INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania leku ATEROCARD

SkÅ ad:

substancja czynna: klopidogrel;

1 tabletka zawiera klopidogrelu 75 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaÅ‚owa; laktoza jednowodna; skrobiÄ¼ Å¼elatynowanÄ¼; powidon; polietylenoglikol 6000; stearynian magnezu;

otoczka: mieszanina do powÅ ochwi filmowych Opadry II Pink (szczepionki aluminiowe czerwony cudowny (E 129) i indygokarmin (E 132); hydroksypropylometyloceluloza; laktoza jednowodna; triacetyna; polietylenoglikol; dwutlenek tytanu (E 171)).

PostaÄ c leku. Tabletki pokryte powÅ ochwiÄ¼ filmowÄ¼.

GÅ ówne cechy fizykochemiczne: tabletki o ksztaÅ cie okrÄ gÅ ym, z powierzchniÄ¼ dwuwypukÅ¼Ä , pokryte powÅ ochwiÄ¼ filmowÄ¼ róÅ¼owego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwwÅ zrosze.

Kod ATC B01AC04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Klopidegrel selektywnie hamuje wiązanie adenozynodwufosforanu (ADP) z receptorem na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu GPIIb/IIIa pod wpływem ADP, co prowadzi do hamowania agregacji płytek krwi. Do powstania aktywnej inhibicji agregacji płytek krwi niezbędna jest biotransformacja klopidegrelu. Klopidegrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez inne agonisty, poprzez blokowanie wzrostu aktywności płytek krwi wywołanej uwalnianiem ADP. Klopidegrel nieodwracalnie modyfikuje receptory ADP na płytkach krwi. W związku z tym płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidegrel, zmieniają się na cały okres swojego cyklu życia. Normalna funkcja płytek krwi odzyskiwana jest z szybkością odpowiadającą szybkości odnowy płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Już od pierwszego dnia stosowania w dawkach wielokrotnych 75 mg stwierdza się istotne spowolnienie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi. Działanie to postępuje stopniowo i ustala się między 3. a 7. dniem. W stanie stacjonarnym średnie stężenie hamowania agregacji przy dobowej dawce 75 mg wynosi od 40 do 60%. Agregacja płytek krwi oraz czas krwawienia powracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od przerwania leczenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu pojedynczej oraz wielokrotnych dawek 75 mg klopidegrelu na dobę klopidegrel szybko wchłania się. Średnie stężenie niezmienionego klopidegrelu w osoczu krwi (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane jest około 45 minut po przyjęciu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50% w oparciu o wydalanie metabolitów klopidegrelu z moczem.

Rozkład. Klopidegrel oraz główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi in vitro odwracalnie wiąże się z białkami osocza krwi człowieka (98 i 94% odpowiednio). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm. Klopidegrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro oraz in vivo istnieją dwie główne drogi jego metabolizmu: jedna – z udziałem esteraz prowadząca do hydrolizy i powstania nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (stanowiącej 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu krwi), a druga – z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Klopidegrel jest początkowo przekształcany do pośredniego metabolitu 2-oksoklopidegrelu. W wyniku dalszego metabolizmu 2-oksoklopidegrelu powstaje pochodna tiolowa – aktywny metabolit. Ten aktywny metabolit powstaje głównie za pomocą enzymu CYP2C19, z udziałem kilku innych enzymów układu CYP, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit klopidegrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, uniemożliwiając w ten sposób agregację płytek krwi.

Wydalanie. W ciągu 120 godzin po przyjęciu znakowanego wewnętrznie 14C-klopidegrelu u człowieka około 50% dawki wydalało się z moczem, a około 46% – z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopidegrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym stosowaniu leku.

Farmakogenetyka. CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidegrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidegrelu oraz efekty antytrombocytyczne, mierzone jako agregacja płytek krwi ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają niefunkcjonującemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią większość alleli u pacjentów rasy europejskiej (85%) i mongolskiej (99%) z obniżonym metabolizmem.

Inne allele skojarzone z brakiem lub osłabionym metabolizmem występują znacznie rzadziej. Do nich należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem posiada dwa niemające funkcji allele, jak wspomniano powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi, genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2% przedstawicieli ludności kaukaskiej, 4% pacjentów rasy negroidalnej oraz 14% pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy umożliwiające określenie genotypu CYP2C19.

Osobliwe kategorie pacjentów. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidegrelu nie była badana u niżej wymienionych osobliwych kategorii pacjentów.

Niewydolność nerek. Po regularnym stosowaniu 75 mg klopidegrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było mniej wyrażone (25%) w porównaniu z takim samym efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony niemal tak samo, jak u zdrowych ochotników otrzymujących 75 mg klopidegrelu na dobę. Przenoszenie kliniczne było dobre u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby. Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidegrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Przynależność rasowa. Częstość występowania alleli CYP2C19, które powodują średnią i słabą aktywność metaboliczną CYP2C19, różni się w zależności od przynależności rasowej/etnicznej. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej, które pozwalają ocenić kliniczne znaczenie genotypowania tego CYP.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych u dorosłych:

u pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – po kilku dniach, ale nie później niż 35 dni po wystąpieniu), niedokrwienny wypadek mózgowo-naczyniowy (rozpoczęcie leczenia – po 7 dniach, ale nie później niż 6 miesięcy po wystąpieniu) lub u których zdiagnozowano chorobę tętnic obwodowych (uszkodzenie tętnic i aterotromboza naczyń kończyn dolnych);
u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

− z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q), w tym u pacjentów, u których podczas przezskórnej angioplastyki wieńcowej wszczepiono stent, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (KAS);

− z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, w połączeniu z KAS (u pacjentów otrzymujących standardową terapię lekową, którym wskazana jest terapia trombolytyczna).

Profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych i tromboembolicznych w przypadku migotania przedsionków.

Klopidogrel w połączeniu z KAS stosuje się u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia antagonistami witaminy K (AWK) i którzy mają niskie ryzyko krwawienia, w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym i tromboembolicznym, w tym udarowi mózgu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra krwawica (np. wrzód jelita lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Ze względu na potencjalny efekt addytywny istnieje zwiększony ryzyko powikłań krwotocznych, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z klopidogrelem wymaga ostrożności. Leki przeciwpakrzaczowe doustne. Jednoczesnego stosowania leku z doustnymi lekami przeciwpakrzaczowymi nie zaleca się, ponieważ takie połączenie może nasilić nasilenie krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Chociaż stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie zmienia farmakokinetycznego profilu S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów leczonych przez długi czas warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu na hemostazę.

Inhibitory glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa. Aterokard należy przepisywać z ostrożnością pacjentom otrzymującym inhibitory glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

KAS. Kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek krwi, natomiast klopidogrel nasila działanie KAS na kolagenem indukowaną agregację płytek krwi. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg KAS dwa razy dziennie przez jeden dzień nie powodowało istotnego wydłużenia czasu krwawienia wydłużonego w wyniku przyjmowania klopidogrelu. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a KAS ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Mimo to klopidogrel i KAS stosowano łącznie do jednego roku.

Heparyna. Według danych z badań klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny i nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek krwi. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a heparyną ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności.

Środki trombolytyczne. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, trombolytyków fibrynospołecznych lub fibrynoniespołecznych oraz heparyn badano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolytycznych i heparyny z KAS.

Nieprzeciwzapalne leki przeciwbólowe (NLPZ). Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień przewodu pokarmowego. Jednakże ze względu na brak badań dotyczących interakcji leku z innymi NLPZ nie ustalono, czy ryzyko krwawień przewodu pokarmowego rośnie przy stosowaniu z wszystkimi NLPZ. Dlatego konieczna jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidogrelem.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSWZ). Należy ostrożnie stosować SSWZ jednocześnie z klopidogrelem, ponieważ SSWZ wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie innych leków. Ponieważ klopidogrel przekształca się częściowo w swój aktywny metabolit pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków, które obniżają aktywność tego enzymu, najprawdopodobniej spowoduje obniżenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19.

Do leków, które hamują aktywność CYP2C19, należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukenazol, tiklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem lub w ciągu 12 godzin między podawaniem tych dwóch leków zmniejszał stężenie aktywnego metabolitu we krwi o 45% (dawka załadunkowa) i o 40% (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie wiązało się ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek krwi o 39% (dawka załadunkowa) i o 21% (dawka utrzymaniowa). Oczekuje się, że esomeprazol będzie wykazywał podobną interakcję z klopidogrelem.

Na podstawie obserwacyjnych i klinicznych badań uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych następstw tych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pod kątem rozwoju głównych zdarzeń kardiowaskularnych. Jako środek zapobiegawczy nie należy jednoczesnie stosować omeprazolu lub esomeprazolu z klopidogrelem.

Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszyły się o 20% (dawka załadunkowa) i o 14% (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie wiązało się ze zmniejszeniem średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów, że inne leki zmniejszające produkcję kwasu żołądkowego, takie jak np. blokery H2 lub środki przeciwkwasowe, wpływają na działanie przeciwzakrzepowe klopidogrelu.

Połączenia z innymi lekami. Istnieją dane, że przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie stwierdzono istotnej klinicznie interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypinem lub z obydwoma lekami. Ponadto działanie farmakodynamiczne klopidogrelu pozostało prawie niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbitalem i estrogenem.

Właściwości farmakokinetyczne diguksyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem.

Środki przeciwkwasowe nie wpływały na poziom absorpcji klopidogrelu.

Wiadomo, że dane uzyskane w badaniach mikrosom wątroby człowieka wskazują, że metabolity karboksylowe klopidogrelu mogą hamować aktywność cytochromu P4502C9. Może to potencjalnie zwiększać poziom we krwi takich leków jak fenytoina i tolbutamid oraz NLPZ, które metabolizowane są za pomocą cytochromu P4502C9. Mimo to wyniki badań wskazują, że fenytionę i tolbutamid można bezpiecznie stosować jednoczesnie z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że zwiększenie ekspozycji na repaglinid jest spowodowane hamowaniem enzymu CYP2C8 przez metabolit glukuronidowy klopidogrelu. Biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia we krwi, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków, które są wydalane z organizmu głównie poprzez metabolizm pośredniczony przez enzym CYP2C8 (takie jak repaglinid, paklitaksel), wymaga ostrożności.

Z wyjątkiem informacji dotyczących interakcji ze specyficznymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z aterotrombozą. Jednak pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych z klopidogrelem stosowali jednocześnie inne leki, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści wapnia, środki obniżające poziom cholesterolu, naczyniopochwyżacze wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulina), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez objawów klinicznie istotnych reakcji niepożądanych.

Terapia przeciwwirusowa (ART). Obniżenie wpływu aktywnego metabolitu klopidogrelu i obniżenie hamowania płytek krwi u pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową wzmocnioną rytonawirem lub kobicystatem (ART). Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieokreślone, pojawiały się spontaniczne doniesienia o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali wzmocnioną ART i doznali nawrotowych zjawisk okluzyjnych po dezobstrukcji lub zjawisk trombotycznych podczas leczenia klopidogrelem. Działanie klopidogrelu i średnie hamowanie płytek krwi może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru.

Особливости stosowania.

Wykrwawienie i zaburzenia hematologiczne. Z uwagi na ryzyko wystąpienia krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy natychmiast przeprowadzić rozwinięty analizę krwi i/lub inne odpowiednie testy, jeśli podczas stosowania leku wystąpią objawy wskazujące na możliwość krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jak i inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, a także w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA), heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa lub NLPZ, w tym inhibitorów COX-2 lub SSZI, lub innych leków, takich jak pentoksyfilina, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po zabiegach inwazyjnych na sercu i zabiegach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi nie jest zalecane, ponieważ może nasilić intensywność krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy efekt przeciwpłytkowy jest tymczasowo niepożądany, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni powiadomić lekarza (w tym stomatologa) o przyjmowaniu klopidogrelu przed przepisaniem jakiegokolwiek zabiegu lub innego leku. Klopidogrel wydłuża czas trwania krwawienia, dlatego należy go stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie żołądkowo-jelitowego i wewnątrzgałkowego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (samodzielnie lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustąpić później niż zwykle, i że powinni powiadamiać lekarza o każdym przypadku niezwykłego (pod względem miejsca lub czasu trwania) krwawienia.

Trombozytopeniczna purpura zatorcza (TTP). Bardzo rzadko obserwowano przypadki TTP po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym zażyciu. TTP objawia się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie grożącym życiu, który może prowadzić do śmiertelnego skutku i wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Hemofilia nabyta. Zgłaszano przypadki rozwoju hemofilii nabytej po stosowaniu klopidogrelu. W przypadku potwierdzonego izolowanego wydłużenia czasu częściowej aktywacji tromboplastyny (APTT), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć możliwość rozpoznania hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie; stosowanie klopidogrelu u tych pacjentów należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny. Z uwagi na niewystarczające dane nie zaleca się przepisywania klopidogrelu w pierwszych 7 dniach po ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19). Farmakogenetyka: u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi oraz słabszy efekt przeciwpłytkowy przy stosowaniu zalecanych dawek klopidogrelu.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi. Jednak znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało ustalone. Dlatego jako środka ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Substraty enzymu CYP2C8. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują klopidogrel i leki będące substratami enzymu CYP2C8.

Przekreślna podwyższona wrażliwość tiopirydyn. Pacjentów należy przebadać pod kątem występowania w wywiadzie podwyższonej wrażliwości na inne tiopirydynowe (takie jak klopidogrel, tiklopidyna, prasugrel), ponieważ napływały doniesienia o przekreślnej podwyższonej wrażliwości tiopirydyn. Stosowanie tiopirydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego lub reakcje hematologiczne, takie jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub hematologiczne na jeden z tiopirydyn, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inny tiopirydyn. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów podwyższonej wrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tiopirydyny.

Zaburzenia czynności nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek ten należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia czynności wątroby. Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia i możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone, dlatego klopidogrel należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp lub zaburzenia malabsorpcji glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące niszczenia pozostałości i odpadów. Nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w okresie ciąży niezalecane jest przepisywanie leku kobietom w ciąży (środek ostrożności).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród i rozwój poporodowy.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy klopidogrel wydostaje się do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że wydostaje się do mleka, dlatego podczas leczenia lekiem należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Podczas badań na zwierzętach laboratoryjnych nie stwierdzono negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli, w tym pacjenci w wieku podeszłym. Aterokard należy stosować w dawce 75 mg 1 raz na dobę niezależnie od spożycia pokarmu.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q w EKG) leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od jednorazowej dawki zaawansowanej 300 mg, a następnie kontynuować dawką 75 mg 1 raz na dobę (w połączeniu z ASA w dawce 75–325 mg na dobę). Ponieważ stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawienia, nie zaleca się przekraczania dawki ASA 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań klinicznych wskazują na stosowanie leku przez okres do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia.

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST klopidogrel należy stosować w dawce 75 mg 1 raz na dobę, począwszy od jednorazowej dawki zaawansowanej 300 mg w połączeniu z ASA, z zastosowaniem lub bez zastosowania leków trombolytycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie należy rozpocząć bez dawki zaawansowanej klopidogrelu. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyść z zastosowania skojarzonego leczenia klopidogrelem i ASA przez ponad 4 tygodnie przy tym schorzeniu nie była badana.

Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel należy stosować w dawce 75 mg 1 raz na dobę. W połączeniu z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg na dobę).

W przypadku pominięcia dawki:

jeśli od momentu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w zwyczajowym czasie;
jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w zwyczajowym czasie i nie podwajać dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Niewydolność nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia oraz z możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom ze względu na brak danych dotyczących skuteczności leku w tej grupie wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania klopidogrelu możliwe jest wydłużenie czasu krwawienia z powikłaniami. W razie wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Leczenie. Nie zna się antydota na farmakologiczną aktywność klopidogrelu. W razie konieczności natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może zostać zatrzymane poprzez przetoczenie masy płytek krwi.

Reakcje niepożądane.

Ze strony układu krwawiennego i chłonnego: trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia, neutropenia, w tym ciężka neutropenia, zespół TT (patrz rozdział „Szczególne wskazania stosowania”), anemia aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, nabyte hemofilie A, granulocytopenia, anemia.

Ze strony serca: zespół Kounisa (wazospastyczna angina alergiczna/infarkt mięśnia sercowego alergiczny) jako reakcja nadwrażliwości na klopidogrel.

Ze strony układu odpornościowego: choroba surowicza, reakcje anafilaktyczne; krzyżowa nadwrażliwość między tiopirynidami, takimi jak tiklopidyna, prasugrel (patrz rozdział „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia psychiczne: halucynacje, dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: krwawienia wewnątrzczaszkowe (w niektórych przypadkach zakończone śmiertelnie), ból głowy, parestezje, zawroty głowy; zaburzenia wrażliwości smakowej.

Ze strony narządów wzroku: krwawienie do oka (na spojówkę, oko, siatkówkę).

Ze strony narządów słuchu i przedsionka: zawroty głowy.

Ze strony naczyń krwionośnych: krwiaki; ciężkie krwawienia, krwawienia z rany operacyjnej, zapalenie naczyń, hipotensja tętnicza.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: krwawienie z nosa; krwawienia dróg oddechowych (plwocina z krwią, krwawienie płucne), skurcz oskrzeli, zapalenie śródmiąższowe płuc, eozynofilowe zapalenie płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: krwawienia przewodu pokarmowego, biegunka, ból brzucha, niestrawność; owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia; krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej; krwawienia przewodu pokarmowego i zaotrzewnowe zakończone śmiertelnie, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy (w szczególności wrzodziejące lub limfocytarne), zapalenie jamy ustnej.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki badań funkcji wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: krwawienie podskórne; wysypka, świąd, krwawienia wewnątrzskórne (purpura); zapalenie skóry pęcherzowe (trujące martwicze zapalenie nabłonka, zespół Stevensa–Johnsona, zespół wielopostaciowej rumienia), ostre ogólnikowe pustulopatia egzantematyczna, obrzęk naczynioruchowy, wysypka rumieniowa, pokrzywka, zespół nadwrażliwości na leki, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS), wysypki rumieniowe lub odłupkowe, egzema, łuszczycy płaski.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlecznych: ginekomastia.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: krwawienia do kości i mięśni (hemartroza), zapalenie stawów, ból stawów, ból mięśni.

Ze strony nerek i dróg moczowych: krwiomocz; kłębuszkowe zapalenie nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania leku: krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: wydłużenie czasu krwawienia, obniżenie liczby neutrofili i płytek krwi.

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu jest ważnym procederem. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania danego leku. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych reakcji niepożądanych poprzez krajowe systemy zgłaszania.

**Okres ważności. ** 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blistrze; 1 blister w opakowaniu.

10 tabletek w blistrze; 3 blistry w opakowaniu.

10 tabletek w blistrze; 4 blistry w opakowaniu.

10 tabletek w blistrze; 7 blistrów w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AT „KIJEWSKI ZAKŁAD WITAMINOWY”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopilowska 38.

Strona internetowa: www.vitamin.com.ua