INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania leczniczego leku AUGCMENTIN (AUGMENTIN)

SkÅad:

substancje czynne: amoksycylina, kwas klawulanowy;

5 ml zawiesiny zawierajÄ amoksycylinÄ (w postaci amoksycyliny trihydrau) 200 mg i kwasu klawulanowego (w postaci klawulanianu potasu) 28,5 mg;

substancje pomocnicze: guma ksantanowa, aspartam (E 951), kwas bursztynowy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, hydroksypropylometyloceluloza, aromaty sucha pomaraÅ cza (1 i 2), aromat Å maÅ iny malinowy, aromat suchy Å syrop klonowyÅ , dwutlenek krzemu.

PostaÄ leku. Proszek do sporzÄ dzenia zawiesiny doustnej.

GÅówne wÅasnoÅ ci fizykochemiczne: biaÅ y lub biaÅ owaty ÅwieÅ o przesypujÄ cy siÄ proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Antybiotyki beta-laktamowe, penicyliny. Kombinacje penicylin z inhibitorami beta-laktamaz. Kod ATC J01CR02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetycznym penicylinem (antybiotykiem beta-laktamowym), który hamuje jeden lub kilka enzymów (często nazywanych białkami wiążącymi penicylinę, PBP) w procesie biosyntetycznego metabolizmu bakteryjnego peptydoglikanu, będącego niezbędnym strukturalnym składnikiem ściany komórkowej bakterii. Hamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, co skutkuje lizą i śmiercią komórek.

Amoksycylina jest wrażliwa na rozszczepienie przez beta-laktamazy produkowane przez bakterie oporne, dlatego zakres działania amoksycyliny jako monoterapii nie obejmuje organizmów produkujących te enzymy.

Kwas klawulanowy jest beta-laktamem strukturalnie spokrewnionym z penicylinami. Dezaktywuje on niektóre enzymy beta-laktamazy, zapobiegając tym samym inaktywacji amoksycyliny. Kwas klawulanowy w formie monoterapii nie wykazuje klinicznie użytecznego działania przeciwbakteryjnego.

Stosunek PK/PD

Czas przekraczający minimalne stężenie hamujące (C > MIC) uznaje się za główny czynnik określający skuteczność amoksycyliny.

Mechanizmy oporności

Istnieją dwa mechanizmy oporności na amoksycylinę/kwas klawulanowy:

inaktywacja przez bakteryjne beta-laktamazy, które same w sobie nie są hamowane przez kwas klawulanowy, w tym klasy B, C i D;
modyfikacja PBP prowadząca do zmniejszenia powinowactwa leku przeciwbakteryjnego do celu działania.

Nieprzenikalność bakterii lub mechanizm pompy wypompowującej mogą powodować oporność bakterii lub ją wspomagać, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.

Wartości progowe

Wartości progowe MIC dla amoksycyliny/kwasu klawulanowego ustalone przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST)

Organizmy mikroorganiczne	Granice wrażliwości (µg/ml)
	Wrażliwe	Średnio wrażliwe	Odporność
Haemophilus influenzae 1	≤1	-	> 1
Moraxella catarrhalis 1	≤1	-	> 1
Staphylococcus aureus 2	≤2	-	>2
Kokaki Gram-dodatnie nieprodukujące koagulazy 2	≤ 0,25		> 0,25
Enterococcus 1	≤4	8	> 8
Streptococcus A, B, C, G 5	≤ 0,25	-	> 0,25
Streptococcus pneumoniae 3	≤ 0,5	1–2	>2
Bakterie z rodziny Enterobacteriaceae 1, 4	-	-	> 8
Beztlenowce Gram-ujemne 1	≤4	8	> 8
Beztlenowce Gram-dodatnie 1	≤4	8	> 8
Granice nieodnoszące się do konkretnych gatunków 1	≤2	4–8	> 8
1 Podane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. W celu testowania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na poziomie 2 mg/l. 2 Podane wartości dotyczą stężeń oksacyliny. 3 Granice podane w tabeli zostały obliczone na podstawie granic dla aminopenicyliny (ampicyliny). 4 Granica odporności R>8 mg/l oznacza, że wszystkie szczepy z mechanizmami oporności są klasyfikowane jako oporne. 5 Granice podane w tabeli zostały obliczone na podstawie granic dla penicyliny benzylowej.

Zasięg oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zalecane jest posiadanie lokalnych informacji dotyczących wrażliwości, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy lokalny zasięg oporności jest taki, że korzyść ze stosowania leku, przynajmniej w przypadku niektórych typów infekcji, budzi wątpliwości, wymagana jest opinia eksperta.

Wrażliwe gatunki

Beztlenowce Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus

(wrażliwy na metycylinę)£, Coagulase-negative staphylococci (wrażliwe na metycylinę), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae1, Streptococcus pyogenes oraz inne streptokoki beta-hemolityczne, grupa Streptococcus viridans.

Beztlenowce Gram-ujemne: Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae2, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida.

Beztlenowce: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Gatunki, w których nabyta oporność może stanowić problem

Beztlenowce Gram-dodatnie: Enterococcus faecium$.

Beztlenowce Gram-ujemne: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Wrodzenie oporne mikroorganizmy

Beztlenowce Gram-ujemne: Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia.

Inne mikroorganizmy:

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae

$ Naturalna umiarkowana wrażliwość w przypadku braku nabytych mechanizmów oporności.

£ Wszystkie pałeczki beztlenowe oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę/kwas klawulanowy.

1 Streptococcus pneumoniae oporny na penicylinę nie powinien być leczony tą postacią leku amoksycylina/kwas klawulanowy (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”)

2 Szczepy o obniżonej wrażliwości zostały zarejestrowane w niektórych krajach UE z częstością powyżej 10%.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Amoksycylina i kwas klawulanowy całkowicie dysocjują w roztworze wodnym przy fizjologicznym poziomie pH. Oba składniki są szybko i dobrze wchłaniane po podaniu doustnym. Biodostępność amoksycyliny i kwasu klawulanowego wynosi około 70% po podaniu doustnym. Profile obu składników w osoczu są identyczne, a czas osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu (Tmax) dla każdego składnika wynosi około jednej godziny.

Stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w surowicy osiągane po podaniu amoksycyliny/kwasu klawulanowego są identyczne jak te osiągane po doustnym podaniu równoważnych dawek amoksycyliny lub kwasu klawulanowego oddzielnie.

Rozkład. około 25% całkowitej ilości kwasu klawulanowego w osoczu oraz 18% całkowitej ilości amoksycyliny w osoczu wiąże się z białkami osocza. Udziałowy objętość rozkładu wynosi około 0,3–0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kg dla kwasu klawulanowego.

Po wstrzyknięciu dożylnym amoksycylina i kwas klawulanowy wykrywane były w pęcherzu żółciowym, tkance omentum, skórze, tkance tłuszczowej, tkance mięśniowej, płynie synowialnym i otrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika w wystarczającym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych dowodów znaczącego gromadzenia się substancji pochodnych któregokolwiek składnika leku w tkankach organizmu. Amoksycylina, podobnie jak większość penicylin, może występować w mleku matki. Niewielkie ilości kwasu klawulanowego mogą również występować w mleku matki (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stwierdzono, że zarówno amoksycylina, jak i kwas klawulanowy przenikają przez barierę łożyskową (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Biodegradacja. Amoksycylina częściowo wydzielana jest z moczem w postaci nieaktywnej kwasu penicyloinowego w ilościach odpowiadających 10–25% dawki początkowej. Kwas klawulanowy jest w znacznym stopniu metabolizowany w organizmie człowieka i wydzielany z moczem i kałem oraz w postaci dwutlenku węgla z wydychanym powietrzem.

Eliminacja. Główną drogą wydalenia amoksycyliny są nerki, natomiast kwas klawulanowy wydzielany jest zarówno przez nerki, jak i drogą pozanerkową.

U zdrowych ochotników średni okres półtrwania amoksycyliny/kwasu klawulanowego wynosi około jednej godziny, a średni całkowity klirens – około 25 l/h. Różne badania wykazały, że wydalanie z moczem wynosi 50–85% dla amoksycyliny oraz 27–60% dla kwasu klawulanowego w ciągu 24 godzin. W przypadku kwasu klawulanowego największa część substancji wydzielana jest w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu.

Jednoczesne stosowanie probenecydu spowalnia wydalanie amoksycyliny, ale nie wpływa na wydalanie kwasu klawulanowego przez nerki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Wiek. Okres półtrwania amoksycyliny jest identyczny u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 2 lat, u starszych dzieci oraz u dorosłych. U dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia dawkowanie nie powinno przekraczać dwóch dawek dziennie ze względu na niepełny rozwój drogi wydalniczej nerek. Ponieważ pacjenci starsi są bardziej narażeni na obniżenie funkcji nerek, dawkowanie należy dobierać ostrożnie, zaleca się również kontrolę funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji nerek. Całkowity klirens surowicy amoksycyliny/kwasu klawulanowego zmniejsza się proporcjonalnie do obniżenia funkcji nerek. Obniżenie klirensu leku jest bardziej wyrażone dla amoksycyliny niż dla kwasu klawulanowego, ponieważ większa część amoksycyliny wydzielana jest przez nerki. W niewydolności nerek dawkowanie powinno zapobiegać nadmiernej akumulacji amoksycyliny, zachowując jednocześnie odpowiednie stężenia kwasu klawulanowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjentom z niewydolnością wątroby zaleca się ostrożne stosowanie leku oraz regularną kontrolę funkcji wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie u dorosłych i dzieci infekcji bakteryjnych wywołanych mikroorganizmami wrażliwymi na Augmentin, takich jak:

ostre bakteryjne zapalenie zatok (potwierdzone);
ostre zapalenie ucha środkowego;
potwierdzona zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli;
zapalenie płuc nabyte spoza szpitala;
zapalenia pęcherza;
zapalenia nerek;
infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym cellulitis, ugryzienia zwierząt, ciężkie zębowe abscesy z rozszerzonym cellulitis;
infekcje kości i stawów, w tym zapalenia kości.

Przy przepisywaniu leków przeciwbakteryjnych należy przestrzegać zasad ich właściwego stosowania.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku, na inne leki przeciwbakteryjne z grupy penicylin.

Wywiad o ciężkich reakcjach nadwrażliwości (w tym anafilaksji) związanych z zastosowaniem innych środków beta-laktamowych (w tym cefalosporyn, karbapenemów lub monobaktamów).

Wywiad o żółtaczce lub zaburzeniach czynności wątroby związanych z zastosowaniem amoksycyliny/klawulanianu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwzakrzepowe do stosowania doustnego

Leki przeciwzakrzepowe do stosowania doustnego oraz antybiotyki z grupy penicylin są powszechnie stosowane w praktyce klinicznej bez doniesień o interakcjach. Jednak opisano przypadki zwiększenia międzynarodowego współczynnika normalizacji (INR) u pacjentów przyjmujących acenokumarol lub warfarynę, którym zastosowano leczenie amoksycyliną. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie monitorować czas protrombinowy lub międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) przy rozpoczęciu i zakończeniu leczenia amoksycyliną. Może być również konieczna korekta dawki leków przeciwzakrzepowych do stosowania doustnego (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty uboczne”).

Metylotreksat

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metylotreksatu, co może prowadzić do potencjalnego zwiększenia jego toksyczności.

Probenecyd

Jednoczesne stosowanie probenecydu nie jest zalecane. Probenecyd zmniejsza kanalikową sekrecję amoksycyliny przez nerki. Jednoczesne stosowanie probenecydu może prowadzić do zwiększenia stężenia i czasu przebywania amoksycyliny (ale nie kwasu klawulanowego) we krwi.

Mikofenolanu myfenołu

U pacjentów leczonych mikofenolanem myfenołu po rozpoczęciu stosowania doustnej amoksycyliny z kwasem klawulanowym może dojść do zmniejszenia stężenia przeddozowego aktywnego metabolitu kwasu mikofenolowego o około 50%. Ta zmiana stężenia przeddozowego może nie odpowiadać w pełni zmianie całkowitego narażenia na kwas mikofenolowy. W związku z tym zmiana dawki mikofenolanu myfenołu zazwyczaj nie jest konieczna, chyba że wystąpi kliniczne potwierdzenie dysfunkcji przeszczepu. Jednak wymagana jest ścisła obserwacja podczas jednoczesnego stosowania oraz przez pewien czas po zakończeniu terapii antybiotykiem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia amoksycyliną/kwasem klawulanowym należy dokładnie zebrać informacje dotyczące wcześniejszych reakcji nadwrażliwości na penicyliny, cefalosporyny lub inne leki beta-laktamowe (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Zgłaszano poważne, a w pojedynczych przypadkach śmiertelne reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne i ciężkie skórne działania niepożądane) u pacjentów leczonych penicylinami. Reakcje nadwrażliwości mogą również postępować do zespołu DRESS (reakcja nadwrażliwościowa z objawami gorączki, wysypką, limfadenopatią, uszkodzeniem narządów wewnętrznych) – ciężkiej reakcji alergicznej, która może prowadzić do zawału mięśnia sercowego (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Takie reakcje są bardziej prawdopodobne u chorych z wcześniejszą nadwrażliwością na penicylinę w wywiadzie oraz u pacjentów z chorobami atopowymi. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać stosowanie amoksycyliny/kwasu klawulanowego i rozpocząć odpowiednie leczenie alternatywne.

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu enterokolitis wywołanego lekami (drug-induced enterocolitis syndrome – DIES), głównie u dzieci przyjmujących amoksycylinę/kwas klawulanowy (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Zespół enterokolitis wywołany lekami to reakcja alergiczna, której głównym objawem jest długotrwałe wymioty (1–4 godziny po podaniu leku) bez towarzyszących alergicznych objawów skórnych lub dróg oddechowych. Objawy dodatkowe mogą obejmować ból brzucha, biegunkę, hipotensję lub leukocytozę z neutrofilią. Zarejestrowano poważne przypadki, w tym postępowanie do szoku.

Jeśli potwierdzono, że infekcja wywołana jest przez mikroorganizm(-y) wrażliwy(-e) na amoksycylinę, należy rozważyć przejście z amoksycyliny/kwasu klawulanowego na samą amoksycylinę zgodnie z ogólnie przyjętymi wytycznymi.

Ta postać leku Augmentin nie nadaje się do stosowania w przypadku wysokiego ryzyka, że prawdopodobne patogeny choroby są oporne na leki beta-laktamowe w sposób niezależny od beta-laktamaz wrażliwych na hamowanie przez kwas klawulanowy. Nie należy stosować tej postaci leku do leczenia S. pneumoniae opornego na penicylinę.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz u pacjentów przyjmujących wysokie dawki leku możliwe jest wystąpienie napadów drgawkowych (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Należy unikać stosowania amoksycyliny/kwasu klawulanowego w przypadku podejrzenia mononukleozy zakaźnej, ponieważ w takich przypadkach stosowanie amoksycyliny wiązane było z wystąpieniem wysypki rumieniowej.

Jednoczesne przyjmowanie allopurinolu podczas leczenia amoksycyliną zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji alergicznych skóry.

Długotrwałe stosowanie w pojedynczych przypadkach może prowadzić do nadmiernego rozmnażania mikroorganizmów niewrażliwych na lek.

Wystąpienie na początku leczenia gorączkowej, uogólnionej rumieniowej wysypki z pęcherzykami może być objawem ostrzego uogólnionego wyprysku pęcherzykowego (ГГЕП) (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Taka reakcja wymaga przerwania stosowania Augmentinu i stanowi przeciwwskazanie do dalszego stosowania amoksycyliny.

Należy ostrożnie stosować amoksycylinę/kwas klawulanowy u pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Zgłaszano powikłania ze strony wątroby głównie u mężczyzn i pacjentów starszych, które mogą być związane z długotrwałym leczeniem. O takich powikłaniach u dzieci informowano bardzo rzadko. U wszystkich grup pacjentów objawy zazwyczaj pojawiają się podczas lub zaraz po leczeniu, jednak w pojedynczych przypadkach mogą pojawić się dopiero kilka tygodni po zakończeniu terapii. Takie zjawiska są zazwyczaj odwracalne. Powikłania ze strony wątroby mogą być ciężkie, w wyjątkowo rzadkich przypadkach śmiertelne. Takie zjawiska niemal zawsze obserwowano u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi lub u tych, którzy jednocześnie przyjmowali leki o znanym potencjalnym wpływie hepatotoksycznym (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym amoksycyliny, zgłaszano kolit związany z antybiotykiem, którego ciężkość może wahać się od łagodnej do zagrażającej życiu (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Dlatego ważne jest, aby rozważyć tę diagnozę u pacjentów z biegunką podczas lub po przyjmowaniu jakichkolwiek antybiotyków. W przypadku wystąpienia kolitu związanego z antybiotykiem należy natychmiast przerwać stosowanie Augmentinu, skontaktować się z lekarzem i rozpocząć odpowiednie leczenie. Stosowanie leków hamujących perystaltykę jest w takim przypadku przeciwwskazane.

Podczas długotrwałej terapii zaleca się okresowe ocenianie funkcji narządów, w tym funkcji nerek, wątroby i układu krwiotwórczego.

U pacjentów przyjmujących amoksycylinę/kwas klawulanowy w rzadkich przypadkach zgłaszano wydłużenie czasu protrombinowego. W przypadku jednoczesnego przepisywania leków przeciwkrzepliwych należy prowadzić odpowiedni monitoring. W celu utrzymania pożądanego poziomu antykoagulacji może być konieczna korekta dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych (patrz rozdziały „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania” i „Działania niepożądane”).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek należy dostosować dawkę w zależności od stopnia zaburzenia (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z obniżonym moczowyniem bardzo rzadko obserwowano krystalurię (w tym ostre uszkodzenie nerek), głównie podczas terapii parenteralnej. Podczas przyjmowania wysokich dawek amoksycyliny należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i dobre wydzielanie moczu w celu zmniejszenia ryzyka krystalurii związanej z amoksycyliną. U pacjentów z cewnikowaniem pęcherza moczowego należy regularnie sprawdzać przepustowość cewnika (patrz rozdziały „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”).

Podczas leczenia amoksycyliną należy stosować enzymatyczne metody oznaczania glukozy w moczu, ponieważ przy użyciu metod nieenzymatycznych istnieje możliwość uzyskania fałszywie dodatnich wyników.

Obecność kwasu klawulanowego w leku Augmentin może prowadzić do niespecyficznego wiązania IgG i albuminy z błonami erytrocytów, co może powodować fałszywie dodatnie wyniki próby Coombsa.

Zgłaszano pozytywne wyniki testu immunoenzymatycznego z zastosowaniem Platelia Aspergillus firmy Bio-Rad Laboratories u pacjentów przyjmujących amoksycylinę/kwas klawulanowy, u których później potwierdzono brak infekcji Aspergillus. Zgłaszano reakcje krzyżowe z polisacharydami i polifuranozami non-Aspergillus podczas wykonywania testu immunoenzymatycznego z zastosowaniem Platelia Aspergillus firmy Bio-Rad Laboratories. Dlatego pozytywne wyniki u pacjentów leczonych amoksycyliną/kwasem klawulanowym należy interpretować ostrożnie i potwierdzać innymi metodami diagnostycznymi.

Suszynka Augmentin 228,5 mg/5 ml zawiera aspartam (E951) 2,5 mg/ml – źródło fenyloalaniny, dlatego lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z fenyloketonurią.

Lek zawiera maltodekstrynę (glukozę). Nie należy stosować leku pacjentom z rzadkim zespołem niedowchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania rozrodcze na zwierzętach dotyczące doustnych i parenteralnych form Augmentinu nie wykazały żadnego działania teratogennego. W jednym badaniu z udziałem kobiet z przedwczesnym pęknięciem błon płodowych zgłoszono, że profilaktyczne stosowanie Augmentinu może być związane ze zwiększonym ryzykiem enterokolitu u noworodków. Jak w przypadku stosowania innych leków, należy unikać stosowania leku w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, z wyjątkiem przypadków, gdy według lekarza takie zastosowanie jest konieczne.

Okres karmienia piersią. Oba aktywne składniki leku wydzielają się do mleka matki (brak informacji dotyczącej wpływu kwasu klawulanowego na niemowlę karmione piersią). W związku z tym u niemowlęcia karmionego piersią możliwe jest wystąpienie biegunki i grzybiczych infekcji błon śluzowych, dlatego należy rozważyć przerwanie karmienia piersią. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji alergicznych. Augmentin można stosować w okresie karmienia piersią tylko wtedy, gdy według lekarza korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Jednak możliwe jest wystąpienie niepożądanych działań (takich jak reakcje alergiczne, zawroty głowy, napady drgawkowe), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami dotyczącymi terapii antybiotykiem oraz danymi lokalnej wrażliwości na antybiotyk, jeśli takie dane są dostępne. Wrażliwość na amoksycylinę/klawulanian różni się w zależności od regionu i może zmieniać się w czasie. W razie potrzeby należy wykonać oznaczenie wrażliwości mikroorganizmów na antybiotyk.

Dawkę leku ustala lekarz w zależności od oczekiwanych mikroorganizmów i ich wrażliwości na leki przeciwbakteryjne, ciężkości choroby, lokalizacji infekcji, wieku, masy ciała oraz czynności nerek pacjenta.

W razie potrzeby należy rozważyć możliwość zastosowania innych postaci leku Augmentin (tj. takich, które zapewniają wyższe dawki amoksycyliny i/lub inne stosunki zawartości amoksycyliny do kwasu klawulanowego) (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”).

Dla dzieci o masie ciała <40 kg niniejsza postać leku Augmentin zapewnia maksymalną dawkę dobową 1000–2800 mg amoksycyliny/143–400 mg kwasu klawulanowego przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami podanymi poniżej. Jeśli konieczne jest zastosowanie wyższej dawki amoksycyliny, zaleca się wybór innej postaci leku Augmentin w celu uniknięcia przyjmowania nadmiernie wysokich dawek dobowych kwasu klawulanowego (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”).

Czas trwania leczenia ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej pacjenta na terapię. Niektóre infekcje (np. osteomyelitis) wymagają dłuższego leczenia. Leczenie nie powinno trwać dłużej niż 14 dni bez ponownej oceny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” dotycząca długotrwałej terapii).

Dorośli i dzieci o masie ciała ≥ 40 kg: należy stosować inne postaci leku Augmentin.

Dzieci o masie ciała < 40 kg

Zalecane dawki dobowe: od 25/3,6 mg/kg masy ciała do 45/6,4 mg/kg masy ciała, podzielone na 2 dawki.

Dla dzieci o masie ciała < 40 kg lek podaje się w maksymalnej dawce dobowej 1000–2800 mg amoksycyliny/143–400 mg kwasu klawulanowego przy stosowaniu zgodnie z poniższymi zaleceniami.

Przybliżony sposób obliczania zawiesiny Augmentin (ml) na dobę (w oparciu o amoksycylinę)

Masa ciała dziecka, kg	Dawka 25 mg/kg/doba	Dawka 45 mg/kg/doba
5 kg	2,5 ml	5 ml
7 kg	5 ml	7,5 ml
10 kg	7,5 ml	10 ml
12 kg	7,5 ml	12,5 ml
15 kg	10 ml	15 ml
17 kg	10 ml	20 ml
20 kg	12,5 ml	22,5 ml
22 kg	15 ml	25 ml
25 kg	15 ml	27,5 ml
27 kg	17,5 ml	30 ml
30 kg	20 ml	32,5 ml

W leczeniu niektórych infekcji, takich jak zapalenie ucha środkowego i zatok, infekcje dróg oddechowych dolnych, dzieciom powyżej 2. roku życia można podawać dawki dobowe do 70 mg/10 mg/kg masy ciała, podzielone na 2 dawki.

Jeśli w leczeniu konieczne jest podawanie wyższych dawek amoksycyliny, należy stosować inne postaci Augmentinu, aby uniknąć podania nadmiernie wysokich dawek kwasu klawulanowego.

Zaburzenia funkcji nerek.

U dzieci z klirem kreatyniny (CrCl) powyżej 30 ml/min dawkę nie należy zmieniać. Nie zaleca się stosowania zawiesiny Augmentin 228,5 mg/5 ml u dzieci z klirem kreatyniny (CrCl) poniżej 30 ml/min.

Zaburzenia funkcji wątroby. Stosować ostrożnie, regularnie monitorować funkcje wątroby. Dane są niewystarczające, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania.

Sposób stosowania

Augmentin przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Lek należy przyjmować podczas jedzenia, aby zminimalizować potencjalną nietolerancję przewodu pokarmowego.

Leczenie można rozpocząć od podania leku drogą dożylną, a następnie kontynuować w postaci doustnej.

Instrukcja przygotowania zawiesiny.

Proszek znajdujący się w butelce należy rozpuścić zgodnie z poniższymi wskazówkami, aby otrzymać zawiesinę.

Sprawdź, czy butelka nie była wcześniej otwierana.
Odwróć butelkę i wstrząśnij nią, aby rozluźnić proszek.
Wlej do butelki z proszkiem wodę przegotowaną aż do dolnej linii oznaczonej czerwoną strzałką.
Zamknij butelkę pokrywką i wstrząśnij, aż do uzyskania zawiesiny.
Następnie dodaj resztę wody do górnej linii oznaczonej czarną strzałką i ponownie wstrząśnij.
Zawiesinę należy pozostawić na 5 minut, aby proszek całkowicie się rozproszył.
Zawiesinę należy dokładnie wstrząsnąć przed każdym przyjęciem.

Do dokładnego odmierzania dawki leku należy stosować dawkownik, łyżkę dozującą lub strzykawkę dozującą, które po każdym użyciu należy przemyć wodą.

Dzieci.

Stosować u dzieci powyżej 2. miesiąca życia. Dzieciom o masie ciała powyżej 40 kg należy przepisać lek w innej postaci leczniczej.

Przedawkowanie.

Objawy

Może wystąpić zaburzenia przewodu pokarmowego oraz zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej. Obserwowano krystalurię związaną z przyjmowaniem amoksycyliny, która w pojedynczych przypadkach prowadziła do niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz u pacjentów przyjmujących wysokie dawki leku możliwe jest wystąpienie drgawek.

Zgłaszano przypadki wytrącania się amoksycyliny w cewnikach pęcherza moczowego, głównie po dożylnej aplikacji w wysokich dawkach. Należy regularnie kontrolować przepływność cewników (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Leczenie

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego można leczyć objawowo, zwracając uwagę na równowagę wodno-elektrolitową.

Amoksycylina i kwas klawulanowy mogą być usuwane z krwiobiegu za pomocą hemodializy.

Działania niepożądane.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z lekiem (DN) to biegunka, nudności i wymioty.

Poniżej przedstawiono wykaz znanych działań niepożądanych związanych z lekiem, znanych z badań klinicznych Augmentinu i nadzoru popo rejestracyjnego, sklasyfikowanych według systemowo-organicznych klas MedDRA.

Stosowana jest następująca klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych:

bardzo często ≥ 1/10;

często ≥ 1/100 i < 1/10;

nieczęsto ≥ 1/1000 i < 1/100;

rzadko ≥ 1/10000 i < 1/1000;

bardzo rzadko < 1/10000;

nieznane (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i infestacje.

Często: kandydoza skóry i błon śluzowych.

Nieznane: nadmierne rozmnażanie mikroorganizmów opornych na lek.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego.

Rzadko: odwracalna leukopenia (w tym neutropenia) i trombocytopenia.

Nieznane: odwracalny agranulocytoza i anemia hemolityczna; wydłużenie czasu krwawienia i protrombinowego wskaźnika1.

Zaburzenia serca.

Nieznane: zespół Kounisa.

Zaburzenia układu immunologicznego 10.

Nieznane: obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja, zespół podobny do choroby surowicy, zapalenie naczyń alergiczne.

Zaburzenia układu nerwowego.

Nieczęsto: zawroty głowy, ból głowy.

Nieznane: odwracalna nadpobudliwość i drgawki2, oponiak bezobjawowy.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego.

Często: biegunka, nudności3, wymioty.

Nieczęsto: zaburzenia żołądka.

Nieznane: kolit spowodowany antybiotykiem4, „czarny owłosiony język”, zmiana zabarwienia szkliwa zębów11, zespół lekowego zapalenia jelita (drug-induced enterocolitis syndrome – DIES), ostry zapalenie trzustki.

Zaburzenia hepatobilinarne.

Nieczęsto: podwyższenie poziomu AST i/lub ALT5.

Nieznane: zapalenia wątroby6 i żółtaczka cholestatyczna6.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych 7.

Nieczęsto: wysypka skórna, swędzenie, pokrzywka.

Rzadko: wielopostaciowa rumieńcza.

Nieznane: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, pęcherzowe odspajające zapalenie skóry, ostra ogólnoustrojowa pustulka egzantematyczna9, reakcja na leki z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), choroba liniowego immunoglobuliny A (IgA).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych.

Bardzo rzadko: zapalenie nerek śródmiąższowe, krystaluria8 (w tym ostre uszkodzenie nerek).

1 Patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

2 Patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

3 Nudności częściej związane są z przyjmowaniem wyższych dawek doustnych leku. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego ich nasilenie można zmniejszyć poprzez przyjmowanie Augmentinu podczas posiłku.

4 W tym kolit pseudobłoniasty i kolit krwotoczny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

5 Umiarkowane podwyższenie poziomu AST i/lub ALT obserwowano częściej u pacjentów leczonych antybiotykami z grupy beta-laktamowej, jednak znaczenie tych wyników jest nieznane.

6 Zjawiska te obserwowano przy stosowaniu innych antybiotyków z grupy penicylin i cefalosporyn (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

7 W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości (zapalenie skóry) należy przerwać stosowanie leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

8 Patrz sekcja „Przedawkowanie”.

9 Patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

10 Patrz sekcja „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

11 O zmianie zabarwienia szkliwa zębów bardzo rzadko zgłaszano u dzieci. Staranne higieny jamy ustnej można zapobiec tej zmianie zabarwienia, ponieważ to zjawisko ustępuje po szczotkowaniu zębów.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Oryginalne opakowania przechowywać zamknięte w temperaturze poniżej 25 °C w suchym miejscu.

Przygotowaną zawiesinę przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C przez 7 dni. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Proszek do sporządzenia 70 ml zawiesiny w fiolkach z przezroczystego szkła z metalową zakrętką (z kontrolą pierwszego otwarcia i folią polimerową umieszczoną wewnątrz) razem z kapturkiem miarkującym lub strzykawką dawkującą, albo łyżką miarową, umieszczony w tekturowym pudełku lub z pokrywką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci razem z strzykawką dawkującą lub łyżką miarową, umieszczony w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Glaxo Wellcome Production, Francja.

Glaxo Wellcome Production, France.

Miejsce produkcji oraz adres działalności producenta.

Glaxo Wellcome Production, ZI de la Peyenniere, 53100 Mayenne, France.

Glaxo Wellcome Production, ZI de la Peyenniere, 53100 Mayenne, Francja.

INSTRUKCJA

do stosowania leku w medycynie

AUGMENTIN

(AUGMENTIN)

Skład:

Substancje czynne: amoksycylina, kwas klawulanowy;

5 ml zawiesiny zawierają amoksycyliny (w postaci amoksycyliny trihydrażu) 200 mg oraz kwasu klawulanowego (w postaci klawulanianu potasu) 28,5 mg;

Substancje pomocnicze: guma ksantanowa, aspartam (E 951), kwas bursztynowy, dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny, hydroksypropylometyloceluloza, aromaty suszone pomarańczowe (1 i 2), aromat suszony malinowy, aromat suszony „Jasny syrop”, dwutlenek krzemu.

Postać leku. Proszek do sporządzenia zawiesiny doustnej.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały lub prawie biały, swobodnie przesypujący się proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Antybiotyki beta-laktamowe, penicyliny. Kombinacje penicylin z inhibitorami beta-laktamaz. Kod ATC J01CR02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetycznym penicylinem (antybiotykiem z grupy beta-laktamów), który hamuje jeden lub więcej enzymów (często nazywanych białkami wiążącymi penicylinę, PBP) w procesie biosyntetycznego metabolizmu bakteryjnego peptydoglikanu, stanowiącego niezbędną strukturalną część ściany komórkowej bakterii. Hamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, co skutkuje lizą i śmiercią komórek.

Amoksycylina jest wrażliwa na rozszczepienie przez beta-laktamazy produkowane przez oporne bakterie, dlatego zakres działania amoksycyliny jako monoterapii nie obejmuje organizmów produkujących te enzymy.

Kwas klawulanowy jest beta-laktamem strukturalnie spokrewnionym z penicylinami. Dezaktywuje on niektóre enzymy beta-laktamazy, zapobiegając w ten sposób inaktywacji amoksycyliny. Kwas klawulanowy w monoterapii nie wykazuje klinicznie użytecznego działania antybakteryjnego.

Stosunek PK/PD

Czas przekraczania minimalnego stężenia hamującego (C> MIC) uznaje się za główny czynnik określający skuteczność amoksycyliny.

Mechanizmy oporności

Istnieją dwa mechanizmy oporności na amoksycylinę/kwas klawulanowy:

inaktywacja przez bakteryjne beta-laktamazy, które same w sobie nie są hamowane przez kwas klawulanowy, w tym klasy B, C i D;
modyfikacja PBP prowadząca do zmniejszenia powinowactwa leku antybakteryjnego do celu działania.

Nieprzepuszczalność bakterii lub mechanizm pompy wypompowującej mogą powodować lub sprzyjać oporności bakterii, w szczególności u bakterii Gram-ujemnych.

Wartości odcięcia

Wartości odcięcia MIC dla amoksycyliny/kwasu klawulanowego ustalone przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST)

Organizmy mikroorganizmy	Granice wrażliwości (µg/ml)
	Wrażliwe	Średnio wrażliwe	Oporne
Haemophilus influenzae 1	≤1	-	> 1
Moraxella catarrhalis 1	≤1	-	> 1
Staphylococcus aureus 2	≤2	-	>2
Kokobacyle Gram-ujemne, koagulazo-negatywne 2	≤ 0,25		> 0,25
Enterococcus 1	≤4	8	> 8
Streptococcus A, B, C, G 5	≤ 0,25	-	> 0,25
Streptococcus pneumoniae 3	≤ 0,5	1–2	>2
Enterobakterie 1, 4	-	-	> 8
Beztlenowce Gram-ujemne 1	≤4	8	> 8
Beztlenowce Gram-dodatnie 1	≤4	8	> 8
Granice wrażliwości nieodniesione do konkretnych gatunków 1	≤2	4–8	> 8
1 Podane wartości dotyczą stężenia amoksycyliny. W celu testowania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na 2 mg/l. 2 Podane wartości dotyczą stężenia oksacyliny. 3 Granice wrażliwości podane w tabeli zostały obliczone na podstawie granic wrażliwości dla ampicyliny. 4 Granica oporności R>8 mg/l oznacza, że wszystkie szczepy z mechanizmami oporności są klasyfikowane jako oporne. 5 Granice wrażliwości podane w tabeli zostały obliczone na podstawie granic wrażliwości dla penicyliny benzylowej.

Zasięg oporności może się zmieniać geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego pożądane jest posiadanie lokalnych informacji dotyczących wrażliwości, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby wymagana jest konsultacja specjalisty, jeśli lokalny zasięg oporności jest taki, że korzyść z leku, przynajmniej w przypadku niektórych typów infekcji, budzi wątpliwości.

Wrażliwe gatunki

Dodatnie względem Grama bakterie tlenowe: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus

(wrażliwy do metycyliny)£, koagulazo-ujemne bakterie z rodzaju Staphylococcus (wrażliwe do metycyliny), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae1, Streptococcus pyogenes oraz inne bakterie z rodzaju beta-hemolityczne streptokoki, grupa Streptococcus viridans.

Ujemne względem Grama bakterie tlenowe: Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae2, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida.

Beztlenowce: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Gatunki, u których nabyta oporność może stanowić problem

Dodatnie względem Grama bakterie tlenowe: Enterococcus faecium$.

Ujemne względem Grama bakterie tlenowe: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Organizmy mikrobiologiczne naturalnie oporne

Ujemne względem Grama bakterie tlenowe: Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia.

Inne mikroorganizmy:

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae

$ Naturalna umiarkowana wrażliwość przy braku nabytego mechanizmu oporności.

£ Wszystkie bakterie z rodzaju Staphylococcus oporne na metycylinę są oporne na amoksycylina/kwas klawulanowy.

1 Streptococcus pneumoniae oporny na penicylinę nie powinien być leczony tą postacią leku amoksycylina/kwas klawulanowy (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

2 Szczepy o obniżonej wrażliwości zostały zarejestrowane w niektórych krajach UE z częstością powyżej 10%.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Amoksycylina i kwas klawulanowy całkowicie dysocjują w roztworze wodnym przy fizjologicznym pH. Oba składniki są szybko i dobrze wchłaniane po podaniu doustnym. Bio dostępność amoksycyliny i kwasu klawulanowego wynosi około 70 % po podaniu doustnym. Profile obu składników w osoczu są identyczne, a czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) dla każdego składnika wynosi około jednej godziny.

Rozkład. Około 25 % całkowitej ilości kwasu klawulanowego w osoczu i 18 % całkowitej ilości amoksycyliny w osoczu wiąże się z białkami osocza. Ustalony objętość rozkładu wynosi około 0,3–0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kg dla kwasu klawulanowego.

Po wstrzyknięciu dożylnej amoksycylina i kwas klawulanowy wykryto w pęcherzu żółciowym, tkance otrzewnowej, skórze, tkance tłuszczowej, tkance mięśniowej, płynie maziowym i otrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika w wystarczającym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych dowodów istotnego gromadzenia się substancji pochodnych któregoś ze składników leku w tkankach organizmu. Amoksycylina, podobnie jak większość penicylin, może występować w mleku matki. Niewielkie ilości kwasu klawulanowego mogą również występować w mleku matki (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stwierdzono, że zarówno amoksycylina, jak i kwas klawulanowy przenikają przez barierę łożyskową (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Biotransformacja. Amoksycylina częściowo wydzielana jest z moczem w postaci nieaktywnej kwasu penicyloinowego w ilościach równoważnych 10–25 % dawki początkowej. Kwas klawulanowy jest w znacznym stopniu metabolizowany w organizmie człowieka i wydzielany z moczem i kałem oraz w postaci dwutlenku węgla z wydychanym powietrzem.

Wydalanie. Główną drogą wydalania amoksycyliny są nerki, natomiast kwas klawulanowy wydzielany jest zarówno przez nerki, jak i poprzez działanie mechanizmów pozaniepowych.

U zdrowych ochotników średni okres półwydalenia amoksycyliny/kwasu klawulanowego wynosi około jednej godziny, a średni całkowity klirens – około 25 l/h. Różne badania wykazały, że wydalanie z moczem wynosi 50–85 % dla amoksycyliny i 27–60 % dla kwasu klawulanowego w ciągu 24-godzinnego okresu. W przypadku kwasu klawulanowego największa ilość substancji wydzielana jest w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu.

Jednoczesne stosowanie probenecydu spowalnia wydalanie amoksycyliny, ale nie wpływa na wydalanie kwasu klawulanowego z moczem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wiek. Okres półwydalenia amoksycyliny jest identyczny u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 2 lat, u starszych dzieci oraz u dorosłych. U dzieci (w tym u noworodków przedwczesnych) w pierwszym tygodniu życia dawka nie powinna być podawana częściej niż dwa razy dziennie ze względu na niedojrzałość drogi wydalniczej nerek. Ponieważ pacjenci starsi są bardziej skłonni do obniżenia funkcji nerek, dawkowanie należy dobierać ostrożnie; zaleca się również kontrolę funkcji nerek.

Naruszenie funkcji nerek. Całkowity klirens surowicy amoksycyliny/kwasu klawulanowego maleje proporcjonalnie do obniżenia funkcji nerek. Obniżenie klirensu leku jest bardziej wyrażone dla amoksycyliny niż dla kwasu klawulanowego, ponieważ większa część amoksycyliny wydzielana jest przez nerki. W przypadku niewydolności nerek dawkowanie powinno zapobiegać nadmiernej kumulacji amoksycyliny, jednocześnie zachowując odpowiednie stężenia kwasu klawulanowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenie funkcji wątroby. Pacjentom z niewydolnością wątroby zaleca się ostrożne stosowanie leku oraz regularne monitorowanie funkcji wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie u dorosłych i dzieci infekcji bakteryjnych wywołanych przez wrażliwe na Augmentin mikroorganizmy, takich jak:

potwierdzony ostre zapalenie zatok (sinusitis bakteryjna);
ostre zapalenie ucha środkowego;
potwierdzona zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli;
zapalenie płuc spoza szpitala;
zapalenia pęcherza;
zapalenia nerek;
infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym cellulitis, ugryzienia zwierząt, ciężkie zębowo-alveolarne abscesy z rozległym cellulitis;
infekcje kości i stawów, w tym osteomyelitis.

Przy przepisywaniu leków przeciwbakteryjnych należy kierować się zasadami ich właściwego stosowania.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku, na inne leki przeciwbakteryjne z grupy penicylin.

Wywiad o ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (w tym anafilaksję) związane ze stosowaniem innych środków beta-laktamowych (w tym cefalosporyn, karbapenemów lub monobaktamów).

Wywiad o żółtaczce lub zaburzeniach funkcji wątroby związanych ze stosowaniem amoksycyliny/klawulanianu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwwstrząsowe doustne

Leki przeciwwstrząsowe doustne i antybiotyki z grupy penicylin są powszechnie stosowane w praktyce bez doniesień o interakcjach. Jednak opisano przypadki zwiększenia międzynarodowego współczynnika normalizacji (INR) u pacjentów przyjmujących acefenokumarol lub warfarynę, którym podano leczenie amoksycyliną. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie monitorować czas protrombinowy lub międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) podczas rozpoczęcia lub przerwania leczenia amoksycyliną. Może być również konieczna korekta dawki leków przeciwwstrząsowych doustnych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Efekty niepożądane”).

Metotreksat

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do potencjalnego zwiększenia jego toksyczności.

Probenecyda

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania probenecydy. Probenecyda zmniejsza kanalikową sekrecję amoksycyliny przez nerki. Jednoczesne stosowanie probenecydy może prowadzić do zwiększenia stężenia i czasu przebywania amoksycyliny (ale nie kwasu klawulanowego) we krwi.

Mikofenolanu mofetylu

U pacjentów leczonych mikofenolanem mofetylu po rozpoczęciu stosowania doustnej amoksycyliny z kwasem klawulanowym może dojść do zmniejszenia stężenia przeddozowego aktywnego metabolitu kwasu mikofenolowego o około 50%. Ta zmiana stężenia przeddozowego może nie w pełni odpowiadać zmianie całkowitego narażenia na kwas mikofenolowy. Dlatego zmiana dawki mikofenolanu mofetylu zazwyczaj nie jest konieczna, chyba że wystąpi kliniczne potwierdzenie dysfunkcji przeszczepu. Jednak wymaga się ścisłej obserwacji podczas jednoczesnego stosowania oraz przez pewien czas po zakończeniu terapii antybiotykiem.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem terapii amoksycylino/klawulanianem należy dokładnie zbadać wywiad dotyczący wcześniejszych reakcji nadwrażliwości na penicyliny, cefalosporyny lub inne leki beta-laktamowe (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Zgłaszano poważne, a w pojedynczych przypadkach śmiertelne reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne i ciężkie skórne działania niepożądane) u pacjentów leczonych penicylinami. Reakcje nadwrażliwości mogą również postępować do zespołu Kounisa – ciężkiej reakcji alergicznej, która może prowadzić do zawału mięśnia sercowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Takie reakcje są bardziej prawdopodobne u chorych z wywiadem nadwrażliwości na penicylinę oraz u pacjentów z chorobami atopowymi. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać stosowanie amoksycyliny/klawulanianu i rozpocząć odpowiednią terapię alternatywną.

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu enterokolitu wywołanego lekami (drug-induced enterocolitis syndrome – DIES), głównie u dzieci leczonych amoksycyliną/klawulanianem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zespół enterokolitu wywołanego lekami to reakcja alergiczna, której głównym objawem jest długotrwałe wymioty (1–4 godziny po podaniu leku), bez towarzyszących alergicznych objawów skórnych lub oddechowych. Dodatkowe objawy mogą obejmować ból brzucha, biegunkę, hipotensję lub leukocytozę z neutrofilią. Zanotowano poważne przypadki, w tym postępowanie do wstrząsu.

Jeśli potwierdzono, że infekcja wywołana jest przez mikroorganizm(-y) wrażliwy(-e) na amoksycylinę, należy rozważyć przejście z amoksycyliny/klawulanianu na samą amoksycylinę zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Ta postać leku Augmentin nie nadaje się do stosowania w przypadkach wysokiego ryzyka, że prawdopodobne patogeny choroby są oporne na leki beta-laktamowe w sposób niezależny od beta-laktamaz wrażliwych na hamowanie przez kwas klawulanowy. Nie należy stosować tej postaci leku do leczenia S. pneumoniae opornego na penicylinę.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz u pacjentów przyjmujących wysokie dawki leku możliwe jest wystąpienie drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy unikać stosowania amoksycyliny/klawulanianu w przypadku podejrzenia mononukleozu zakaźnego, ponieważ w tej sytuacji stosowanie amoksycyliny wiązano z wystąpieniem wysypki rumieniowej.

Jednoczesne przyjmowanie allopurynolu podczas leczenia amoksycyliną zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych skóry.

Długotrwałe stosowanie w pojedynczych przypadkach może prowadzić do nadmiernego rozmnażania mikroorganizmów opornych na lek.

Wystąpienie na początku leczenia gorączkowego, uogólnionego rumienia z pęcherzykami może być objawem ostrzego uogólnionego egzantematycznego pustulowatego zespołu (ГГЕП) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Taka reakcja wymaga przerwania stosowania Augmentinu i stanowi przeciwwskazanie do dalszego stosowania amoksycyliny.

Należy ostrożnie stosować amoksycylinę/klawulanian u pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Zgłaszano powikłania ze strony wątroby głównie u mężczyzn i pacjentów starszych, które mogą być związane z długotrwałym leczeniem. O powikłaniach u dzieci informowano bardzo rzadko. U wszystkich grup pacjentów objawy pojawiają się zazwyczaj podczas lub wkrótce po leczeniu, jednak w pojedynczych przypadkach mogą pojawić się dopiero kilka tygodni po jego zakończeniu. Takie zjawiska są zazwyczaj odwracalne. Powikłania ze strony wątroby mogą być ciężkie, a w wyjątkowo rzadkich przypadkach – śmiertelne. Zjawiska te obserwowano niemal zawsze u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi lub u tych, którzy jednocześnie przyjmowali leki o znanym potencjalnym wpływie hepatotoksycznym (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Podczas stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym amoksycyliny, zgłaszano kolit związany z antybiotykiem, którego ciężkość może wahać się od łagodnej do zagrażającej życiu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego ważne jest, aby rozważyć tę diagnozę u pacjentów z biegunką podczas lub po stosowaniu jakichkolwiek antybiotyków. W przypadku wystąpienia kolitu związanego z antybiotykiem należy natychmiast przerwać stosowanie Augmentinu, skonsultować się z lekarzem i rozpocząć odpowiednie leczenie. Stosowanie leków hamujących perystaltykę jest w tej sytuacji przeciwwskazane.

Podczas długotrwałej terapii zaleca się okresowe oceny funkcji narządów, w tym funkcji nerek, wątroby i układu krwiotwórczego.

U pacjentów przyjmujących amoksycylinę/klawulanian rzadko zgłaszano wydłużenie wskaźnika protrombinowego. W przypadku jednoczesnego przepisywania leków przeciwkrzepliwych należy prowadzić odpowiedni monitoring. Może być konieczna korekta dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych w celu utrzymania pożądanego poziomu antykoagulacji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek należy dostosować dawkę w zależności od stopnia zaburzenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z obniżonym moczem rzadko obserwowano krystalurię (w tym ostre uszkodzenie nerek), głównie podczas terapii dożylnej. Podczas przyjmowania wysokich dawek amoksycyliny należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i dobowy diurezę w celu zmniejszenia ryzyka krystalurii związanej z amoksycyliną. U pacjentów z cewnikowaniem pęcherza moczowego należy regularnie sprawdzać przepustowość cewnika (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”).

Podczas leczenia amoksycyliną do oznaczania glukozy w moczu należy stosować metody enzymatyczne (glukoza oksydaza), ponieważ przy użyciu metod nieenzymatycznych istnieje ryzyko uzyskania fałszywie dodatnich wyników.

Obecność kwasu klawulanowego w leku Augmentin może prowadzić do niestosunkowego wiązania IgG i albuminy z membranami erytrocytów, co może powodować fałszywie dodatnie wyniki testu Coombsa.

Zgłaszano pozytywne wyniki testu immunoenzymatycznego z zastosowaniem Platelia Aspergillus firmy Bio-Rad Laboratories u pacjentów przyjmujących amoksycylinę/klawulanian, u których później stwierdzono brak infekcji Aspergillus. Obserwowano reakcje krzyżowe z polisacharydami i polifuranozami non-Aspergillus podczas wykonywania testu immunoenzymatycznego z użyciem Platelia Aspergillus firmy Bio-Rad Laboratories. Dlatego wyniki pozytywne u pacjentów leczonych amoksycyliną/klawulanianem należy interpretować ostrożnie i potwierdzać innymi metodami diagnostycznymi.

Suszpensja Augmentin 228,5 mg/5 ml zawiera aspartam (E951) – 2,5 mg/ml, źródło fenyloalaniny, dlatego lek należy przepisywać ostrożnie pacjentom z fenyloketonurią.

Lek zawiera maltodekstrynę (glukozę). Nie stosować leku pacjentom z rzadkim zespołem niedowchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania reprodukcyjne na zwierzętach z doustnych i parenteralnych form Augmentinu nie wykazały żadnego działania teratogennego. W jednym badaniu z udziałem kobiet z przedwczesnym pęknięciem błon płodowych zgłoszono, że profilaktyczne stosowanie Augmentinu może być związane ze zwiększonym ryzykiem enterokolitu nekrotycznego u noworodków. Jak w przypadku stosowania innych leków, należy unikać stosowania leku w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, z wyjątkiem sytuacji, gdy według lekarza jest to konieczne.

Okres karmienia piersią. Oba czynne składniki leku wydzielają się do mleka matki (brak informacji o wpływie kwasu klawulanowego na niemowlę karmione piersią). W związku z tym u niemowlęcia karmionego piersią możliwe jest wystąpienie biegunki i grzybiczych infekcji błon śluzowych, dlatego należy rozważyć przerwanie karmienia piersią. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji alergicznych. Augmentin można stosować w czasie karmienia piersią tylko wtedy, gdy według lekarza korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Jednak możliwe jest wystąpienie niepożądanych działań (takich jak reakcje alergiczne, zawroty głowy, drgawki), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami dotyczącymi antybiotykoterapii oraz danymi dotyczącymi lokalnej wrażliwości na antybiotyk. Wrażliwość na amoksycylinę/klawulanian różni się w zależności od regionu i może zmieniać się w czasie. W razie potrzeby należy przeprowadzić oznaczenie wrażliwości mikroorganizmów na antybiotyk.

Dawkę leku ustala lekarz w zależności od oczekiwanych mikroorganizmów i ich wrażliwości na środki przeciwbakteryjne, ciężkości choroby i lokalizacji infekcji, wieku, masy ciała oraz czynności nerek pacjenta.

W razie potrzeby należy rozważyć możliwość zastosowania innych postaci leku Augmentin (tj. takich, które zapewniają wyższe dawki amoksycyliny i/lub inne proporcje zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego) (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”).

Czas trwania leczenia określa się na podstawie odpowiedzi klinicznej pacjenta na terapię. Niektóre infekcje (np. osteomielit) wymagają dłuższego leczenia. Leczenie nie powinno trwać dłużej niż 14 dni bez ponownej oceny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” dotyczące długotrwałej terapii).

Dorośli i dzieci o masie ciała ≥ 40 kg: należy stosować inne postacie leku Augmentin.

Dzieci o masie ciała < 40 kg

Zalecane dawki dobowe: od 25/3,6 mg/kg masy ciała do 45/6,4 mg/kg masy ciała, podzielone na 2 dawki.

Dla dzieci o masie ciała < 40 kg lek należy stosować w maksymalnej dawce dobowej 1000–2800 mg amoksycyliny/143–400 mg kwasu klawulanowego przy stosowaniu zgodnie z poniższymi zaleceniami.

Szacunkowe dawkowanie zawiesiny Augmentin (ml) na dobę (w przeliczeniu na amoksycylinę)

Masa ciała dziecka, kg	Dawka 25 mg/kg/doba	Dawka 45 mg/kg/doba
5 kg	2,5 ml	5 ml
7 kg	5 ml	7,5 ml
10 kg	7,5 ml	10 ml
12 kg	7,5 ml	12,5 ml
15 kg	10 ml	15 ml
17 kg	10 ml	20 ml
20 kg	12,5 ml	22,5 ml
22 kg	15 ml	25 ml
25 kg	15 ml	27,5 ml
27 kg	17,5 ml	30 ml
30 kg	20 ml	32,5 ml

Jeśli w leczeniu konieczne jest podawanie wyższych dawek amoksycyliny, należy stosować inne postaci Augmentinu, aby uniknąć nadmiernego podania wysokich dawek kwasu klawulanowego.

Zaburzenia czynności nerek.

U dzieci z klirem kreatyniny (CrCl) powyżej 30 ml/min nie trzeba zmieniać dawki. Nie zaleca się stosowania zawiesiny Augmentin 228,5 mg/5 ml u dzieci z klirem kreatyniny (CrCl) poniżej 30 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby. Stosować ostrożnie, regularnie monitorować czynność wątroby. Dane są niewystarczające do sformułowania zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podania

Augmentin przeznaczony jest do podania doustnego.

Lek należy przyjmować podczas jedzenia, aby zminimalizować potencjalną nietolerancję przewodu pokarmowego.

Leczenie można rozpocząć od podania leku drogą dożylną, a następnie kontynuować w postaci doustnej.

Instrukcja przygotowania zawiesiny.

Proszek zawarty we fiolce należy rozpuścić do uzyskania zawiesiny, zgodnie z poniższym opisem.

Sprawdź, czy kapselka fiolki nie została wcześniej otwarta.
Odwróć fiolkę i wstrząśnij nią, aby rozluźnić proszek.
Wlej do fiolki z proszkiem wodę przegotowaną do dolnego poziomu oznaczonego czerwoną linią ze strzałką.
Zamknij kapselką i wstrząśnij fiolkę do uzyskania zawiesiny.
Następnie dodaj resztę wody do górnego poziomu oznaczonego czarną linią ze strzałką i ponownie wstrząśnij.
Zawiesinie należy pozwolić odstawać przez 5 minut, aby proszek całkowicie się rozproszył.
Zawiesinę należy dokładnie wstrząsnąć przed każdym przyjęciem.

Do dokładnego odmierzenia dawki leku należy stosować dawkę miarkową, łyżkę miarową lub strzykawkę miarową, które należy po każdym użyciu przemywać wodą.

Dzieci.

Stosować u dzieci powyżej 2. miesiąca życia. Dzieciom o masie ciała powyżej 40 kg należy przepisać lek w innej postaci lekarskiej.

Przedawkowanie.

Objawy

Może wystąpić objawy zaburzeń przewodu pokarmowego oraz zaburzenia równowagi płynów i elektrolitów. Obserwowano krystalurię związaną z przyjmowaniem amoksycyliny, która w pojedynczych przypadkach prowadziła do niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów przyjmujących wysokie dawki leku może wystąpić drgawki.

Zgłaszano odkładanie się amoksycyliny w cewnikach pęcherza moczowego, głównie po dożylnej podaniu w wysokich dawkach. Należy regularnie kontrolować przepływ cewnika (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Leczenie

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego można leczyć objawowo, zwracając uwagę na równowagę płynów/elektrolitów.

Amoksycylina/kwas klawulanowy mogą być usuwane z krwiobiegu za pomocą hemodializy.

Działania niepożądane.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (DN) związane z lekiem to biegunka, nudności i wymioty.

Poniżej przedstawiono listę znanych niepożądanych reakcji na lek, znanych z badań klinicznych Augmentinu i nadzoru pozarejestrowego, sklasyfikowanych według systemowo-organowego klasyfikacji MedDRA.

Stosowana jest następująca klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych:

bardzo często ≥ 1/10;

często ≥ 1/100 i < 1/10;

rzadko ≥ 1/1000 i < 1/100;

nieznacznie często ≥ 1/10000 i < 1/1000;

bardzo rzadko < 1/10000;

nieznane (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje.

Często: kandydoza skóry i błon śluzowych.

Nieznane: nadmierne rozmnażanie mikroorganizmów niewrażliwych na lek.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego.

Rzadko: odwracalna leukopenia (w tym neutropenia) i trombocytopenia.

Nieznane: odwracalny agranulocytoza i anemia hemolityczna; wydłużenie czasu krwawienia i indeksu protrombinowego¹.

Zaburzenia serca.

Nieznane: zespół Kounisa.

Zaburzenia układu odpornościowego¹⁰.

Nieznane: obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja, zespół podobny do choroby surowiczej, zapalenie naczyń alergiczne.

Zaburzenia układu nerwowego.

Nieczęsto: zawroty głowy, ból głowy.

Nieznane: odwracalna nadpobudliwość i drgawki², oponiak bezobjawowy.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Często: biegunka, nudności³, wymioty.

Nieczęsto: zaburzenia żołądka.

Nieznane: kolity związane z antybiotykami⁴, „czarny owłosiony język”, zmiana zabarwienia szkliwa zębów¹¹, zespół zapalenia jelita lekowego (drug-induced enterocolitis syndrome – DIES), ostry zapalenie trzustki.

Zaburzenia hepatobiliarnego.

Nieczęsto: podwyższenie poziomu AST i/lub ALT⁵.

Nieznane: zapalenie wątroby⁶ i żółtaczka cholesteryczna⁶.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych⁷.

Nieczęsto: wysypka skórna, swędzenie, pokrzywka.

Rzadko: rumień wielopostaciowy.

Nieznane: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, odłupiawiające zapalenie skóry, ostra ogólna egzantematyczna pustulacja⁹, reakcja na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), choroba liniowego immunoglobuliny A (IgA).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych.

Bardzo rzadko: nefryt międzywzorowy, krystaluria⁸ (w tym ostre uszkodzenie nerek).

1 Patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

2 Patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

3 Nudności częściej występują po przyjmowaniu wyższych dawek doustnych leku. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego ich nasilenie można zmniejszyć poprzez przyjmowanie Augmentinu podczas jedzenia.

4 W tym kolit pseudomembranowy i kolit krwotoczny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

5 Umiarkowane podwyższenie poziomu AST i/lub ALT obserwowano częściej u pacjentów leczonych antybiotykami z grupy beta-laktamowej, jednak znaczenie tych wyników jest nieznane.

6 Te zjawiska obserwowano przy stosowaniu innych antybiotyków z grupy penicylin i cefalosporyn (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

7 W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości (zapalenie skóry) należy przerwać stosowanie leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

8 Patrz sekcja „Przedawkowanie”.

9 Patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

10 Patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

11 O zmianie zabarwienia szkliwa zębów bardzo rzadko zgłaszano u dzieci. Staranne dbanie o higienę jamy ustnej może zapobiec tej zmianie, ponieważ zjawisko to można usunąć poprzez szczotkowanie zębów.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Oryginalne opakowania należy przechowywać zamknięte w temperaturze poniżej 25 °C w suchym miejscu.

Przygotowaną zawiesinę należy przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C przez 7 dni. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Proszek do sporządzenia 70 ml zawiesiny w fiolkach z przezroczystego szkła z metalową zakrętką (z kontrolą pierwszego otwarcia i folią polimerową umieszczoną wewnątrz) razem z kapturkiem dozującym lub strzykawką dozującą, albo łyżeczką miarową, umieszczony w tekturowym pudełku lub z pokrywką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci razem ze strzykawką dozującą lub łyżeczką miarową, umieszczony w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Wielka Brytania.

SmithKline Beecham Pharmaceuticals, United Kingdom.

Miejsce produkcji i adres działalności.

SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Clarendon Road, Worthing, BN14 8QH, United Kingdom.

SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Clarendon Road, Worthing, BN14 8QH, Wielka Brytania.