenia azitromycyny w tkankach (do 50 razy), niż w osoczu krwi. Oznacza to, że substancja intensywnie wiąże się z tkankami (objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi około 31 l/kg).

W zalecanych dawkach nie występuje kumulacja w surowicy/osoczu. Natomiast kumulacja zachodzi w tkankach, gdzie stężenia są znacznie wyższe niż surowicze/osoczkowe. Stężenie w tkankach docelowych, takich jak płuca, migdałki i prosta, po podaniu pojedynczej dawki 500 mg przekracza MIC90 dla potencjalnych patogenów.

W badaniach doświadczalnych in vitro oraz in vivo azitromycyna kumulowała się w fagocytach, a uwalnianie zapewniały aktywne fagocyty. Badania na zwierzętach potwierdziły, że ten proces sprzyja kumulacji azitromycyny w tkankach. Wiązanie azitromycyny z białkami osocza waha się od 52% przy 0,05 μg/ml do 18% przy 0,5 μg/ml, w zależności od stężenia surowicy.

Metabolizm i wydalanie

Ostateczny czas półtrwania w osoczu po wydaleniu z tkanek wynosi od 2 do 4 dni. Oколо 12% dawki dożylnej wydaje się w niezmienionej formie z moczem w ciągu 3 dni; znaczna część – w pierwszej dobie. Stężenia azitromycyny do 237 μg/ml stwierdzono w żółci człowieka 2 dni po zakończeniu pięciodniowego cyklu leczenia. Zidentyfikowano dziesięć metabolitów (powstałych w wyniku demetylacji N- i O-, hydroksylacji pierścienia desosaminowego i aglikonowego oraz rozszczepienia koniugatu kladynozowego). Wyniki badań pozwalają przypuszczać, że metabolity nie odgrywają istotnej roli w aktywności mikrobiologicznej azitromycyny.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki azitromycyny 1 g średnie wartości Cmax i AUC0-120 u osób z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (przepływ filtracji kłębuszkowej 10–80 ml/min) wzrastały odpowiednio o 5,1% i 4,2% w porównaniu z normalną funkcją nerek (GFR > 80 ml/min). U osób z ciężką niewydolnością nerek średnie wartości Cmax i AUC0-120 wzrastały odpowiednio o 61% i 35%.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby nie stwierdzono dowodów istotnych zmian farmakokinetyki surowiczej azitromycyny w porównaniu z normalną funkcją wątroby. U tych pacjentów wzrasta wydalanie azitromycyny z moczem, prawdopodobnie w celu kompensacji obniżonego klirensu wątrobowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka azitromycyny u mężczyzn w podeszłym wieku była podobna do tej u młodych; jednak u kobiet w podeszłym wieku obserwowano wyższe stężenia szczytowe (o 30–50%), ale nie stwierdzono istotnej kumulacji.

U ochotników w podeszłym wieku (> 65 lat) zawsze obserwowano wyższe (o 29%) wartości AUC po pięciodniowym cyklu niż u młodych ochotników (< 45 lat). Jednak różnica ta nie jest klinicznie istotna, dlatego nie zaleca się korekty dawki.

Dzieci

Farmakokinetykę badano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 15 lat, które przyjmowały kapsułki, granulki lub zawiesinę. Przy dawkach 10 mg/kg w pierwszym dniu i 5 mg/kg w dniach 2–5 Cmax było nieco niższe niż u dorosłych – 224 µg/l u dzieci w wieku 0,6–5 lat i 383 µg/l u dzieci w wieku 6–15 lat. Okres półtrwania u starszych dzieci mieścił się w granicach oczekiwanych dla dorosłych (36 godzin).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie infekcji bakteryjnych wywołanych mikroorganizmami wrażliwymi na azytromycynę, takich jak:

infekcje dróg oddechowych dolnych: zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (zdiagnozowane) oraz zapalenie płuc spoza szpitala o lekkim i średnim nasileniu;
infekcje dróg oddechowych górnych: zapalenie zatok przynosowych, zapalenie gardła/zapalenie migdałków;
ostre zapalenie ucha środkowego;
infekcje skóry i tkanek miękkich (przewlekła migrująca rumieniowatość – stadium I choroby Lyme’a), brucioza, impetigo i wtórna pioderma;
niepowikłane zapalenie cewki i zapalenie szyjki macicy wywołane przez Chlamydia trachomatis.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na azytromycynę lub inne antybiotyki makrolidowe i ketolidowe oraz substancje pomocnicze leku. Z uwagi na teoretyczną możliwość wystąpienia ergotyzmu, nie należy podawać azytromycyny jednocześnie z pochodnymi jagody żyta.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań.

Należy ostrożnie przepisywać azytromycynę pacjentom przyjmującym jednocześnie inne leki, które mogą wydłużać odstęp QT.

Antacyna: pacjentom stosującym azytromycynę i antacynę nie powinno się podawać tych leków jednocześnie. Jednoczesne stosowanie azytromycyny, granulek do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym działaniu, z pojedynczą dawką 20 ml Maaloxu (wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu) nie wpływało na szybkość i stopień wchłaniania azytromycyny.

Ceteryzyna: u zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu azytromycyny przez 5 dni i ceteryzyny 20 mg w stanie równowagi nie zaobserwowano zjawisk interakcji farmakokinetycznej ani istotnych zmian odstępu QT.

Didanozyna: przy jednoczesnym stosowaniu dobowych dawek azytromycyny 1200 mg z didanozyną 400 mg u sześciu podmiotów nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę didanozyny w porównaniu z placebo.

Digoksyna i kolkochina: donoszono, że jednoczesne stosowanie antybiotyków makrolidowych, w tym azytromycyny, z substratami białka P-glikoproteiny, takimi jak digoksyna i kolkochina, prowadzi do podwyższenia stężenia substratu białka P-glikoproteiny w surowicy krwi. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu azytromycyny i substratów białka P-glikoproteiny, takich jak digoksyna, należy wziąć pod uwagę możliwość podwyższenia stężenia digoksyny w surowicy krwi.

Zidowudyna: pojedyncze dawki 1000 mg oraz wielokrotne dawki 1200 mg lub 600 mg azytromycyny nie wpływały na farmakokinetykę osoczową ani wydalanie z moczem zidowudyny lub jej metabolitów glukuronidowych. Jednak przyjmowanie azytromycyny zwiększało stężenie fosforylowanej zidowudyny, klinicznie aktywnego metabolitu, w mononukleach krwi obwodowej. Kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone, ale może być korzystne dla pacjentów.

Jagoda żyta: ze względu na teoretyczną możliwość wystąpienia ergotyzmu jednoczesne podawanie azytromycyny z pochodnymi jagody żyta nie jest zalecane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Azytromycyna nie wykazuje istotnych interakcji z wątrobowym układem cytochromu P450. Uważa się, że lek nie wykazuje farmakokinetycznej interakcji lekowej, która występuje z erytromycyną i innymi makrolidami. Azytromycyna nie powoduje indukcji ani inaktywacji wątrobowego cytochromu P450 poprzez kompleks cytochrom-metabolit.

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania azytromycyny i poniższych leków, których metabolizm odbywa się w znacznym stopniu przy udziale cytochromu P450.

Atorwastatyna: jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg na dobę) i azytromycyny (500 mg na dobę) nie powodowało zmian stężenia atorwastatyny w osoczu krwi (na podstawie analizy hamowania HMG CoA-reduktazy). Jednakże po rejestracji odnotowano przypadki wystąpienia rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących azytromycynę w połączeniu ze statynami.

Karbamazepina: w badaniu farmakokinetycznej interakcji u zdrowych ochotników azytromycyna nie wykazała istotnego wpływu na stężenia karbamazepiny w osoczu ani na jej aktywne metabolity.

Cymetydyna: w badaniu farmakokinetycznym wpływu pojedynczej dawki cymetydyny podanej 2 godziny przed przyjęciem azytromycyny na farmakokinetykę azytromycyny nie zaobserwowano żadnych zmian farmakokinetyki azytromycyny.

Leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn: w badaniu farmakokinetycznej interakcji azytromycyna nie zmieniała działania przeciwkrzepliwego pojedynczej dawki 15 mg warfaryny podanej zdrowym ochotnikom, jednak w okresie postmarketingowym zgłaszano zwiększoną tendencję do krwawień w związku z jednoczesnym stosowaniem azytromycyny i warfaryny lub podobnych do kumaryn doustnych leków przeciwkrzepliwych. Należy zwrócić uwagę na częstotliwość monitorowania czasu protrombinowego.

Cyklosporyna: w badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, którzy przez trzy dni przyjmowali azytromycynę w dawce 500 mg/dobę doustnie, a następnie przyjęli pojedynczą dawkę 10 mg/kg cyklosporyny, stwierdzono istotne podwyższenie wartości Cmax i AUC0-5 cyklosporyny. Dlatego należy zachować ostrożność przy rozważaniu możliwości jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli leczenie kombinowane jest uznawane za uzasadnione, należy przeprowadzać staranne monitorowanie poziomów cyklosporyny i odpowiednio regulować dawkowanie.

Efawiorencz: jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki azytromycyny 600 mg i 400 mg efawiorenczu codziennie przez 7 dni nie powodowało żadnej klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Flukonazol: jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki azytromycyny 1200 mg nie prowadzi do zmiany farmakokinetyki pojedynczej dawki flukonazolu 800 mg. Ogólna ekspozycja i okres półtrwania azytromycyny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu, jednak zaobserwowano klinicznie nieistotne obniżenie Cmax (18%) azytromycyny.

Indynawir: jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki azytromycyny 1200 mg nie powoduje statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę indynawiru podawanego w dawce 800 mg trzy razy na dobę przez 5 dni.

Metyloprednizolon: w badaniu farmakokinetycznej interakcji u zdrowych ochotników azytromycyna nie wykazała istotnego wpływu na farmakokinetykę metyloprednizolonu.

Midazolam: u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie azytromycyny 500 mg na dobę przez 3 dni nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki midazolamu.

Nelfinawir: jednoczesne stosowanie azytromycyny (1200 mg) i nelfinawiru w stanie równowagi stężeniowej (750 mg trzy razy na dobę) powoduje podwyższenie stężenia azytromycyny. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych, dlatego nie ma potrzeby regulacji dawki.

Ryfabutyna: jednoczesne stosowanie azytromycyny i ryfabutyny nie wpływało na stężenia tych leków w surowicy krwi. U podmiotów przyjmujących jednocześnie azytromycynę i ryfabutynę obserwowano neutropenię. Chociaż neutropenia była związana z zastosowaniem ryfabutyny, związek przyczynowy z jednoczesnym przyjmowaniem azytromycyny nie został ustalony.

Syldenafil: u zdrowych ochotników płci męskiej nie uzyskano dowodów wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na wartość AUC i Cmax syldenafili lub jej głównego krążącego metabolitu.

Terfenadyna: w badaniach farmakokinetycznych nie zgłaszano interakcji między azytromycyną a terfenadyną. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych, azytromycynę należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z terfenadyną.

Teofilina: azytromycyna nie wpływała na farmakokinetykę teofiny przy jednoczesnym przyjmowaniu azytromycyny i teofiny przez zdrowych ochotników. Jednakże jednoczesne stosowanie teofiny i innych antybiotyków makrolidowych czasem prowadziło do podwyższenia stężenia teofiny w surowicy krwi.

Triazolam: jednoczesne stosowanie azytromycyny 500 mg w pierwszym dniu i 250 mg w drugim dniu z 0,125 mg triazolamu nie wpływało istotnie na wszystkie parametry farmakokinetyczne triazolamu w porównaniu z triazolamem i placebo.

Trimetoprym/sulfametoksazol: jednoczesne stosowanie podwójnej stężonej dawki trimetoprymu/sulfametoksazolu (160 mg/800 mg) przez 7 dni z azytromycyną 1200 mg w siódmym dniu nie wykazywało istotnego wpływu na maksymalne stężenie, ogólną ekspozycję ani wydalanie z moczem trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Stężenia azytromycyny w surowicy krwi odpowiadały tym, które obserwowano w innych badaniach.

Substraty CYP3A4.

Chociaż uważa się, że azytromycyna nie hamuje enzymu CYP3A4, należy przepisywać ten lek z ostrożnością w połączeniu z takimi lekami jak chinidyna, cyklosporyna, cyzapryd, astemizol, terfenadyna, alkaloidy jagody żyta, pimozyd oraz innymi lekami o wąskim zakresie terapeutycznym, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4.

Cyzapryd.

Cyzapryd jest metabolizowany w wątrobie przez enzym CYP3A4. Ponieważ makrolidy hamują ten enzym, jednoczesne stosowanie z cyzaprydem może prowadzić do zmian odstępu QT, arytmii komorowej lub torsade de pointes.

Szczególności stosowania.

Przy wyborze azytromycyny do leczenia konkretnego pacjenta należy wziąć pod uwagę celowość zastosowania antybiotyku makrolidowego zgodnie z postawionym rozpoznaniem, a także ustalić bakteryjne pochodzenie infekcji, zgodność z zatwierdzonymi wskazaniami oraz częstość występowania oporności na azytromycynę lub inne makrolidy.

W regionach o wysokiej częstości oporności na erytromycynę A szczególnie ważne jest uwzględnienie zmieniającego się wzorca wrażliwości na azytromycynę i inne antybiotyki.

Podobnie jak w przypadku innych makrolidów, w niektórych krajach europejskich odnotowano wysoką oporność Streptococcus pneumoniae na azytromycynę. Należy to uwzględnić podczas leczenia infekcji wywołanych przez Streptococcus pneumoniae.

Stosowanie azytromycyny w przypadku bakteryjnego zapalenia gardła zaleca się wyłącznie wtedy, gdy niemożliwe jest zastosowanie terapii linii pierwszej opartej na beta-laktamach.

Reakcje alergiczne

Tak jak przy stosowaniu erytromycyny i innych makrolidów, odnotowano rzadkie, ale poważne reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję (rzadko – zakończoną śmiercią), zespół DRESS, reakcje skórne, w tym ostrą ogólną egzantematyczną pustulozę, zespół Stevensa–Johnsona, toksyczny naciek epidermalny (rzadko – zakończony śmiercią) oraz lekowe wysypki towarzyszące objawom eozynofilii i objawom ogólnym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Niektóre z tych reakcji podczas stosowania azytromycyny prowadziły do nawrotu objawów i wymagały dłuższego okresu obserwacji i leczenia.

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie. Lekarz powinien wiedzieć, że objawy alergii mogą ponownie się pojawić po zakończeniu leczenia objawowego.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek łagodnego lub umiarkowanego stopnia (prędkość filtracji kłębuszkowej 10–80 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej <10 ml/min) stwierdzono wzrost stężenia ogólnoustrojowego azytromycyny o 33%.

Niewydolność wątroby

Ponieważ wątroba jest główną drogą wydalenia azytromycyny, należy stosować ją z ostrożnością u pacjentów z chorobami wątroby. Opisywano przypadki błyskawicznego zapalenia wątroby, które potencjalnie może prowadzić do niewydolności wątroby i zagrożenia życia. W przypadku wystąpienia objawów i znaków dysfunkcji wątroby, takich jak szybko postępująca osłabienie związane z żółtaczką, ciemny kolor moczu, skłonność do krwawień lub encefalopatia wątrobowa, należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby. W przypadku rozwoju ciężkiego uszkodzenia wątroby należy odstawić azytromycynę.

Alkaloidy sporyszu i azytromycyna

Niektóre antybiotyki makrolidowe wywoływały zatrucia u pacjentów przyjmujących pochodne sporyszu. Brak danych dotyczących możliwej interakcji między sporyszem a azytromycyną. Z uwagi na teoretyczną możliwość zatrucia nie należy jednocześnie przyjmować azytromycyny i pochodnych sporyszu.

Wydłużenie interwału QT

Wykazywano przedłużenie repolaryzacji serca i interwału QT, które zwiększa ryzyko wystąpienia arytmii serca i trzepotania-kołatania komór (torsade de pointes) podczas leczenia innymi antybiotykami makrolidowymi. Dlatego, ponieważ poniższe sytuacje mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia arytmii komorowej (w tym paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „pierot”), która może być śmiertelna, azytromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z aktualnymi stanami sprzyjającymi rozwojowi arytmii (szczególnie u kobiet i pacjentów starszych), a mianowicie u pacjentów:

z wrodzonym lub zdiagnozowanym przedłużeniem interwału QT;
- którzy aktualnie są leczeni innymi substancjami aktywnymi, które jak wiadomo wydłużają interwał QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna i prokainamid) i klasy III (dofetylid, amiodaron i sotalol), cizapryd i terfenadyna, neuroleptyki, takie jak pimozyd; antydepresanty, takie jak cytalopram; oraz fluorochinolony, takie jak moxycyfloxacin i lewofloksacyna;
- z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, szczególnie w przypadku hipokaliemii i hipomagnezjemii;
- z klinicznie istotną bradykardią, arytmiami serca lub ciężką niewydolnością serca.

Infekcje pneumokokowe

Tak jak w przypadku innych makrolidów, w niektórych krajach europejskich odnotowano wysoką oporność Streptococcus pneumoniae na azytromycynę (> 30%). Należy to uwzględnić podczas leczenia infekcji wywołanych przez Streptococcus pneumoniae.

Z uwagi na oporność krzyżową między makrolidami szczególnie ważne jest uwzględnienie zmieniającego się wzorca wrażliwości na azytromycynę i inne antybiotyki w regionach o wysokiej częstości oporności na erytromycynę.

Superinfekcje

Należy zwrócić uwagę na możliwe objawy superinfekcji wywołanej organizmami opornymi, takimi jak grzyby. Superinfekcja może wymagać odstawienia leczenia i podjęcia odpowiednich działań.

Zaburzenia neurologiczne lub psychiatryczne

Azitromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub psychiatrycznymi.

Zapalenie okrężnicy pseudomembranacyjne

Po zastosowaniu antybiotyków makrolidowych opisywano zapalenie okrężnicy pseudomembranacyjne. Ten diagnozę należy wziąć pod uwagę u pacjentów, którzy cierpią na biegunkę po rozpoczęciu leczenia azytromycyną. Jeśli zapalenie okrężnicy pseudomembranacyjne zostało wywołane przez azytromycynę, środki antyprzeciwperystaltyczne są przeciwwskazane.

Biegunka związaną z Clostridium difficile

Podczas stosowania prawie wszystkich środków przeciwmikrobiotycznych, w tym azytromycyny, opisywano biegunkę związaną z Clostridium difficile, której ciężkość może wahać się od łagodnej do śmiertelnej. Leczenie środkami przeciwmikrobiotycznymi zmienia normalną florę jelita grubego i prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile. C. difficile wytwarza toksyny A i B, które sprzyjają rozwojowi biegunki. Szczepy C. difficile produkujące hiper-toksyny prowadzą do większej częstości powikłań i śmiertelności, ponieważ te infekcje mogą nie odpowiadać na terapię przeciwmikrobiotyczną i mogą wymagać kolektomii. Należy to uwzględnić u wszystkich pacjentów z biegunką po zastosowaniu antybiotyków. Należy dokładnie prowadzić historię choroby, ponieważ o wystąpieniu biegunki donoszono nawet do 2 miesięcy po zastosowaniu środków przeciwbakteryjnych.

Długotrwałe stosowanie

Brak doświadczenia co do skuteczności długotrwałego stosowania azytromycyny w zalecanych wskazaniach. W przypadku szybkiego nawrotu infekcji należy rozważyć celowość leczenia innymi antybiotykami.

Azitromycyna nie jest przeznaczona do leczenia zakażonych ran oparzeniowych.

W przypadku chorób przenoszonych drogą płciową należy wykluczyć współistniejące zakażenie T. pallidum.

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie azytromycyną, opisywano nasilenie objawów miastenii gravis i pojawienie się zespołu miastenii.

Ten lek nie jest przeznaczony do leczenia ciężkich infekcji, gdy konieczne jest wysokie stężenie antybiotyku we krwi.

Skuteczność profilaktyki lub leczenia MAC u dzieci nie została ustalona.

Ten lek nie może być przyjmowany przez pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, niedostatecznością laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Badania wpływu na funkcję rozrodczą przeprowadzono u zwierząt przy podawaniu dawek odpowiadających umiarkowanie toksycznym dawkom dla organizmu matki. W tych badaniach nie uzyskano dowodów toksycznego wpływu azytromycyny na płód. Jednak brakuje odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych kobiet. Ponieważ badania wpływu na funkcję rozrodczą u zwierząt nie zawsze odpowiadają efektom u ludzi, azytromycynę należy przepisywać w czasie ciąży wyłącznie w przypadku wskazań życiowych.

Karmienie piersią.

Donoszono, że azytromycyna przenika do mleka kobiecego, jednak nie przeprowadzono odpowiednich i należycie kontrolowanych badań klinicznych pozwalających scharakteryzować farmakokinetykę wydzielania azytromycyny do mleka kobiecego. Stosowanie azytromycyny w czasie karmienia piersią jest możliwe wyłącznie w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

Plodność.

Badania dotyczące płodności przeprowadzono na szczurach; po podaniu azytromycyny stwierdzono obniżenie wskaźnika ciąż. Relewantność tych danych dla człowieka jest nieznana.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Ponieważ azytromycyna może powodować pewne zaburzenia ze strony układu nerwowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”), nie zaleca się stosowania leku w przypadku konieczności prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy przyjmować 1 raz na dobę. Tabletkę należy połykać całą, 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Długość leczenia różnych chorób zakaźnych podano poniżej.

Dorośli i dzieci o masie ciała powyżej 45 kg

Azitromycynę należy stosować 1 raz na dobę, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.

Przy zakażeniach dróg oddechowych oraz zakażeniach skóry i tkanek miękkich (z wyjątkiem przewlekłej wędrującej rumienia) dawka wynosi 500 mg 1 raz na dobę przez 3 dni.

Przewlekły wędrujący rumień: w 1. dniu – 1 g (4 tabletki po 250 mg lub 2 tabletki po 500 mg jednorazowo), od 2. do 5. dnia – po 500 mg na dobę (2 tabletki po 250 mg lub 1 tabletka po 500 mg).

Niepowikłany i powikłany zapalenie cewki/śródbłonka szyjki macicy: jednorazowo 1 g (4 tabletki po 250 mg lub 2 tabletki po 500 mg). Dawka całkowita – 1 g.

Sposób postępowania w przypadku pominięcia dawki

Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej, a kolejne dawki należy przyjmować w odstępach 24 godzin.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

Ponieważ pacjenci w wieku podeszłym mogą należeć do grupy ryzyka pod względem zaburzeń przewodnictwa elektrycznego serca, zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu azitromycyny ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca oraz arytmii typu torsade de pointes.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z niewielkimi zaburzeniami funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej 10–80 ml/min) można stosować takie samo dawkowanie, jak u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Azitromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej <10 ml/min).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Ponieważ azitromycyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią, leku nie należy stosować pacjentom z ciężkimi chorobami wątroby. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących leczenia tych pacjentów azitromycyną.

Dzieci.

Tabletki nie są przeznaczone do stosowania u dzieci o masie ciała poniżej 45 kg. Mogą one otrzymać azitromycynę w innych postaciach leku, takich jak zawiesina.

Przedawkowanie .

Typowe objawy przedawkowania: odwracalne zaburzenia słuchu, silne nudności, wymioty, biegunka. W przypadku przedawkowania należy podać węgiel aktywowany oraz przeprowadzić leczenie objawowe skierowane na utrzymanie funkcji życiowych organizmu.

Efekty uboczne.

Azitromycyna jest dobrze tolerowana i charakteryzuje się niską częstością występowania działań niepożądanych.

Ocena działań niepożądanych oparta jest na klasyfikacji uwzględniającej częstość występowania reakcji: bardzo często (≥ 10 %); często (≥ 1 %, < 10 %); nieczęsto (≥ 0,1 %, < 1 %); rzadko (≥ 0,01 %, < 0,1 %); bardzo rzadko (< 0,01 %), w tym pojedyncze przypadki.

Zakażenia i inwazje: nieczęsto – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, infekcje pochwy, zapalenie płuc, grzybica, infekcja bakteryjna, zapalenie gardła, gastroenteryt, zaburzenia funkcji oddechowej, katar sienny; nieznana – kolit pseudomembranozny.

Z układy krwiotwórczego i chłonnego: neutropenia; nieznana – anemia hemolityczna; rzadko – trombocytopenia; nieczęsto – eozynofilia, leukopenia.

W badaniach klinicznych odnotowano pojedyncze doniesienia o okresach przemijającej, łagodnej neutropenii. Jednakże związek przyczynowy z leczeniem azitromycyną nie został potwierdzony.

Z układu immunologicznego: nieznana – reakcja anafilaktyczna; nieczęsto – obrzęk naczynioruchowy, reakcje nadwrażliwości.

Z zaburzeń przemiany materii: nieczęsto – anoreksja.

Zaburzenia psychiczne: pobudzenie, szum w uszach; nieznane – niepokój, delirium, halucynacje; rzadko – agresywność, nadaktywność, lęk i nerwowość; nieczęsto – bezsenność.

Z układu nerwowego: nieczęsto – zawroty głowy/świadomość wiru, senność, omdlenia, ból głowy, drgawki (stwierdzono, że są również wywoływane przez inne antybiotyki makrolidowe), zaburzenia smaku i węchu; rzadko – parestezja, osłabienie, bezsenność; nieznana – nadmierna aktywność psychomotoryczna, nasilenie przebiegu miastenii gravis.

Z narządu wzroku: często – zaburzenia wzroku.

Z narządu słuchu: rzadko – donoszono, że antybiotyki makrolidowe powodują zaburzenia słuchu. U niektórych pacjentów przyjmujących azitromycynę odnotowano zaburzenia słuchu, pojawienie się głuchoty oraz szum w uszach. Większość tych przypadków związana była z badaniami eksperymentalnymi, w których azitromycynę stosowano w dużych dawkach przez dłuższy czas. Według dostępnych doniesień z późniejszej obserwacji medycznej większość tych problemów miała charakter odwracalny.

Z układu sercowo-naczyniowego: tachykardia komorowa typu „pируet”; rzadko – silne bicie serca, arytmia związana z tachykardią komorową (stwierdzono, że są również wywoływane przez inne antybiotyki makrolidowe). Były rzadkie doniesienia o wydłużeniu odcinka QT, trzepotaniu- migotaniu komór, nadciśnieniu tętniczym.

Z układu naczyniowego: nieznana – hipotensja tętnicza; nieczęsto – napływy gorąca.

Z układu oddechowego: nieczęsto – duszność, krwawienie z nosa.

Z układu pokarmowego: wzdęcia brzucha; często – nudności, wymioty, biegunka, dyskomfort brzuszny (ból/spazmy); nieczęsto – stolce wodniste, meteorizm, zaburzenia trawienia, anoreksja, zapalenie żołądka, dysfagia, suchość w ustach, odbijanie, owrzodzenia jamy ustnej, nadmierne wydzielanie śliny; rzadko – zaparcia, zmiana koloru języka. Donoszono o kolicie pseudomembranoznym, zapaleniu trzustki.

Z układu wątrobowo-pęcherzykowego: rzadko – zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna, w tym patologiczne wyniki badań czynności wątroby; zapalenie wątroby z martwicą i niewydolność wątroby, które w rzadkich przypadkach prowadziły do śmiertelnego skutku.

Z skóry i tkanki podskórnej: nieczęsto – reakcje alergiczne, w tym świąd i wysypka, zapalenie skóry, suchość skóry, nadpotliwość; rzadko – reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka i nadwrażliwość na światło; ostrze ogólne egzantematyczne pustularne; częstość nieznana – poważne reakcje skórne, a mianowicie: erytrema wielopostaciowe, zespół Stevensa–Johsona i toksyczny nekroza naskórka, reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: nieczęsto – artralgia, osteoartretyzm, mialgia, ból pleców, ból szyi.

Z układu moczowego: rzadko – nefryt międzywzgórzowy i ostre niewydolność nerek; nieczęsto – dysuria, ból nerek.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: nieczęsto – zapalenie pochwy, krwawienie z macicy, zaburzenia jąder.

Zaburzenia systemowe: rzadko – anafilaksja, w tym obrzęk (w rzadkich przypadkach prowadzi do skutku śmiertelnego), kandydoza.

Zaburzenia ogólne: nieczęsto – zmęczenie, ból w klatce piersiowej, niedomagania, osłabienie, obrzęk twarzy, hipertermia, ból, obrzęk obwodowy.

Badania: często – limfopenia, zmniejszenie stężenia węglanów w krwi; nieczęsto – podwyższenie asparaginianaminotransferazy (AST), podwyższenie alaninianaminotransferazy (ALT), podwyższenie bilirubiny we krwi, podwyższenie mocznika we krwi, podwyższenie kreatyniny we krwi, zmiany stężenia potasu we krwi, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, podwyższenie poziomu chlorków, podwyższenie poziomu glukozy, podwyższenie liczby płytek krwi, obniżenie hematokrytu, podwyższenie poziomu węglanów, odchylenie stężenia sodu.

Z urazów i zatrucia: nieczęsto – powikłania pooperacyjne.

Informacja o niepożądanych reakcjach, które mogą być związane z profilaktyką i leczeniem Mycobacterium Avium Complex, oparta jest na danych z badań klinicznych i obserwacji w okresie postmarketingowym. Te niepożądane reakcje różnią się pod względem typu od tych, o których donoszono przy stosowaniu leków działających szybko i leków o długim działaniu.

Z zaburzeń przemiany materii: anoreksja.

Zaburzenia psychiczne: zawroty głowy, ból głowy, parestezja, dysgezja, hipgezja.

Z narządu wzroku: pogorszenie wzroku.

Z narządu słuchu: głuchota, pogorszenie słuchu, szum w uszach.

Z układu serca: kołatanie serca.

Z układu pokarmowego: biegunka, ból brzucha, nudności, meteorizm, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, częste wodniste stolce.

Z układu wątrobowo-pęcherzykowego: zapalenie wątroby.

Z skóry: wysypka, świąd, zespół Stevensa–Johsona, nadwrażliwość na światło.

Z układu kostno-mięśniowego: artralgia.

Zaburzenia ogólne: zwiększona podatność na zmęczenie, osłabienie, niedomagania.

Donoszenie o podejrzanych działaniach niepożądanych.

Donoszenie o podejrzanych działaniach niepożądanych w okresie po rejestracji jest ważnym działaniem. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzane działania niepożądane.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

6 tabletów po 250 mg lub 3 tabletki po 500 mg w foliach aluminiowych. 1 folia w tece kartonowej.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Jubilant Generics Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Wioska Sikandarpur, Bhainswal, autostrada Roorkee-Dehradun, Bhagwanpur, dystrykt Roorkee, Haridwar, Uttarakhand, IN-247661, Indie.