Augmentin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE AUGMENTIN (AUGMENTIN)

Composizione:

Principi attivi: amoxicillina, acido clavulanico;

5 ml di sospensione contengono amoxicillina (come amoxicillina triidrato) 200 mg e acido clavulanico (come clavulanato di potassio) 28,5 mg;

Eccipienti: gomma xantana, aspartame (E 951), acido succinico, biossido di silicio colloidale anidro, idrossipropilmetilcellulosa, aromi secchi arancio (1 e 2), aroma secco lampone, aroma secco "Melassa chiara", biossido di silicio.

Forma farmaceutica. Polvere per sospensione orale.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere bianca o bianco-giallastra, libera da agglomerati.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici, penicilline. Combinazioni di penicilline con inibitori delle beta-lattamasi. Codice ATC J01C R02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'amoxicillina è una penicillina semisintetica (un antibiotico beta-lattamico) che inibisce uno o più enzimi (spesso denominati proteine leganti la penicillina, PBP) coinvolti nel metabolismo biosintetico del peptidoglicano batterico, componente strutturale essenziale della parete cellulare batterica. L'inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all'indebolimento della parete cellulare, con conseguente lisi e morte cellulare.

L'amoxicillina è sensibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi prodotte da batteri resistenti; pertanto, lo spettro di attività dell'amoxicillina come monoterapia non comprende organismi che producono tali enzimi.

L'acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente affine alle penicilline. Esso inattiva alcune enzimi beta-lattamasi, prevenendo così l'inattivazione dell'amoxicillina. L'acido clavulanico, somministrato come monoterapia, non esercita alcun effetto antibatterico clinicamente utile.

Rapporto PK/PD

Il tempo in cui la concentrazione plasmatica supera la concentrazione inibitoria minima (T > MIC) è considerato il principale fattore determinante l'efficacia dell'amoxicillina.

Meccanismi di resistenza

Esistono due meccanismi di resistenza all'amoxicillina/acido clavulanico:

• inattivazione da parte di beta-lattamasi batteriche che non sono in sé inibite dall'acido clavulanico, comprese quelle dei gruppi B, C e D;
• modificazione delle PBP con conseguente ridotta affinità del farmaco antibatterico per il bersaglio.

L'impermeabilità batterica o meccanismi di pompa di efflusso possono indurre o contribuire alla resistenza batterica, in particolare nei batteri Gram-negativi.

Valori di soglia

Valori di soglia MIC per amoxicillina/acido clavulanico stabiliti dal Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST)

Microorganismi	Valori limite di sensibilità (mcg/ml)
	Sensibili	Moderatamente sensibili	Resistenti
Haemophilus influenzae 1	≤1	-	> 1
Moraxella catarrhalis 1	≤1	-	> 1
Staphylococcus aureus 2	≤2	-	>2
Stafilococchi coagulasi-negativi 2	≤ 0,25		> 0,25
Enterococcus 1	≤4	8	> 8
Streptococcus A, B, C, G 5	≤ 0,25	-	> 0,25
Streptococcus pneumoniae 3	≤ 0,5	1–2	>2
Enterobatteri 1, 4	-	-	> 8
Batteri anaerobi Gram-negativi 1	≤4	8	> 8
Batteri anaerobi Gram-positivi 1	≤4	8	> 8
Valori limite non specifici per singole specie 1	≤2	4–8	> 8
1 Valori riportati per concentrazioni di amoxicillina. Ai fini del test di sensibilità, la concentrazione di acido clavulanico è fissata a 2 mg/l. 2 Valori riportati per concentrazioni di ossacillina. 3 I valori limite riportati in tabella sono calcolati sulla base dei valori limite per l'ampicillina. 4 Il valore limite di resistenza R>8 mg/l indica che tutti i ceppi con meccanismi di resistenza sono considerati resistenti. 5 I valori limite riportati in tabella sono calcolati sulla base dei valori limite per la benzilpenicillina.

La diffusione della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie, pertanto è auspicabile disporre di informazioni locali sulla sensibilità, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, è richiesta una consulenza specialistica qualora la diffusione locale della resistenza sia tale per cui il beneficio del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni, sia discutibile.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£, Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili alla meticillina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae1, Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici, gruppo Streptococcus viridans. Aerobi Gram-negativi: Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae2, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida. Anaerobi: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Specie per le quali l'acquisizione di resistenza può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium$. Aerobi Gram-negativi: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Microorganismi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia. Altri microorganismi: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae

$ Sensibilità intrinseca moderata in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza. £ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti ad Augmentin. 1 Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina non deve essere trattato con questa formulazione di amoxicillina/acido clavulanico (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Precauzioni per l’uso»). 2 Ceppi con sensibilità ridotta sono stati segnalati in alcuni paesi dell'UE con una frequenza superiore al 10%.

Farmacocinetica.

Assorbimento. L'amoxicillina e l'acido clavulanico sono completamente dissociati in soluzione acquosa al pH fisiologico. Entrambi i componenti vengono rapidamente e ben assorbiti dopo somministrazione orale. La biodisponibilità di amoxicillina e acido clavulanico è di circa il 70% dopo somministrazione orale. I profili plasmatici di entrambi i componenti sono identici e il tempo per raggiungere la concentrazione massima in plasma (Tmax) per ciascun componente è di circa un'ora.

Le concentrazioni di amoxicillina e acido clavulanico nel siero ottenute con l'assunzione di amoxicillina/acido clavulanico corrispondono a quelle ottenute con la somministrazione orale di dosi equivalenti di amoxicillina o acido clavulanico somministrati separatamente.

Distribuzione. Circa il 25% del totale dell'acido clavulanico nel plasma e l'18% del totale dell'amoxicillina nel plasma si legano alle proteine. Il volume apparente di distribuzione è di circa 0,3–0,4 l/kg per l'amoxicillina e di circa 0,2 l/kg per l'acido clavulanico.

Dopo somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono stati ritrovati nella cistifellea, nel tessuto addominale, nella pelle, nel tessuto adiposo, nel tessuto muscolare, nel liquido sinoviale e peritoneale, nella bile e nel pus. L'amoxicillina non si distribuisce in misura sufficiente nel liquido cerebrospinale.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna prova di significativo accumulo delle sostanze derivanti da uno qualsiasi dei componenti del farmaco nei tessuti dell'organismo. L'amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Una piccola quantità di acido clavulanico può essere anch'essa rilevata nel latte materno (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

È stato dimostrato che sia l'amoxicillina che l'acido clavulanico attraversano la barriera placentare (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Biococina. L'amoxicillina viene parzialmente escreta nelle urine sotto forma di acido penicilloico inattivo in quantità pari al 10–25% della dose iniziale. L'acido clavulanico viene ampiamente metabolizzato nell'organismo umano ed escreto nelle urine e nelle feci e come anidride carbonica nell'aria espirata.

Eliminazione. La via principale di eliminazione dell'amoxicillina è renale, mentre l'acido clavulanico viene eliminato sia attraverso i reni che attraverso meccanismi extrarenali.

In volontari sani, la semivita media di amoxicillina/acido clavulanico è di circa un'ora e la clearance totale media è di circa 25 l/ora. Diversi studi hanno mostrato che l'escrezione urinaria è compresa tra il 50–85% per l'amoxicillina e tra il 27–60% per l'acido clavulanico entro un periodo di 24 ore. Nel caso dell'acido clavulanico, la maggior parte della sostanza viene eliminata entro le prime 2 ore dopo l'assunzione.

La somministrazione concomitante di probenecid rallenta l'eliminazione dell'amoxicillina, ma non ritarda l'escrezione renale dell'acido clavulanico (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Età. La semivita dell'amoxicillina è identica nei bambini da 3 mesi a 2 anni, nei bambini più grandi e negli adulti. Nei neonati (inclusi i neonati pretermine) durante la prima settimana di vita, la frequenza di somministrazione non deve superare due volte al giorno a causa dell'immaturità del percorso di eliminazione renale. Poiché i pazienti anziani sono più soggetti a riduzione della funzionalità renale, la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela; si raccomanda inoltre il monitoraggio della funzionalità renale.

Insufficienza renale. La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico diminuisce proporzionalmente al ridursi della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più marcata per l'amoxicillina rispetto all'acido clavulanico, poiché una frazione maggiore di amoxicillina viene eliminata attraverso i reni. Nell'insufficienza renale, il dosaggio deve essere scelto in modo da prevenire un'eccessiva cumulazione di amoxicillina, mantenendo al contempo livelli adeguati di acido clavulanico (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica si raccomanda un uso cauto del farmaco e un regolare monitoraggio della funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento negli adulti e nei bambini di infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili ad Augmentin, come:

• sinusite batterica acuta (confermata);
• otite media acuta;
• esacerbazione confermata di bronchite cronica;
• polmonite non ospedaliera;
• cistiti;
• pielonefriti;
• infezioni della cute e dei tessuti molli, inclusi cellulite, morsi di animali, ascessi dento-alveolari gravi con cellulite diffusa;
• infezioni ossee e articolari, inclusa osteomielite.

Nella prescrizione di agenti antibatterici si deve seguire le raccomandazioni per un loro uso appropriato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale o ad altri agenti antibatterici della classe dei penicillini.

Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità (inclusa anafilassi) associate all’uso di altri agenti beta-lattamici (inclusi cefalosporine, carbapenemi o monobactami).

Anamnesi di ittide o disfunzione epatica associata all’uso di amoxicillina/acido clavulanico.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Anticoagulanti orali

Gli anticoagulanti orali e gli antibiotici della serie delle penicilline sono ampiamente utilizzati nella pratica clinica, senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, sono stati riportati casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti che assumevano acenocumarolo o warfarin e ai quali era stato prescritto un ciclo di trattamento con amoxicillina. Se necessario l’uso concomitante di questi farmaci, si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o del rapporto normalizzato internazionale (INR) quando si inizia o si interrompe l’assunzione di amoxicillina. Inoltre, potrebbe essere necessario aggiustare la dose degli anticoagulanti orali (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Metotrexato

Le penicilline possono ridurre l’eliminazione del metotrexato, determinando un potenziale aumento della tossicità.

Probenecid

L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale dell’amoxicillina. L’associazione concomitante di probenecid può portare ad un aumento del livello e della durata della presenza di amoxicillina (ma non dell’acido clavulanico) nel sangue.

Micofenolato mofetile

Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile, l’inizio del trattamento con amoxicillina/acido clavulanico per via orale può determinare una riduzione di circa il 50% della concentrazione predosaggio del metabolita attivo acido micofenolico. Questa variazione del livello predosaggio potrebbe non rispecchiare pienamente il cambiamento nell’esposizione totale all’acido micofenolico. Pertanto, in genere non è necessario modificare la dose di micofenolato mofetile, a meno che non vi siano segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, è necessario un attento monitoraggio durante l’uso concomitante e per un certo periodo dopo la terapia antibiotica.

Caratteristiche nell'uso.

Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico, è necessario raccogliere attentamente informazioni riguardo eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità a penicilline, cefalosporine o ad altri farmaci beta-lattamici (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di reazioni gravi e, in singoli casi, letali di ipersensibilità (compresi reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee indesiderate) in pazienti trattati con penicilline. Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire verso la sindrome di DRESS – una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali reazioni sono più probabili in pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina e in pazienti con malattie atopiche. In caso di comparsa di una reazione allergica, il trattamento con amoxicillina/acido clavulanico deve essere interrotto e deve essere iniziata un’appropriata terapia alternativa.

Sono stati riportati casi di insorgenza del sindrome da enterocolite indotta da farmaci (drug-induced enterocolitis syndrome – DIES), soprattutto in bambini trattati con amoxicillina/acido clavulanico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il sindrome da enterocolite indotta da farmaci è una reazione allergica il cui sintomo principale è vomito persistente (1-4 ore dopo l’assunzione del farmaco) in assenza di sintomi allergici cutanei o respiratori. Altri sintomi possono includere dolore addominale, diarrea, ipotensione o leucocitosi con neutrofilia. Sono stati registrati casi gravi, inclusa la progressione fino allo shock.

Se si è dimostrato che l’infezione è causata da microrganismi sensibili all’amoxicillina, si deve considerare la transizione da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina, secondo le linee guida comunemente accettate.

Questa forma farmaceutica di Augmentin non è adatta per l’uso in caso di alto rischio che i patogeni probabili siano resistenti ai farmaci beta-lattamici in modo non mediato da beta-lattamasi sensibili all’inibizione da parte dell’acido clavulanico. Non si deve utilizzare questa forma farmaceutica per il trattamento di S. pneumoniae resistente alla penicillina.

In pazienti con compromissione della funzionalità renale e in pazienti che assumono dosi elevate del farmaco, è possibile l’insorgenza di convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Si deve evitare l’uso di amoxicillina/acido clavulanico in caso di sospetto di mononucleosi infettiva, poiché con l’uso di amoxicillina è stato associato lo sviluppo di eruzioni cutanee simili al morbillo.

L’assunzione contemporanea di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina aumenta la probabilità di sviluppare reazioni allergiche cutanee.

Un uso prolungato in singoli casi può portare a una proliferazione eccessiva di microrganismi non sensibili al farmaco.

L’insorgenza, all’inizio del trattamento, di eritema generalizzato febbrile associato alla formazione di pustole può essere sintomo di esantema pustoloso acuto generalizzato (EPAG) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tale reazione richiede l’interruzione del trattamento con Augmentin ed è una controindicazione all’ulteriore uso di amoxicillina.

Si deve usare amoxicillina/acido clavulanico con cautela in pazienti con segni di compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati disturbi epatici soprattutto in uomini e pazienti anziani, che possono essere associati a un trattamento prolungato. Tali disturbi sono stati riportati molto raramente nei bambini. In tutti i gruppi di pazienti, i sintomi si manifestano generalmente durante o subito dopo il trattamento, ma in singoli casi possono apparire solo alcune settimane dopo la fine della terapia. Tali eventi sono generalmente reversibili. I disturbi epatici possono essere gravi e, in casi eccezionalmente rari, letali. Tali eventi si sono verificati quasi sempre in pazienti con malattie di base gravi o in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci con noto potenziale epatotossico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Durante l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l’amoxicillina, sono stati riportati casi di colite associata ad antibiotici, la cui gravità può variare da lieve a pericolosa per la vita (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti con diarrea durante o dopo l’assunzione di antibiotici. In caso di comparsa di colite associata ad antibiotici, si deve interrompere immediatamente l’uso di Augmentin, cercare assistenza medica e iniziare un’appropriata terapia. L’uso di farmaci antiperistaltici in tale situazione è controindicato.

Durante una terapia prolungata, si raccomanda una valutazione periodica della funzionalità degli organi, compresi reni, fegato e sistema emopoietico.

In pazienti che hanno assunto amoxicillina/acido clavulanico, sono stati raramente riportati allungamenti dell’indice di protrombina. Quando si somministrano contemporaneamente anticoagulanti, si deve effettuare un controllo adeguato. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione, può essere necessaria una regolazione della dose degli anticoagulanti orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose deve essere aggiustata in base al grado di compromissione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

In pazienti con diuresi ridotta, molto raramente si è osservata cristalluria (incluso danno renale acuto), soprattutto durante terapia parenterale. Durante l’assunzione di alte dosi di amoxicillina, si deve mantenere un adeguato apporto di liquidi e una buona diuresi per ridurre la probabilità di cristalluria associata all’amoxicillina. Nei pazienti con catetere vescicale, si deve controllare regolarmente la pervietà del catetere (vedi sezione «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Durante il trattamento con amoxicillina, si devono usare metodi enzimatici per la determinazione della glucosio-ossidasi nel test della glucosuria, poiché con metodi non enzimatici vi è la possibilità di ottenere risultati falsamente positivi.

La presenza di acido clavulanico nel farmaco Augmentin può causare legame aspecifico di IgG e albumina alle membrane eritrocitarie, portando a risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Sono stati riportati risultati positivi nel test immunoenzimatico con Platelia Aspergillus prodotto da Bio-Rad Laboratories in pazienti trattati con amoxicillina/acido clavulanico e nei quali successivamente è stata esclusa l’infezione da Aspergillus. Sono state riportate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non-Aspergillus durante l’esecuzione dell’analisi immunoenzimatica con Platelia Aspergillus prodotto da Bio-Rad Laboratories. Pertanto, i risultati positivi in pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico devono essere interpretati con cautela e confermati con altri metodi diagnostici.

La sospensione Augmentin 228,5 mg/5 ml contiene aspartame (E951) 2,5 mg/ml – fonte di fenilalanina; pertanto il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fenilchetonuria.

Il medicinale contiene maltodestrina (glucosio). Non somministrare il farmaco a pazienti con raro sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Studi riproduttivi su animali con forme orali e parenterali di Augmentin non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno. In uno studio su donne con rottura prematura delle membrane fetali, è stato riportato che l’uso profilattico di Augmentin può essere associato a un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. Come con altri medicinali, si deve evitare l’uso del farmaco durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, salvo nei casi in cui, secondo il parere del medico, tale uso sia necessario.

Allattamento. Entrambi i componenti attivi del farmaco sono escreti nel latte materno (non vi è informazione sull’effetto dell’acido clavulanico su neonati allattati al seno). Di conseguenza, nei neonati allattati al seno può manifestarsi diarrea e infezione micotica delle mucose; pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto. Si deve considerare la possibilità di reazioni allergiche. Augmentin può essere usato durante l’allattamento al seno solo quando, secondo il parere del medico, il beneficio supera il rischio.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sulla capacità del farmaco di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Tuttavia, possono verificarsi effetti indesiderati (come reazioni allergiche, vertigini, convulsioni) che possono influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale deve essere utilizzato in conformità con le raccomandazioni ufficiali per l'antibioterapia e tenendo conto della sensibilità locale all'antibiotico, se disponibile. La sensibilità all'amoxicillina/acido clavulanico può variare in base alle diverse regioni geografiche e può cambiare nel tempo. Se necessario, si deve procedere alla determinazione della sensibilità del microrganismo all'antibiotico.

Il dosaggio del medicinale viene stabilito dal medico in base ai microrganismi presunti e alla loro sensibilità agli agenti antibatterici, alla gravità della malattia, alla localizzazione dell'infezione, all'età, al peso corporeo e alla funzionalità renale del paziente.

Se necessario, si deve valutare la possibilità di utilizzare altre formulazioni di Augmentin (ossia formulazioni che forniscono dosi più elevate di amoxicillina e/o diversi rapporti tra amoxicillina e acido clavulanico) (vedi sezioni «Proprietà d'uso» e «Farmacodinamica»).

Per i bambini con peso inferiore a 40 kg, questa formulazione di Augmentin fornisce una dose giornaliera massima di 1000–2800 mg di amoxicillina/143–400 mg di acido clavulanico, assumendo il medicinale come raccomandato di seguito. Se si ritiene necessaria una dose più elevata di amoxicillina, si raccomanda di scegliere un'altra formulazione di Augmentin al fine di evitare l'assunzione di dosi giornaliere eccessivamente elevate di acido clavulanico (vedi sezioni «Proprietà d'uso» e «Farmacodinamica»).

La durata del trattamento viene stabilita in base alla risposta clinica del paziente alla terapia. Alcune infezioni (ad esempio l'osteomielite) richiedono un trattamento più prolungato. Il trattamento non deve protrarsi oltre 14 giorni senza una rivalutazione (vedi sezione «Proprietà d'uso» relativa a terapie prolungate).

Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg: si raccomandano altre formulazioni di Augmentin.

Bambini con peso corporeo < 40 kg

Dosaggi giornalieri raccomandati: da 25/3,6 mg/kg di peso corporeo a 45/6,4 mg/kg di peso corporeo, suddivisi in due somministrazioni.

Per i bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, il medicinale viene prescritto alla dose giornaliera massima di 1000–2800 mg di amoxicillina/143–400 mg di acido clavulanico, assumendolo come indicato di seguito.

Calcolo approssimativo della sospensione di Augmentin (ml) al giorno (in base all'amoxicillina)

Massa corporea del bambino, kg	Dose 25 mg/kg/giorno	Dose 45 mg/kg/giorno
5 kg	2,5 ml	5 ml
7 kg	5 ml	7,5 ml
10 kg	7,5 ml	10 ml
12 kg	7,5 ml	12,5 ml
15 kg	10 ml	15 ml
17 kg	10 ml	20 ml
20 kg	12,5 ml	22,5 ml
22 kg	15 ml	25 ml
25 kg	15 ml	27,5 ml
27 kg	17,5 ml	30 ml
30 kg	20 ml	32,5 ml

Per il trattamento di alcune infezioni, come l'otite media e la sinusite, le infezioni delle basse vie respiratorie, nei bambini a partire dai 2 anni di età possono essere utilizzate dosi giornaliere fino a 70 mg/10 mg/kg di peso corporeo, suddivise in due somministrazioni.

Se per il trattamento sono necessarie dosi più elevate di amoxicillina, si devono utilizzare altre forme di Augmentin per evitare un'eccessiva somministrazione di acido clavulanico.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei bambini con clearance della creatinina (CrCl) superiore a 30 ml/min non è necessario modificare la dose. L'uso della sospensione Augmentin 228,5 mg/5 ml nei bambini con clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 30 ml/min non è raccomandato.

Alterazioni della funzionalità epatica. Utilizzare con cautela, monitorando regolarmente la funzionalità epatica. I dati disponibili non sono sufficienti per formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Modalità di somministrazione

Augmentin è destinato all'assunzione orale.

Il medicinale deve essere assunto durante i pasti, al fine di ridurre al minimo l'eventuale intolleranza gastrointestinale.

Il trattamento può essere iniziato con la somministrazione parenterale del medicinale e proseguito con una forma orale.

Istruzioni per la preparazione della sospensione.

La polvere contenuta nel flacone deve essere ricostituita per ottenere una sospensione, come descritto di seguito.

1. Controllare il tappo del flacone per verificare eventuali segni di apertura precedente.
2. Capovolgere e agitare il flacone per allentare la polvere al suo interno.
3. Aggiungere nel flacone con la polvere acqua bollita fino al livello inferiore, indicato da una linea rossa con freccia.
4. Chiudere con il tappo e agitare il flacone fino a ottenere una sospensione.
5. Aggiungere quindi il resto dell'acqua fino al livello superiore, indicato da una linea nera con freccia, e agitare nuovamente.
6. Lasciare riposare la sospensione per 5 minuti, in modo che la polvere si disperda completamente.
7. Agitare accuratamente la sospensione prima di ogni somministrazione.

Per misurare con precisione la dose del medicinale, si deve utilizzare il tappo misuratore, un cucchiaio dosatore o una siringa dosatrice, che devono essere lavati con acqua dopo ogni utilizzo.

Bambini.

Il medicinale è indicato nei bambini a partire dai 2 mesi di età. Nei bambini con peso corporeo superiore a 40 kg, si deve prescrivere il medicinale in un'altra forma farmaceutica.

Sovradosaggio.

Sintomi

Possono manifestarsi sintomi di disturbi gastrointestinali e squilibrio idro-elettrolitico. È stata osservata cristalluria associata all'assunzione di amoxicillina, che in alcuni casi ha portato a insufficienza renale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e in quelli che assumono alte dosi del medicinale, è possibile l'insorgenza di convulsioni.

Sono stati segnalati casi di precipitazione dell'amoxicillina nei cateteri vescicali, soprattutto dopo somministrazione endovenosa ad alte dosi. Si raccomanda di verificare regolarmente la pervietà dei cateteri (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trattamento

I disturbi gastrointestinali possono essere trattati sintomaticamente, prestando attenzione all'equilibrio idro-elettrolitico.

Amoxicillina/acido clavulanico possono essere rimossi dal circolo ematico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse al farmaco (RA) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito.

Di seguito viene riportato l'elenco delle reazioni avverse note dagli studi clinici e dalla sorveglianza post-commercializzazione di Augmentin, classificate per sistema/organismo MedDRA.

Viene applicata la seguente classificazione della frequenza di comparsa degli effetti indesiderati:

molto comune ≥ 1/10;

comune ≥ 1/100 e < 1/10;

non comune ≥ 1/1000 e < 1/100;

raro ≥ 1/10000 e < 1/1000;

molto raro < 1/10000;

non noto (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Comune: candidiasi della cute e delle mucose.

Non noto: proliferazione eccessiva di microrganismi non sensibili al farmaco.

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Raro: leucopenia reversibile (inclusa neutropenia) e trombocitopenia.

Non noto: agranulocitosi reversibile e anemia emolitica; aumento del tempo di sanguinamento e dell'indice protrombinico¹.

Disturbi del cuore.

Non noto: Sindrome di Koitjens.

Disturbi del sistema immunitario¹⁰.

Non noto: angioedema, anafilassi, sindrome simile alla malattia da siero, vasculite allergica.

Disturbi del sistema nervoso.

Non comune: vertigini, cefalea.

Non noto: iperattività reversibile e convulsioni², meningite asettica.

Disturbi del sistema gastrointestinale.

Comune: diarrea, nausea³, vomito.

Non comune: disturbi gastrici.

Non noto: colite associata ad antibiotici⁴, "lingua nera pelosa", alterazione del colore dello smalto dentale¹¹, sindrome da enterocolite indotta da farmaci (drug-induced enterocolitis syndrome – DIES), pancreatite acuta.

Disturbi epatobiliari.

Non comune: aumento dei livelli di AST e/o ALT⁵.

Non noto: epatiti⁶ e ittero colestatico⁶.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo⁷.

Non comune: eruzioni cutanee, prurito, orticaria.

Raro: eritema multiforme.

Non noto: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite bollosa esfoliativa, pustolosi esantematica acuta generalizzata⁹, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), malattia da immunoglobulina A lineare (IgA).

Disturbi del rene e delle vie urinarie.

Molto raro: nefrite interstiziale, cristalluria⁸ (incluso danno renale acuto).

1 Vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

2 Vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

3 La nausea è più spesso associata all’assunzione di dosi orali più elevate del farmaco. In caso di reazioni gastrointestinali, la loro gravità può essere ridotta assumendo Augmentin durante i pasti.

4 Include colite pseudomembranosa e colite emorragica (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

5 Un lieve aumento dei livelli di AST e/o ALT è stato più frequentemente osservato in pazienti trattati con antibiotici della classe dei beta-lattamici, ma il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

6 Questi fenomeni sono stati osservati con l’uso di altri antibiotici della serie delle penicilline e delle cefalosporine (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

7 In caso di reazioni di ipersensibilità (dermatite), il trattamento deve essere interrotto (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

8 Vedi sezione «Sovradosaggio».

9 Vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

10 Vedi sezione «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

11 Sono stati riportati molto raramente cambiamenti del colore dello smalto dentale nei bambini. Un'accurata igiene orale può prevenire tale alterazione, poiché questo fenomeno è reversibile con lo spazzolamento dei denti.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare le confezioni originali chiuse, a temperatura inferiore a 25 °C, in luogo asciutto.

La sospensione ricostituita deve essere conservata in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per un massimo di 7 giorni. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. Polvere per la preparazione di 70 ml di sospensione in flaconi di vetro trasparente con tappo metallico a vite (con sistema di chiusura di sicurezza antimanomissione e pellicola interna polimerica), insieme a un tappo misuratore o siringa dosatrice o cucchiaio dosatore, contenuto in una confezione di cartone oppure con tappo a prova di apertura da parte dei bambini insieme a siringa dosatrice o cucchiaio dosatore, contenuto in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Glaxo Wellcome Production, Francia.

Glaxo Wellcome Production, France.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Glaxo Wellcome Production, ZI de la Peyenniere, 53100 Mayenne, France.

Glaxo Wellcome Production, ZI de la Peyenniere, 53100 Mayenne, Francia.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l’uso medicinale del medicinale

AUGMENTIN

(AUGMENTIN)

Composizione:

Principi attivi: amoxicillina, acido clavulanico;

5 ml di sospensione contengono 200 mg di amoxicillina (in forma di amoxicillina triidrato) e 28,5 mg di acido clavulanico (in forma di clavulanato di potassio);

Eccipienti: gomma xantana, aspartame (E 951), acido succinico, biossido di silicio colloidale anidro, idrossipropilmetilcellulosa, aromi secchi arancio (1 e 2), aroma secco lampone, aroma secco "caramello chiaro", biossido di silicio.

Forma farmaceutica. Polvere per sospensione orale.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: polvere bianca o biancastra, libera da agglomerati.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici, penicilline. Combinazioni di penicilline con inibitori delle beta-lattamasi. Codice ATC J01CR02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'amoxicillina è una penicillina semisintetica (un antibiotico beta-lattamico) che inibisce uno o più enzimi (spesso denominati proteine leganti la penicillina, PBP) coinvolti nel metabolismo biosintetico del peptidoglicano batterico, componente strutturale essenziale della parete cellulare batterica. L'inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all'indebolimento della parete cellulare, con conseguente lisi e morte cellulare.

L'amoxicillina è sensibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi prodotte dai batteri resistenti; pertanto, lo spettro di attività dell'amoxicillina come monoterapia non comprende gli organismi che producono tali enzimi.

L'acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente affine alle penicilline. Esso inattiva alcune enzimi beta-lattamasi, prevenendo così l'inattivazione dell'amoxicillina. L'acido clavulanico, quando somministrato come monoterapia, non esercita alcun effetto antibatterico clinicamente utile.

Rapporto PK/PD

Il tempo durante il quale la concentrazione plasmatica supera la concentrazione inibitoria minima (T > MIC) è considerato il principale fattore determinante l'efficacia dell'amoxicillina.

Meccanismi di resistenza

Esistono due meccanismi di resistenza all'amoxicillina/acido clavulanico:

• inattivazione da parte di beta-lattamasi batteriche che non sono in sé inibite dall'acido clavulanico, comprese quelle dei gruppi B, C e D;
• modificazione delle PBP con ridotta affinità del farmaco antibatterico per il bersaglio.

L'impermeabilità batterica o meccanismi di pompa di efflusso possono causare o favorire la resistenza batterica, in particolare nei batteri Gram-negativi.

Valori di soglia

Valori di soglia MIC per amoxicillina/acido clavulanico stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica (EUCAST)

Microorganismi	Valori limite di sensibilità (mcg/ml)
	Sensibili	Intermedi	Resistenti
Haemophilus influenzae 1	≤1	-	> 1
Moraxella catarrhalis 1	≤1	-	> 1
Staphylococcus aureus 2	≤2	-	>2
Stafilococchi coagulasi-negativi 2	≤ 0,25		> 0,25
Enterococcus 1	≤4	8	> 8
Streptococcus A, B, C, G 5	≤ 0,25	-	> 0,25
Streptococcus pneumoniae 3	≤ 0,5	1–2	>2
Enterobatteri 1, 4	-	-	> 8
Batteri anaerobi Gram-negativi 1	≤4	8	> 8
Batteri anaerobi Gram-positivi 1	≤4	8	> 8
Valori limite non specifici per singole specie 1	≤2	4–8	> 8
1 I valori riportati si riferiscono alle concentrazioni di amoxicillina. Ai fini del test di sensibilità, la concentrazione di acido clavulanico è stabilita a 2 mg/l. 2 I valori riportati si riferiscono alle concentrazioni di oxacillina. 3 I valori limite riportati in tabella sono calcolati in base ai valori limite per l'ampicillina. 4 Il valore limite di resistenza R>8 mg/l indica che tutti i ceppi con meccanismi di resistenza sono classificati come resistenti. 5 I valori limite riportati in tabella sono calcolati in base ai valori limite per la benzilpenicillina.

La diffusione della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie, pertanto è auspicabile disporre di informazioni locali sulla sensibilità, specialmente durante il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, è richiesta una consulenza specialistica qualora la diffusione locale della resistenza sia tale da mettere in dubbio l'efficacia del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£, Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili alla meticillina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae1, Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici, gruppo Streptococcus viridans. Aerobi Gram-negativi: Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae2, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida. Anaerobi: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Specie per cui l'acquisizione di resistenza può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium$. Aerobi Gram-negativi: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Microorganismi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia. Altri microorganismi: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae

$ Sensibilità intrinseca moderata in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza. £ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti ad Augmentin. 1 Lo Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina non deve essere trattato con questa formulazione di amoxicillina/acido clavulanico (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). 2 In alcuni paesi dell'UE sono stati segnalati ceppi con sensibilità ridotta con una frequenza superiore al 10%.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Amoxicillina e acido clavulanico sono completamente dissociati in soluzione acquosa al pH fisiologico. Entrambi i componenti vengono rapidamente e ben assorbiti dopo somministrazione orale. La biodisponibilità di amoxicillina e acido clavulanico è di circa il 70% dopo somministrazione orale. I profili plasmatici di entrambi i componenti sono identici e il tempo per raggiungere la concentrazione massima in plasma (Tmax) per ciascun componente è di circa un'ora.

Le concentrazioni di amoxicillina e acido clavulanico nel siero ottenute dopo assunzione di amoxicillina/acido clavulanico sono identiche a quelle ottenute dopo somministrazione orale di dosi equivalenti di amoxicillina o acido clavulanico somministrati separatamente.

Distribuzione. Circa il 25% del totale dell'acido clavulanico nel plasma e l'18% del totale di amoxicillina nel plasma sono legati alle proteine. Il volume apparente di distribuzione è di circa 0,3–0,4 l/kg per l'amoxicillina e di circa 0,2 l/kg per l'acido clavulanico.

Dopo somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono stati ritrovati nella cistifellea, tessuto addominale, cute, tessuto adiposo, tessuto muscolare, liquido sinoviale e peritoneale, bile e pus. L'amoxicillina non si distribuisce in misura sufficiente nel liquido cerebrospinale.

Studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna evidenza di accumulo significativo di sostanze derivanti da uno qualsiasi dei componenti del farmaco nei tessuti dell'organismo. L'amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Una piccola quantità di acido clavulanico può essere anch'essa presente nel latte materno (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

È stato dimostrato che sia l'amoxicillina che l'acido clavulanico attraversano la barriera placentare (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Biometabolismo. L'amoxicillina viene parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantità equivalenti al 10–25% della dose iniziale. L'acido clavulanico è ampiamente metabolizzato nell'organismo umano ed escreto nelle urine e nelle feci e come anidride carbonica nell'aria espirata.

Eliminazione. La via principale di eliminazione dell'amoxicillina è renale, mentre l'acido clavulanico viene eliminato sia attraverso i reni che tramite meccanismi extrarenali.

In volontari sani, la semivita media di amoxicillina/acido clavulanico è di circa un'ora e la clearance totale media è di circa 25 l/ora. Diversi studi hanno mostrato che l'escrezione urinaria è compresa tra il 50–85% per l'amoxicillina e tra il 27–60% per l'acido clavulanico entro un periodo di 24 ore. Per quanto riguarda l'acido clavulanico, la maggior parte della sostanza viene escreta entro le prime 2 ore dopo l'assunzione.

La somministrazione concomitante di probenecid rallenta l'eliminazione dell'amoxicillina, ma non influenza l'escrezione renale dell'acido clavulanico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Età. La semivita dell'amoxicillina è identica nei bambini da 3 mesi a 2 anni, nei bambini più grandi e negli adulti. Nei neonati (inclusi i neonati prematuri) durante la prima settimana di vita, la frequenza di somministrazione non deve superare due volte al giorno a causa dell'immaturità del percorso di eliminazione renale. Poiché i pazienti anziani sono più soggetti a riduzione della funzionalità renale, la scelta della dose deve essere effettuata con cautela e si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità renale. La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico diminuisce proporzionalmente al ridursi della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più marcata per l'amoxicillina rispetto all'acido clavulanico, poiché una frazione maggiore di amoxicillina viene escreta dai reni. In caso di insufficienza renale, il dosaggio deve essere scelto in modo da evitare un'eccessiva cumulazione di amoxicillina, mantenendo al contempo livelli adeguati di acido clavulanico (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica si raccomanda un uso cauto del medicinale e un regolare monitoraggio della funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento negli adulti e nei bambini di infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili ad Augmentin, come:

• sinusite batterica acuta (confermata);
• otite media acuta;
• esacerbazione cronica confermata della bronchite;
• polmonite comunitaria;
• cistiti;
• pielonefriti;
• infezioni della cute e dei tessuti molli, compresi cellulite, morsi di animali, ascessi dentoalveolari gravi con cellulite diffusa;
• infezioni ossee e articolari, comprese osteomieliti.

Nella prescrizione di agenti antibatterici si deve fare riferimento alle linee guida per un loro uso appropriato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità accertata a qualsiasi componente del medicinale o ad altri agenti antibatterici della classe dei penicillini.

Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità (inclusa anafilassi) correlate all’uso di altri agenti beta-lattamici (inclusi cefalosporine, carbapenemi o monobactami).

Anamnesi di ittero o disfunzione epatica correlati all’uso di amoxicillina/acido clavulanico.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Anticoagulanti orali

Gli anticoagulanti orali e gli antibiotici della serie delle penicilline sono comunemente utilizzati in pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, sono stati riportati casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti in trattamento con acenocumarolo o warfarin ai quali era stato prescritto un ciclo di terapia con amoxicillina. Se necessario l’uso concomitante di questi farmaci, si raccomanda un attento monitoraggio dell’indice di protrombina o del rapporto normalizzato internazionale (INR) durante l’introduzione o l’interruzione del trattamento con amoxicillina. Inoltre, potrebbe essere necessaria una correzione della dose degli anticoagulanti orali (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Metotrexato

Le penicilline possono ridurre l’eliminazione del metotrexato, determinando un potenziale aumento della tossicità.

Probenecid

L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale dell’amoxicillina. L’associazione concomitante di probenecid può portare ad un aumento della concentrazione e della durata plasmatica dell’amoxicillina (ma non dell’acido clavulanico).

Micofenolato mofetile

Nei pazienti in trattamento con micofenolato mofetile, l’introduzione di amoxicillina/acido clavulanico per via orale può determinare una riduzione di circa il 50% della concentrazione predosaggio del metabolita attivo acido micofenolico. Questa variazione del livello predosaggio potrebbe non rispecchiare pienamente il cambiamento nell’esposizione totale all’acido micofenolico. Pertanto, in genere non è necessario modificare la dose di micofenolato mofetile, salvo che non vi siano segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, è necessario un attento monitoraggio durante e per un certo periodo dopo la terapia antibiotica.

Caratteristiche particolari di impiego.

Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico, è necessario raccogliere attentamente informazioni riguardo a eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità a penicilline, cefalosporine o altri farmaci beta-lattamici (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di reazioni gravi e, in singoli casi, letali di ipersensibilità (inclusi reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee indesiderate) in pazienti trattati con penicilline. Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire fino al sindrome di DRESS – una grave reazione allergica che può portare all'infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali reazioni sono più probabili in pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina e in pazienti con malattie atopiche. In caso di comparsa di una reazione allergica, il trattamento con amoxicillina/acido clavulanico deve essere interrotto e deve essere iniziata un'adeguata terapia alternativa.

Sono stati riportati casi di insorgenza del sindrome da enterocolite indotta da farmaci (drug-induced enterocolitis syndrome – DIES), soprattutto in bambini trattati con amoxicillina/acido clavulanico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il sindrome da enterocolite indotta da farmaci è una reazione allergica il cui sintomo principale è vomito persistente (1-4 ore dopo l’assunzione del farmaco), in assenza di sintomi allergici cutanei o respiratori. Altri sintomi possono includere dolore addominale, diarrea, ipotensione o leucocitosi con neutrofilia. Sono stati registrati casi gravi, compresa la progressione fino allo shock.

Se si dimostra che l'infezione è causata da microrganismi sensibili all'amoxicillina, si dovrà considerare la possibilità di passare dall'amoxicillina/acido clavulanico all'amoxicillina, secondo le raccomandazioni standard.

Questa forma farmaceutica di Augmentin non è adatta per l'uso quando esiste un alto rischio che i patogeni probabili siano resistenti ai farmaci beta-lattamici in modo non mediato da beta-lattamasi sensibili all'inibizione da parte dell'acido clavulanico. Non si deve utilizzare questa forma farmaceutica per il trattamento di S. pneumoniae resistente alla penicillina.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei pazienti che assumono alte dosi del farmaco, è possibile l'insorgenza di convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Si deve evitare l'uso di amoxicillina/acido clavulanico in caso di sospetto di mononucleosi infettiva, poiché con l'uso di amoxicillina è stata associata la comparsa di eruzioni cutanee simili al morbillo.

L'assunzione contemporanea di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina aumenta la probabilità di reazioni allergiche cutanee.

Un uso prolungato può, in singoli casi, portare a una proliferazione eccessiva di microrganismi non sensibili al farmaco.

L'insorgenza, all'inizio del trattamento, di eritema generalizzato febbrile associato alla formazione di pustole può essere sintomo di eruzione pustolosa esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tale reazione richiede l'interruzione del trattamento con Augmentin ed è una controindicazione all'ulteriore uso di amoxicillina.

L'amoxicillina/acido clavulanico deve essere usata con cautela nei pazienti con segni di compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati disturbi epatici soprattutto in uomini e pazienti anziani, spesso correlati a un trattamento prolungato. Tali disturbi sono stati riportati molto raramente nei bambini. In tutti i gruppi di pazienti, i sintomi si manifestano di solito durante o subito dopo il trattamento, ma in singoli casi possono apparire solo dopo alcune settimane dal termine della terapia. Tali eventi sono generalmente reversibili. Le complicazioni epatiche possono essere gravi e, in casi eccezionalmente rari, letali. Tali eventi si sono verificati quasi sempre in pazienti con gravi malattie di base o in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci noti per il loro potenziale effetto epatotossico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Durante l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l'amoxicillina, sono stati riportati casi di colite associata ad antibiotici, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l'assunzione di antibiotici. In caso di comparsa di colite associata ad antibiotici, il trattamento con Augmentin deve essere immediatamente interrotto, si deve ricorrere a cure mediche e deve essere iniziata un'adeguata terapia. L'uso di farmaci antiperistaltici in tale situazione è controindicato.

Durante una terapia prolungata, si raccomanda un monitoraggio periodico delle funzioni degli organi, comprese quelle renali, epatiche e ematopoietiche.

In pazienti che hanno assunto amoxicillina/acido clavulanico, raramente sono stati riportati allungamenti dell'indice di protrombina. In caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti, è necessario effettuare un controllo adeguato. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione, potrebbe essere necessaria una correzione della dose degli anticoagulanti orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose deve essere aggiustata in base al grado di compromissione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In pazienti con ridotta diuresi, molto raramente si è osservata cristalluria (incluso danno acuto renale), soprattutto durante terapia parenterale. Durante l'assunzione di alte dosi di amoxicillina, si raccomanda di mantenere un adeguato apporto di liquidi e una buona diuresi per ridurre il rischio di cristalluria associata all'amoxicillina. Nei pazienti con catetere vescicale, si deve verificare regolarmente la pervietà del catetere (vedi sezione «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare metodi enzimatici per la determinazione della glucosidasi urinaria, poiché con metodi non enzimatici vi è il rischio di ottenere risultati falsamente positivi.

La presenza di acido clavulanico nel farmaco Augmentin può causare legame aspecifico di IgG e albumina alle membrane eritrocitarie, portando a risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Sono stati riportati risultati positivi nel saggio immunoenzimatico con Platelia Aspergillus prodotto da Bio-Rad Laboratories in pazienti trattati con amoxicillina/acido clavulanico, nei quali successivamente è stata esclusa un'infezione da Aspergillus. Sono state riportate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non-Aspergillus durante l'esecuzione del saggio immunoenzimatico con Platelia Aspergillus prodotto da Bio-Rad Laboratories. Pertanto, i risultati positivi in pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico devono essere interpretati con cautela e confermati con altri metodi diagnostici.

La sospensione Augmentin 228,5 mg/5 ml contiene aspartame (E951) 2,5 mg/ml – fonte di fenilalanina; pertanto il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fenilchetonuria.

Il medicinale contiene maltodestrina (glucosio). Non utilizzare il farmaco in pazienti con raro sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Studi riproduttivi su animali con forme orali e parenterali di Augmentin non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno. In uno studio su donne con rottura prematura delle membrane, è stato riportato che l'uso profilattico di Augmentin può essere associato a un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. Come per l'uso di altri medicinali, si deve evitare l'uso del farmaco durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, salvo nei casi in cui, a giudizio del medico, tale uso sia strettamente necessario.

Allattamento. Entrambi i componenti attivi del farmaco sono escreti nel latte materno (non vi è informazione riguardo all'effetto dell'acido clavulanico sul neonato allattato al seno). Di conseguenza, è possibile che nel neonato allattato al seno insorgano diarrea e infezioni fungine delle mucose; pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto. Si deve considerare la possibilità di reazioni allergiche. Augmentin può essere utilizzato durante l’allattamento solo se, a giudizio del medico, il beneficio supera il rischio.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sulla capacità del farmaco di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Tuttavia, possono verificarsi effetti indesiderati (come reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono influenzare la capacità di guidare o di lavorare con macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il medicinale deve essere utilizzato in conformità con le raccomandazioni ufficiali per la terapia antibiotica e tenendo conto della sensibilità locale all'antibiotico, se disponibile. La sensibilità all'amoxicillina/acido clavulanico varia in base alle diverse regioni geografiche e può cambiare nel tempo. Se necessario, si deve procedere alla determinazione della sensibilità del microrganismo all'antibiotico.

Il dosaggio del medicinale deve essere stabilito dal medico in base ai microrganismi presumibilmente coinvolti e alla loro sensibilità agli agenti antibatterici, alla gravità della malattia, alla localizzazione dell'infezione, all'età, al peso corporeo e alla funzionalità renale del paziente.

Se necessario, si deve valutare la possibilità di utilizzare altre formulazioni di Augmentin (ossia formulazioni che forniscono dosi più elevate di amoxicillina e/o diversi rapporti tra amoxicillina e acido clavulanico) (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacodinamica»).

Per i bambini con peso corporeo <40 kg, questa formulazione di Augmentin fornisce una dose giornaliera massima di 1000–2800 mg di amoxicillina/143–400 mg di acido clavulanico, assumendo il medicinale come indicato di seguito. Se si ritiene necessaria una dose più elevata di amoxicillina, si raccomanda di scegliere un’altra formulazione di Augmentin al fine di evitare l’assunzione di dosi giornaliere eccessivamente elevate di acido clavulanico (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacodinamica»).

La durata del trattamento viene stabilita in base alla risposta clinica del paziente alla terapia. Alcune infezioni (ad esempio l’osteomielite) richiedono un trattamento più prolungato. Il trattamento non deve proseguire per oltre 14 giorni senza una rivalutazione (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» relativa a terapie prolungate).

Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg: si raccomandano altre formulazioni di Augmentin.

Bambini con peso corporeo < 40 kg

Dosaggi giornalieri raccomandati: da 25/3,6 mg/kg di peso corporeo a 45/6,4 mg/kg di peso corporeo, suddivisi in due somministrazioni.

Per i bambini con peso corporeo < 40 kg, il medicinale deve essere somministrato alla dose giornaliera massima di 1000–2800 mg di amoxicillina/143–400 mg di acido clavulanico, assumendo il medicinale come indicato di seguito.

Calcolo approssimativo della sospensione di Augmentin (ml) al giorno (in base all’amoxicillina)

Massa corporea del bambino, kg	Dose 25 mg/kg/giorno	Dose 45 mg/kg/giorno
5 kg	2,5 ml	5 ml
7 kg	5 ml	7,5 ml
10 kg	7,5 ml	10 ml
12 kg	7,5 ml	12,5 ml
15 kg	10 ml	15 ml
17 kg	10 ml	20 ml
20 kg	12,5 ml	22,5 ml
22 kg	15 ml	25 ml
25 kg	15 ml	27,5 ml
27 kg	17,5 ml	30 ml
30 kg	20 ml	32,5 ml

Per il trattamento di alcune infezioni, come l'otite media e la sinusite, le infezioni delle vie respiratorie inferiori, nei bambini a partire dai 2 anni di età possono essere utilizzate dosi giornaliere fino a 70 mg/10 mg/kg di peso corporeo, suddivise in due somministrazioni.

Se per il trattamento sono necessarie dosi più elevate di amoxicillina, si devono utilizzare altre forme di Augmentin per evitare di somministrare dosi eccessivamente elevate di acido clavulanico.

Alterazione della funzionalità renale.

Nei bambini con clearance della creatinina (CrCl) superiore a 30 ml/min non è necessario modificare la dose. Non è raccomandato l'uso della sospensione Augmentin 228,5 mg/5 ml nel trattamento di bambini con clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 30 ml/min.

Alterazione della funzionalità epatica. Utilizzare con cautela, monitorando regolarmente la funzionalità epatica. I dati disponibili non sono sufficienti per formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Modalità di somministrazione

Augmentin è indicato per somministrazione orale.

Il medicinale deve essere assunto durante i pasti per ridurre al minimo l'eventuale intolleranza gastrointestinale.

Il trattamento può essere iniziato con la somministrazione parenterale del medicinale e continuato con una forma orale.

Istruzioni per la preparazione della sospensione.

La polvere contenuta nel flacone deve essere ricostituita per ottenere una sospensione, come descritto di seguito.

1. Verificare che il tappo del flacone non sia stato aperto in precedenza.
2. Capovolgere e scuotere il flacone per allentare la polvere al suo interno.
3. Aggiungere nel flacone con la polvere acqua bollita fino al livello inferiore, indicato da una linea rossa con freccia.
4. Chiudere con il tappo e scuotere il flacone fino a ottenere una sospensione.
5. Aggiungere quindi il resto dell'acqua fino al livello superiore, indicato da una linea nera con freccia, e scuotere nuovamente.
6. Lasciare riposare la sospensione per 5 minuti per consentire una completa dispersione della polvere.
7. Agitare accuratamente la sospensione prima di ogni somministrazione.

Per misurare con precisione la dose del medicinale si deve utilizzare il tappo misuratore o un cucchiaio dosatore o una siringa dosatrice, che devono essere lavati con acqua dopo ogni utilizzo.

Bambini.

Può essere utilizzato nei bambini a partire dai 2 mesi di età. Nei bambini con peso corporeo superiore a 40 kg deve essere prescritta un’altra forma farmaceutica del medicinale.

Sovradosaggio.

Sintomi

Possono manifestarsi sintomi di disturbi gastrointestinali e squilibrio idro-elettrolitico. È stata osservata cristalluria associata all'assunzione di amoxicillina, che in singoli casi ha portato a insufficienza renale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In pazienti con alterazione della funzionalità renale e in pazienti che assumono dosi elevate del medicinale, è possibile l'insorgenza di convulsioni.

Sono stati riportati casi di precipitazione di amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo somministrazione endovenosa in dosi elevate. Si raccomanda di verificare regolarmente la pervietà dei cateteri (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trattamento

I disturbi gastrointestinali possono essere trattati in modo sintomatico, prestando attenzione all'equilibrio idro-elettrolitico.

Amoxicillina/acido clavulanico possono essere rimossi dal circolo ematico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse al farmaco (RA) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito.

Di seguito viene riportato l'elenco delle reazioni avverse al farmaco note dagli studi clinici su Augmentin e dal monitoraggio post-commercializzazione, classificate per sistema-organo secondo la classificazione MedDRA.

Viene applicata la seguente classificazione della frequenza degli effetti indesiderati:

molto comune ≥ 1/10;

comune ≥ 1/100 e < 1/10;

non comune ≥ 1/1000 e < 1/100;

raro ≥ 1/10000 e < 1/1000;

molto raro < 1/10000;

non noto (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Comune: candidiasi della cute e delle mucose.

Non noto: crescita eccessiva di microrganismi non sensibili al farmaco.

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Raro: leucopenia reversibile (inclusa neutropenia) e trombocitopenia.

Non noto: agranulocitosi reversibile e anemia emolitica; aumento del tempo di sanguinamento e dell'indice di protrombina\1.

Disturbi del cuore.

Non noto: Sindrome di Koitchev.

Disturbi del sistema immunitario\10.

Non noto: angioedema, anafilassi, sindrome simile alla malattia da siero, vasculite allergica.

Disturbi del sistema nervoso.

Non comune: capogiri, cefalea.

Non noto: iperattività reversibile e convulsioni\2, meningite asettica.

Disturbi del tratto gastrointestinale.

Comune: diarrea, nausea\3, vomito.

Non comune: disturbi gastrici.

Non noto: colite associata ad antibiotici\4, "lingua nera pelosa", alterazione del colore dello smalto dentale\11, sindrome da enterocolite indotta da farmaci (drug-induced enterocolitis syndrome – DIES), pancreatite acuta.

Disturbi epatobiliari.

Non comune: aumento dei livelli di AST e/o ALT\5.

Non noto: epatiti\6 e ittero colestatico\6.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo\7.

Non comune: eruzioni cutanee, prurito, orticaria.

Raro: eritema multiforme.

Non noto: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite bollosa esfoliativa, pustolosi esantematica acuta generalizzata\9, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), malattia da immunoglobulina A lineare (IgA).

Disturbi renali e delle vie urinarie.

Molto raro: nefrite interstiziale, cristalluria\8 (incluso danno renale acuto).

\1 Vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego».

\2 Vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego».

\3 La nausea è più spesso associata all'assunzione di dosi orali più elevate del farmaco. In caso di reazioni gastrointestinali, la loro gravità può essere ridotta assumendo Augmentin durante i pasti.

\4 Inclusa colite pseudomembranosa e colite emorragica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

\5 Un lieve aumento dei livelli di AST e/o ALT è stato più spesso osservato in pazienti trattati con antibiotici del gruppo beta-lattamico, ma il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

\6 Questi effetti sono stati osservati con l'uso di altri antibiotici della serie delle penicilline e delle cefalosporine (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

\7 In caso di reazioni di ipersensibilità (dermatite), l'uso del farmaco deve essere interrotto (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

\8 Vedere sezione «Sovradosaggio».

\9 Vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego».

\10 Vedere sezione «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego».

\11 Alterazioni del colore dello smalto dentale sono state riportate molto raramente nei bambini. Un'accurata igiene orale può prevenire tale alterazione, poiché questo fenomeno è reversibile con il normale spazzolamento dei denti.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare le confezioni originali chiuse, a temperatura inferiore a 25 °C, in luogo asciutto.

La sospensione pronta all'uso va conservata in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per 7 giorni. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. Polvere per la preparazione di 70 ml di sospensione in flaconi di vetro trasparente con tappo metallico a vite (con controllo di prima apertura e pellicola polimerica interna), insieme a un tappo misurino o siringa dosatrice o cucchiaio dosatore, contenuto in una confezione di cartone oppure con tappo a prova di apertura da parte dei bambini, insieme a siringa dosatrice o cucchiaio dosatore, contenuto in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Regno Unito.

SmithKline Beecham Pharmaceuticals, United Kingdom.

Sede e indirizzo del produttore.

SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Clarendon Road, Worthing, BN14 8QH, United Kingdom.

SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Clarendon Road, Worthing, BN14 8QH, Regno Unito.