Atenativ 1000 MO

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Atenativ 500 MO Atenativ 1000 MO

Skład:

substancja czynna: antytrombina III;

1 ml zawiera 50 JE antytrombiny III;

1 fiolka zawiera 500 JE (70 – 100) mg lub 1000 JE (140 – 200) mg antytrombiny III;

substancje pomocnicze: chlorek sodu, albumina ustabilizowana (100 mg (500 JE) lub 200 mg (1000 JE), zawierająca acetylotryptofan, kwas kaprylowy.

Roztwórnik: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Proszek i roztwórnik do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne:

proszek: biała lub prawie biała, higroskopijna, krucha masa lub proszek;

roztwórnik (woda do wstrzykiwań): przejrzysta, bezbarwna ciecz, bez cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe, grupa heparyn. Antytrombina III. Kod ATC B01A B02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Antytrombina, o masie cząsteczkowej 58 kDa, złożona z 432 aminokwasów, należy do podrodziny serynowych inhibitorów proteaz (seryn proteaz inhibitorów, serpiny). Jest jednym z najważniejszych naturalnych inhibitorów krzepnięcia krwi. Najbardziej hamowanymi czynnikami są – trombina i czynnik Xa, a także czynniki aktywacji kontaktowej, wewnętrznej drogi krzepnięcia oraz kompleks czynnika VIIa/czynnik tkankowy. Działanie antytrombiny jest znacznie wzmocnione przez heparynę, a działanie przeciwzakrzepowe heparyny zależy od obecności antytrombiny. Antytrombina zawiera dwa funkcjonalnie ważne domeny. Pierwszy zawiera centrum reaktywne i umożliwia rozszczepienie proteaz takich jak trombina, co prowadzi do powstawania stabilnego kompleksu proteaza-inhibitor. Drugi to domena wiążąca glikozaminoglikany, odpowiedzialna za interakcję z heparyną i innymi związkami związanymi z przyspieszeniem hamowania trombiny. Kompleksy inhibitor-enzym krzepnięcia są usuwane przez układ siateczkowo-śródbłonkowy. Aktywność antytrombiny u dorosłych wynosi 80–120%, a u noworodków około 40–60%.

U pacjentów z wrodzonym niedoborem antytrombiny aktywność ta wynosi około 50%. Poziom, przy którym nabyte niedobory antytrombiny stają się klinicznie istotne, może się różnić w zależności od etiologii. W przypadku sepsy poziomy poniżej 50–60% są związane z niekorzystnym rokowaniem.

Istnieją badania dotyczące zespołu rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi (ZRWKK), sepsy, stanu przedrzucawkowego, leczenia L-azaparynazy w ostrym białaczce limfoblastycznej, choroby weno-okluzyjnej oraz operacji z zastosowaniem sztucznego serca i płuc, w których stosowanie antytrombiny pozytywnie wpływało na parametry krzepnięcia. Jednakże nie udowodniono jednoznacznie korzystnego wpływu na śmiertelność i zachorowalność w tych przypadkach.

W badaniu KyberSept, randomizowanym, placebo-kontrolowanym, podwójnie ślepym, prospektywnym badaniu fazy III, wyodrębniono grupy pacjentów z sepsą, u których leczenie stężonym antytrombiną w wysokich dawkach przynosiło korzyści w przeżyciu. Do grup tych należeli pacjenci z sepsą o wysokim ryzyku śmierci oraz pacjenci nie otrzymujący wspomagającej heparyny. Pacjenci z rozproszonym wewnątrznaczyniowym krzepnięciem krwi (DIC) lub wysokim ryzykiem śmierci, którzy nie otrzymywali wspomagającej heparyny, mieli jeszcze większe korzyści.

W badaniu KyberSept zakwalifikowano 2314 pacjentów z sepsą, którzy otrzymywali 30 000 IU antytrombiny przez 4 dni (n = 1157) lub placebo (n = 1157). W analizie podgrupy 698 (698/2314) pacjentów (346 z grupy placebo; 352 z grupy antytrombiny), którzy nie otrzymywali wspomagającej heparyny w czasie leczenia (dzień 1–4), stwierdzono niższą śmiertelność po 28 dniach przy stosowaniu antytrombiny w porównaniu z placebo (37,8% vs 43,6%; bezwzględne zmniejszenie: 5,8%; względne ryzyko: 0,860 [95% CI (przedział ufności) 0,725–1,019]), które wzrastało do dnia 90 (44,9% vs 52,5%; bezwzględne zmniejszenie: 7,6%; względne ryzyko: 0,851 [0,735–0,987]). W tej podgrupie zidentyfikowano 563 pacjentów (277 z grupy placebo; 286 z grupy antytrombiny), u których dostępne były wystarczające dane do określenia DIC. Na początku badania 40,7% pacjentów (229/563) miało DIC. W porównaniu z placebo, pacjenci leczeni antytrombiną z rozpoznaniem DIC mieli istotne bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 14,6% (p = 0,024) i 16,2% (p = 0,015) odpowiednio w dniu 28 i 90. W innej analizie podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem śmierci (przewidywana śmiertelność 30–60%) przy włączeniu do badania (1008/2314; 490 z grupy antytrombiny; 518 z grupy placebo), częstość śmiertelności w dniach 28, 56 i 90 w grupie leczonej antytrombiną w porównaniu z grupą placebo wynosiła odpowiednio 36,9% vs 40,7% (względne ryzyko [95% CI], 0,907 [0,776–1,059]), 42,0% vs 48,8% (0,859 [0,750–0,985]) i 45,5% vs 51,6% (0,883 [0,777–1,005]). U pacjentów, którzy nie otrzymywali wspomagającej heparyny (140 z grupy antytrombiny; 162 z grupy placebo), efekt leczenia na korzyść antytrombiny był bardziej wyrażony niż u pacjentów otrzymujących heparynę wspomagającą. Bez wspomagającej heparyny, bezwzględne zmniejszenie śmiertelności w grupie leczonej antytrombiną w porównaniu z grupą placebo wynosiło 8,7% w dniu 28 [35,7% vs 44,4% (względne ryzyko 0,804; 95% CI 0,607–1,064)] i 12,3% w dniu 90 [42,8% vs 55,1% (względne ryzyko 0,776; 95% CI 0,614–0,986)].

W badaniu KyberSept przypadki dużych krwawień obserwowano u 5,7% pacjentów w grupie placebo (razem n = 1155) w porównaniu z 10,0% pacjentów leczonych antytrombiną (razem n = 1161), względne ryzyko (95% CI) = 1,75 (1,31–2,33). W podgrupie bez wspomagającej heparyny różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (4,6% w grupie placebo (razem n = 345) vs 7,9% w grupie antytrombiny (razem n = 354), względne ryzyko 1,71 (0,95–3,07)). W innych badaniach dodanie (podanie) antytrombiny nie było związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Farmakokinetyka.

Badania farmakokinetyczne leku Atenativ wykazały średni czas półtrwania biologicznego wynoszący około 3 dni. Czas półtrwania może skrócić się do około 1,5 dnia w przypadku jednoczesnego leczenia heparyną.

Okres półtrwania antytrombiny w osoczu może skrócić się do kilku godzin w niektórych warunkach klinicznych z dużym zużyciem, np. przy ciężkiej sepsie i rozproszonym wewnątrznaczyniowym krzepnięciu krwi.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Atenativ zawiera bardzo niewielką ilość (śladowe ilości) substancji chemicznych takich jak tributylofosforan i oktoksynol, które są stosowane podczas produkcji do inaktywacji wirusów. W badaniach przedklinicznych wpływ tych zanieczyszczeń obserwowano tylko przy stężeniach znacznie przekraczających maksymalną możliwą dawkę dla człowieka, co wskazuje na ich niewielkie znaczenie kliniczne.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dorośli z wrodzonym niedoborem antytrombiny III w celu:

a) zapobiegania zatorowi żył głębokich i zatorowi płucnemu w sytuacjach klinicznego ryzyka (szczególnie podczas zabiegów chirurgicznych lub w okresie okołoporodowym), w połączeniu z heparyną, jeśli jest przepisywana;

b) zapobiegania postępowi zatoru żył głębokich i zatorowi płucnemu, w połączeniu z heparyną, zgodnie z wskazaniami.

Dorośli z nabytym niedoborem antytrombiny.

Atenativ 500 MO jest wskazany do stosowania u dorosłych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy lub pozostałości substancji stosowanych w procesie produkcji.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Terapia zastępcza antytrombiną podczas podawania heparyny w dawkach terapeutycznych zwiększa ryzyko krwawienia. Heparyna znacznie nasila działanie antytrombiny. Okres półtrwania antytrombiny może być znacznie skrócony podczas jednoczesnego leczenia heparyną z powodu przyspieszonego odnowienia antytrombiny. Dlatego u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia, stosujących jednocześnie heparynę i antytrombinę, należy kontrolować stan kliniczny i biologiczny.

Szczególne środki ostrożności.

Zwykle w przypadku nabytego niedoboru antytrombiny samo obniżenie stężenia antytrombiny, np. z powodu zaburzonego syntezy, nie powinno stanowić wskazania do leczenia zastępczego, gdy pacjent znajduje się w stabilnym stanie klinicznym.

Gotowy roztwór leku Atenativ zawiera 500 IU lub 1000 IU antytrombiny pochodzącej z liofilizowanej osocza krwi ludzkiej w jednej fiolce.

Preparat zawiera 50 IU/ml antytrombiny pochodzącej z liofilizowanego osocza krwi ludzkiej po rozcieńczeniu za pomocą rozcieńczalnika dołączanego do opakowania (woda do wstrzykiwań), tj. 10 ml (500 IU), 20 ml (1000 IU).

Aktywność (IU) określana jest metodą chromogeniczną zgodnie z Europejską Farmakopeą. Aktywność specyficzna preparatu Atenativ wynosi około 2,8 IU/mg białka.

Tak jak w przypadku stosowania każdego białkowego leku do wstrzykiwań dożylnych, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze alergicznym. W całym okresie przeprowadzania wlewu dożylnego należy dokładnie monitorować stan pacjentów i uważnie obserwować wszelkie objawy.

Pacjentów należy poinformować o objawach wczesnych reakcji nadwrażliwości, w tym o wysypce, uogólnionej pokrzywce, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, świstach podczas oddychania, hipotensji oraz o reakcji anafilaktycznej.

W przypadku wystąpienia takich objawów po podaniu leku pacjenci powinni się skontaktować z lekarzem.

W razie wystąpienia szoku należy zastosować standardowe leczenie.

Standardowe środki zapobiegające zakażeniom w wyniku stosowania leków pochodzących z krwi lub osocza ludzkiego obejmują selekcję dawców, badanie przesiewowe indywidualnych dawek krwi oraz puli osocza pod kątem obecności specyficznych markerów zakażeń oraz włączenie do procesu produkcyjnego skutecznych etapów inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo tych środków, przy stosowaniu leków pochodzących z krwi lub osocza ludzkiego nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia zakażeń. Dotyczy to również nieznanych lub nowych wirusów oraz innych patogennych mikroorganizmów.

Przyjęte środki uważane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus HIV (ludzkiego wirusa niedoboru odporności), HBV (wirus zapalenia wątroby typu B) i HCV (wirus zapalenia wątroby typu C), oraz wobec wirusów bez otoczki – HAV (wirus zapalenia wątroby typu A). Przyjęte środki mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bez otoczki, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć poważne konsekwencje dla kobiet w ciąży (zakażenie płodu) oraz dla osób z niedoborem odporności lub z podwyższonym erytropoezą (np. z anemią hemolityczną).

Należy rozważyć odpowiednie szczepienia (zapalenie wątroby typu A i B) u pacjentów, którzy otrzymują powtarzalnie lub stale preparaty antytrombiny pochodzące z osocza krwi ludzkiej.

Zaleca się zapisywanie nazwy i numeru serii preparatu Atenativ przy każdym podaniu, aby możliwe było śledzenie związku między stanem pacjenta a serią leku.

Monitorowanie kliniczne i biologiczne w przypadku jednoczesnego stosowania antytrombiny i heparyny:

• w celu dostosowania dawki heparyny i uniknięcia nadmiernego obniżenia krzepnięcia krwi należy regularnie, w krótkich odstępach czasu, kontrolować stopień antykoagulacji (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy – APTT, a w razie potrzeby także aktywność antyfaktora Xa), szczególnie w pierwszych minutach/godzinach po rozpoczęciu stosowania antytrombiny;
• codziennie mierzyć stężenia antytrombiny w celu dostosowania indywidualnej dawki z uwagi na ryzyko obniżenia stężenia antytrombiny podczas długotrwałego leczenia heparyną niefrakcjonowaną.

Ten lek zawiera 36 mg (Atenativ 500 IU) lub 72 mg (Atenativ 1000 IU) sodu na fiolkę, co odpowiada 1,8% lub 3,6% rekomendowanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki spożycia sodu wynoszącej 2 g dla dorosłych.

Dane uzyskane w wyniku badań klinicznych i przeglądów systematycznych dotyczące stosowania antytrombiny III w leczeniu przedwczesnych noworodków z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (IRDS) z niezatwierdzonym wskazaniem wskazują na zwiększone ryzyko krwotoku śródczaszkowego i zgonów przy braku wykazanego korzystnego efektu (wpływu).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Doświadczenie dotyczące bezpiecznego stosowania preparatów ludzkiej antytrombiny u kobiet w ciąży jest ograniczone. Atenativ należy przepisywać kobietom w ciąży i karmiącym piersią z niedoborem antytrombiny tylko w przypadku wyraźnych wskazań, biorąc pod uwagę, że ciąża zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowo-embolii u tych pacjentów.

Ciąża

Dane kliniczne dotyczące stosowania antytrombiny u kobiet w ciąży są ograniczone. Dotychczasowe dane nie wskazują na szkodliwy wpływ na matkę ani dziecko. Badania przeprowadzone na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu na poród, rozwój embrionalny/śródczaszkowy i powrodowy.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy antytrombina lub jej metabolity wydzielają się w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/zaniechaniu leczenia preparatem Atenativ należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Plodność

Brak informacji o możliwym wpływie antytrombiny na płodność u mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Atenativ nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie Aténativem należy rozpoczynać po konsultacji ze specjalistą zajmującym się krzepnięciem krwi.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedoborem antytrombiny.

W przypadku wrodzonego niedoboru dawkowanie należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając wywiad rodzinny dotyczący powikłań zakrzepowo-zatorowych, istniejące czynniki klinicznego ryzyka oraz wyniki badań laboratoryjnych.

Dawkowanie i długość trwania terapii zastępczej w przypadku nabytej niedostateczności zależy od stężenia antytrombiny w osoczu, obecności objawów zwiększonego zużycia, podstawowego schorzenia oraz ciężkości objawów klinicznych. Ilość podawanego leku oraz częstotliwość jego podawania muszą być zawsze ustalane indywidualnie, zgodnie z efektywnością kliniczną i oceną wyników badań laboratoryjnych.

Ilość jednostek antytrombiny podawanych pacjentowi wyraża się w jednostkach międzynarodowych (MO), odpowiadających obowiązującemu standardowi WHO dla antytrombiny. Aktywność antytrombiny w osoczu krwi wyrażana jest w procentach (w stosunku do osocza normalnego) lub w jednostkach międzynarodowych (MO) (zgodnie z międzynarodowym standardem dotyczącym antytrombiny w osoczu krwi).

Jedna jednostka międzynarodowa (MO) aktywności antytrombiny odpowiada ilości antytrombiny zawartej w 1 ml osocza normalnego. Obliczenie wymaganej dawki antytrombiny opiera się na danych empirycznych wskazujących, że 1 jednostka międzynarodowa (MO) antytrombiny na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność antytrombiny w osoczu krwi o około 1% (współczynnik korekcyjny).

Początkową dawkę określa się według następującego wzoru:

Liczba jednostek = masa ciała [kg] × (pożądany poziom – obecna aktywność antytrombiny) %

Początkowy pożądany poziom aktywności antytrombiny zależy od sytuacji klinicznej. Jeżeli wskazania do zastąpienia antytrombiny są wyraźne, dawkę należy ustalić tak, aby osiągnąć pożądaną aktywność antytrombiny i utrzymać skuteczny poziom. Dawka powinna być ustalana i monitorowana na podstawie wyników badań laboratoryjnych aktywności antytrombiny, które należy przeprowadzać co najmniej dwa razy dziennie do momentu osiągnięcia stabilnej koncentracji u pacjenta, a następnie raz dziennie, najlepiej bezpośrednio przed kolejnym dożylnej podaniem leku. Podczas korekty dawki należy uwzględnić zarówno objawy zwiększonego metabolizmu antytrombiny wskazane w badaniach laboratoryjnych, jak i przebieg choroby klinicznej. Należy utrzymywać aktywność antytrombiny na poziomie powyżej 80% przez cały okres leczenia, chyba że objawy kliniczne wymagają innego skutecznego poziomu.

Zwykle początkowa dawka w przypadku wrodzonego niedoboru antytrombiny III wynosi 30–50 MO/kg.

Dawkę, częstotliwość oraz długość trwania leczenia należy następnie dostosować zgodnie z danymi biologicznymi i sytuacją kliniczną.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Aténativ u pacjentów z niewydolnością nerek lub zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone.

Dane nie są dostępne.

Sposób stosowania

Proszek należy rozpuścić w sterylnej wodzie do wstrzykiwań.

Po rozpuszczeniu Aténativ można mieszać z izotonicznym roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) i/lub izotonicznym roztworem glukozy (50 mg/ml) w szklanych butelkach do infuzji oraz plastikowych pojemnikach.

Aténativu nie wolno stosować po przekroczeniu daty ważności podanej na opakowaniu.

Roztwór jest zazwyczaj przezroczysty lub lekko opalescencyjny. Nie wolno stosować roztworów, które są zmętniałe lub zawierają osad.

Lek rozpuszcza się w czasie nie dłuższym niż 5 minut. Po rozpuszczeniu lek należy stosować jak najszybciej i w ciągu 12 godzin, jeśli był przechowywany w temperaturze od 15 do 25 °C.

Każdy niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi wymogami.

Lek należy podawać dożylnie.

Szybkość przetaczania dla dorosłych nie powinna przekraczać 300 MO/min.

Dzieci

Dane nie są dostępne.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Aténativ u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Nie odnotowano objawów przedawkowania antytrombiny.

Niepożądane działania.

Rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i mrowienia w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, rumień/hiperemię, uogólnione pokrzywienie, ból głowy, wysypkę, hipotensję, senność/letargię, nudności, pobudzenie, tachykardię, duszność, szum w uszach, wymioty, świsty podczas oddychania), które czasami mogą przechodzić w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). Rzadko obserwowano gorączkę.

Informacje dotyczące bezpieczeństwa wirusowego znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Niepożądane reakcje zaobserwowane podczas stosowania leku Atenativ przedstawiono w poniższej tabeli. Ponieważ doniesienia o niepożądanych reakcjach w okresie pogłębnym są dobrowolne, a informacje te pochodzą z populacji o nieokreślonej liczbie, częstość takich niepożądanych reakcji szacowana jest jako nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie istniejących danych).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności.

Proszek: 3 lata.

Roztwórnik: 5 lat.

Rozcieńczony roztwór można przechowywać przez około 12 godzin w temperaturze pokojowej (od 15 do 25 °C).

Dla rozcieńczonego roztworu wykazano zachowanie stabilności chemicznej i fizycznej podczas użytkowania przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 30 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast. Jeżeli nie zostanie użyty od razu, czas i warunki przechowywania podczas użytkowania przed rozpoczęciem stosowania odpowiadają użytkownikowi. Zwykle czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w miejscu o kontrolowanych i potwierdzonych warunkach bezpyłowych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C.

Przechowywać w tekturowym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

W ciągu okresu ważności lek może być przechowywany w temperaturze 25 °C do jednego miesiąca bez ponownego schłodzenia w tym okresie; po tym czasie nieużywany lek należy wycofać.

Roztwórnik przechowywać w temperaturze od 2 do 25 °C.

Niezgodność.

Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami.

Opakowanie.

Atenativ 500 MO

Teletowa puszka zawiera 1 fiolkę z proszkiem, 1 fiolkę z rozcieńczalnikiem (10 ml) oraz instrukcję stosowania.

Atenativ 1000 MO

Teletowa puszka zawiera 1 fiolkę z proszkiem, 1 fiolkę z rozcieńczalnikiem (20 ml) oraz instrukcję stosowania.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Octapharma AB.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności. Lars Forssells gata 23, Sztokholm, 11275, Szwecja.