Atenativ 1000 U

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Atenativ 500 MO Atenativ 1000 MO

Composizione:

sostanza attiva: antitrombina III;

1 ml contiene 50 UI di antitrombina III;

1 flaconcino contiene 500 UI (70 – 100 mg) oppure 1000 UI (140 – 200 mg) di antitrombina III;

sostanze eccipienti: cloruro di sodio, albumina stabilizzata (100 mg (500 UI) oppure 200 mg (1000 UI)) contenente acetiltriptofano e acido caprilico.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere e solvente per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

polvere: massa o polvere fragile, igroscopica, bianca o quasi bianca;

solvente (acqua per preparazioni iniettabili): liquido limpido, incolore, privo di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici, gruppo eparina. Antitrombina III. Codice ATC B01AB02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'antitrombina, con un peso molecolare di 58 kDa e composta da 432 aminoacidi, appartiene alla sottofamiglia dei serpini (inibitori delle proteasi sieriniche). È uno dei più importanti inibitori naturali della coagulazione del sangue. I fattori maggiormente inibiti sono la trombina e il fattore Xa, nonché i fattori del sistema di attivazione per contatto, del sistema intrinseco e il complesso fattore VIIa/fattore tissutale. L'attività dell'antitrombina è notevolmente potenziata dall'eparina, e l'effetto anticoagulante dell'eparina dipende dalla presenza di antitrombina. L'antitrombina contiene due domini funzionalmente importanti. Il primo contiene il sito reattivo e permette il legame con proteasi come la trombina, favorendo la formazione di un complesso stabile proteasi-inibitore. Il secondo è il dominio legante i glicosaminoglicani, responsabile dell'interazione con l'eparina e con sostanze analoghe che accelerano l'inibizione della trombina. I complessi enzima-inibitore della coagulazione vengono rimossi dal sistema reticoloendoteliale. L'attività dell'antitrombina negli adulti è compresa tra l'80 e il 120%, mentre nei neonati è di circa il 40–60%.

Nel deficit congenito di antitrombina, l'attività è di circa il 50%. Il livello al quale il deficit acquisito di antitrombina diventa clinicamente rilevante può variare a seconda dell'eziologia. Nella sepsi, livelli < 50–60% sono associati a esiti sfavorevoli.

Sono disponibili alcuni studi sul disseminated intravascular coagulation (DIC), sepsi, preeclampsia, trattamento con L-asparaginasi nel leucemia linfoblastica acuta, malattia veno-occlusiva e chirurgia con bypass cardiopolmonare, in cui l'uso dell'antitrombina ha mostrato un effetto positivo sui parametri della coagulazione.

Tuttavia, un impatto convincente sulla morbilità e mortalità non è stato documentato in questi casi.

Nello studio KyberSept, uno studio di fase III randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco e prospettico, sono state identificate sottopopolazioni di pazienti con sepsi che traggono vantaggio in termini di sopravvivenza dal trattamento con un concentrato di antitrombina ad alta dose. Tali gruppi comprendevano pazienti con sepsi ad alto rischio di mortalità e pazienti non sottoposti a terapia concomitante con eparina. I pazienti con disseminated intravascular coagulation (DIC) o ad alto rischio di morte e non sottoposti a terapia concomitante con eparina mostravano un beneficio ancora maggiore.

Nello studio KyberSept sono stati randomizzati 2314 pazienti con sepsi, che hanno ricevuto 30.000 UI di antitrombina per 4 giorni (n = 1157) o placebo (n = 1157). Nell'analisi di sottogruppo di 698 pazienti (698/2314) (346 nel gruppo placebo; 352 nel gruppo antitrombina), che non avevano ricevuto eparina concomitante durante la fase di trattamento (giorno 1–4), si è osservato che la mortalità al giorno 28 era inferiore nel gruppo antitrombina rispetto al placebo (37,8% vs 43,6%; riduzione assoluta: 5,8%; rischio relativo: 0,860 [95% CI (intervallo di confidenza) 0,725–1,019]), con un ulteriore miglioramento al giorno 90 (44,9% vs 52,5%; riduzione assoluta: 7,6%; rischio relativo: 0,851 [0,735–0,987]). All'interno di questa sottopopolazione, sono stati identificati 563 pazienti (277 nel gruppo placebo; 286 nel gruppo antitrombina) con dati sufficienti per la diagnosi di DIC. All'inizio dello studio, il 40,7% dei pazienti (229/563) presentava DIC. Rispetto al placebo, i pazienti trattati con antitrombina e affetti da DIC hanno mostrato una riduzione assoluta significativa della mortalità del 14,6% (p = 0,024) e del 16,2% (p = 0,015) rispettivamente al giorno 28 e al giorno 90. In un'altra analisi di sottogruppo di pazienti ad alto rischio di morte (mortalità prevista 30–60%) all'inclusione nello studio (1008/2314; 490 nel gruppo antitrombina; 518 nel gruppo placebo), la frequenza di mortalità al giorno 28, 56 e 90 nel gruppo trattato con antitrombina rispetto al gruppo placebo era rispettivamente del 36,9% vs 40,7% (rischio relativo [95% CI], 0,907 [0,776–1,059]), del 42,0% vs 48,8% (0,859 [0,750–0,985]) e del 45,5% vs 51,6% (0,883 [0,777–1,005]). Nei pazienti non sottoposti a terapia concomitante con eparina (140 nel gruppo antitrombina; 162 nel gruppo placebo), l'effetto del trattamento a favore dell'antitrombina era più marcato rispetto ai pazienti che ricevevano eparina concomitante. In assenza di eparina concomitante, la riduzione assoluta della mortalità nel gruppo antitrombina rispetto al placebo era del 8,7% al giorno 28 [35,7% vs 44,4% (rischio relativo 0,804; 95% CI 0,607–1,064)] e del 12,3% al giorno 90 [42,8% vs 55,1% (rischio relativo 0,776; 95% CI 0,614–0,986)].

Nello studio KyberSept, eventi di emorragia maggiore si sono verificati nel 5,7% dei pazienti del gruppo placebo (n totale = 1155) rispetto al 10,0% dei pazienti trattati con antitrombina (n totale = 1161), con un rischio relativo (95% CI) = 1,75 (1,31–2,33). Nella sottopopolazione senza eparina concomitante, la differenza non raggiungeva la significatività statistica (4,6% nel gruppo placebo (n totale = 345) vs 7,9% nel gruppo antitrombina (n totale = 354), rischio relativo 1,71 (0,95–3,07). In altri studi, l'aggiunta (l'infusione) di antitrombina non è stata associata a un aumento del rischio di emorragia.

Farmacocinetica

Gli studi farmacocinetici del farmaco Atenativ hanno mostrato un'emivita biologica media di circa 3 giorni. L'emivita può ridursi a circa 1,5 giorno in caso di trattamento concomitante con eparina.

L'emivita plasmatica dell'antitrombina può ridursi a poche ore in determinate condizioni cliniche caratterizzate da un consumo elevato, come nella sepsi grave e nella coagulazione intravasale disseminata.

Dati preclinici di sicurezza

Atenativ contiene una quantità molto piccola (tracce) di sostanze chimiche come il tributile fosfato e l'octoxinolo, utilizzate durante la produzione per l'inattivazione virale. Negli studi preclinici, l'effetto di queste impurità è stato osservato solo a concentrazioni sufficientemente superiori alla massima dose possibile nell'uomo, indicando la loro scarsa rilevanza clinica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per i pazienti con deficit congenito dell'antitrombina III:

a) prevenzione della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare in situazioni cliniche di rischio (in particolare durante interventi chirurgici o nel periodo perinatale), in associazione con eparina, se prescritta;

b) prevenzione del progresso della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare, in associazione con eparina, secondo indicazione.

Per i pazienti con deficit acquisito dell'antitrombina.

Atenativ è indicato per l'uso negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, a uno qualsiasi degli eccipienti o a residui di sostanze utilizzate nel processo produttivo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La terapia sostitutiva con antitrombina durante la somministrazione di eparina in dosi terapeutiche aumenta il rischio di emorragia. L'eparina potenzia notevolmente l'effetto dell'antitrombina. La semivita dell'antitrombina può ridursi significativamente in caso di trattamento contemporaneo con eparina, a causa di un aumento del turnover dell'antitrombina. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di eparina e antitrombina in pazienti con elevato rischio di emorragia, è necessario monitorare lo stato clinico e biologico del paziente.

Caratteristiche d'uso.

In genere, nel caso di deficit acquisito di antitrombina, un ridotto livello di antitrombina, ad esempio dovuto a un alterato processo di sintesi, non dovrebbe essere motivo di terapia sostitutiva se il paziente è in condizioni cliniche stabili.

La soluzione pronta del medicinale Atenativ contiene 500 UI o 1000 UI di antitrombina, ottenuta da plasma umano liofilizzato, per flaconcino.

Il medicinale contiene 50 UI/ml di antitrombina, ottenuta da plasma umano liofilizzato, dopo ricostituzione con il solvente fornito (acqua per preparazioni iniettabili), cioè 10 ml (500 UI), 20 ml (1000 UI).

L'attività (UI) è determinata mediante analisi cromogenico specificato nella Farmacopea Europea. L'attività specifica del medicinale Atenativ è di circa 2,8 UI/mg di proteina.

Come per qualsiasi altro medicinale proteico somministrato per via endovenosa, può verificarsi l'insorgenza di reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Durante l'intero periodo di infusione endovenosa è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente e osservare con attenzione qualsiasi sintomo.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci di reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, oppressione al torace, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi.

In caso di comparsa di tali sintomi dopo la somministrazione del medicinale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico.

Nel caso si verifichi uno stato di shock, deve essere avviato il trattamento standard.

Le misure standard per prevenire infezioni derivanti dall'uso di medicinali ottenuti da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni di sangue e dei pool di plasma per specifici marcatori infettivi e l'inclusione nel processo produttivo di efficaci fasi di inattivazione/rimozione dei virus. Tuttavia, nonostante tali misure, non è possibile escludere completamente il rischio di trasmissione di infezioni con l'uso di medicinali ottenuti da sangue o plasma umano. Ciò vale anche per virus sconosciuti o nuovi virus e altri agenti patogeni.

Le misure adottate sono considerate efficaci contro i virus dotati di envelope, come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), e contro il virus privo di envelope, il virus dell'epatite A (HAV). Le misure adottate potrebbero avere limitata efficacia contro i virus privi di envelope, come il parvovirus B19. L'infezione da parvovirus B19 può avere conseguenze gravi per le donne in gravidanza (infezione del feto) e per soggetti con immunodeficienza o con aumentata eritropoiesi (ad esempio con anemia emolitica).

Si dovrebbe prendere in considerazione la vaccinazione appropriata (epatite A e B) per i pazienti che ricevono ripetutamente o in modo cronico preparazioni di antitrombina ottenute da plasma umano.

Si raccomanda vivamente di registrare, ad ogni somministrazione del medicinale Atenativ, il nome e il numero di lotto del prodotto, al fine di poter stabilire un eventuale collegamento tra lo stato del paziente e il lotto del medicinale.

Monitoraggio clinico e biologico quando l'antitrombina viene somministrata in associazione con eparina:

• per aggiustare la dose di eparina ed evitare un eccessivo abbassamento della coagulazione del sangue, è necessario monitorare regolarmente e a brevi intervalli il grado di anticoagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivato, APTT, e, se necessario, l'attività anti-fattore Xa), in particolare nei primi minuti/ore dopo l'inizio della somministrazione di antitrombina;
• misurare quotidianamente i livelli di antitrombina per aggiustare la dose individuale, a causa del rischio di riduzione dei livelli di antitrombina durante un trattamento prolungato con eparina non frazionata.

Questo medicinale contiene 36 mg (Atenativ 500 UI) oppure 72 mg (Atenativ 1000 UI) di sodio per flaconcino, pari al 1,8% o al 3,6% della dose massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per l'adulto.

I dati ottenuti da studi clinici e revisioni sistematiche sull'uso dell'antitrombina III nel trattamento off-label di neonati prematuri con sindrome da distress respiratorio del neonato (IRDS) suggeriscono un aumento del rischio di emorragia intracranica e mortalità, senza evidenza di un effetto benefico dimostrato.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'esperienza sull'uso sicuro di preparati di antitrombina umana in donne in gravidanza è limitata. Atenativ deve essere somministrato a donne in gravidanza e in allattamento con deficit di antitrombina solo in presenza di chiare indicazioni, considerando che la gravidanza aumenta il rischio di complicanze tromboemboliche in tali pazienti.

Gravidanza

I dati clinici disponibili sull'uso di antitrombina in donne in gravidanza sono limitati. I dati esistenti non indicano effetti dannosi per la madre o per il bambino. Studi effettuati su ratti non hanno evidenziato effetti nocivi sul parto, né sullo sviluppo embrionale/fetale o postnatale.

Allattamento

Non è noto se l'antitrombina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il neonato allattato al seno. È necessario valutare attentamente se interrompere l'allattamento o sospendere/astenersi dal trattamento con Atenativ, considerando i benefici dell'allattamento al seno per il neonato e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'eventuale influenza dell'antitrombina sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Atenativ non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

L’antitrombina deve essere utilizzata solo dopo consultazione con uno specialista in emostasi.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti con carenza di antitrombina.

Nella carenza congenita, la dose deve essere adattata individualmente per ciascun paziente, tenendo conto dell’anamnesi familiare di complicanze tromboemboliche, dei fattori clinici di rischio esistenti e dei risultati degli esami di laboratorio.

La posologia e la durata della terapia sostitutiva nella carenza acquisita dipendono dal livello plasmatico di antitrombina, dalla presenza di segni di consumo aumentato, dalla malattia di base e dalla gravità dei sintomi clinici. La quantità di medicinale da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere sempre determinate in base all’efficacia clinica e alla valutazione dei risultati degli esami di laboratorio in ciascun singolo caso.

La quantità di unità di antitrombina prescritta è espressa in unità internazionali (UI), corrispondenti allo standard dell’OMS per l’antitrombina. L’attività dell’antitrombina nel plasma è espressa in percentuale (rispetto al plasma normale umano) oppure in unità internazionali (UI) (in conformità allo standard internazionale per l’antitrombina nel plasma).

Un’unità internazionale (UI) di attività dell’antitrombina corrisponde alla quantità di antitrombina presente in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo della dose necessaria di antitrombina si basa su dati empirici secondo cui 1 unità internazionale (UI) di antitrombina per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica dell’antitrombina di circa l’1% (fattore correttivo).

La dose iniziale è determinata dalla seguente formula:

Numero di unità = peso corporeo [kg] × (livello obiettivo – attività attuale di antitrombina) %

L’attività iniziale obiettivo dell’antitrombina dipende dalla situazione clinica. Se l’indicazione alla sostituzione con antitrombina è chiaramente stabilita, la dose deve essere sufficiente per raggiungere e mantenere l’attività desiderata di antitrombina a un livello efficace. La dose deve essere determinata e monitorata mediante misurazioni di laboratorio dell’attività dell’antitrombina, da eseguire almeno due volte al giorno fino al raggiungimento di una concentrazione stabile nel paziente, quindi una volta al giorno, preferibilmente immediatamente prima della successiva somministrazione endovenosa del medicinale. Nell’aggiustare la dose, devono essere considerati sia i segni di consumo aumentato dell’antitrombina evidenziati dagli esami di laboratorio, sia l’andamento clinico della malattia. Durante tutto il periodo di trattamento, l’attività dell’antitrombina deve essere mantenuta a un livello superiore all’80%, a meno che le manifestazioni cliniche non richiedano un livello efficace diverso.

Generalmente, la dose iniziale nella carenza congenita di antitrombina III è di 30–50 UI/kg.

Successivamente, la dose, la frequenza e la durata del trattamento devono essere adattate in base ai dati biologici e alla situazione clinica.

Pazienti con compromissione renale o epatica

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale Atenativ nei pazienti con insufficienza renale o compromissione della funzione epatica non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Modalità di somministrazione

Il contenuto in polvere deve essere ricostituito con acqua sterile per iniezioni.

Dopo la ricostituzione, Atenativ può essere miscelato con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (9 mg/ml) e/o soluzione isotonica di glucosio (50 mg/ml) in flaconi per infusione di vetro o contenitori in plastica.

Atenativ non deve essere utilizzato dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Il soluzione è generalmente trasparente o leggermente opalescente. Non utilizzare soluzioni torbide o contenenti sedimenti.

Il medicinale si ricostituisce entro un massimo di 5 minuti. Dopo la ricostituzione, il prodotto deve essere utilizzato il più rapidamente possibile e comunque entro 12 ore, se conservato a una temperatura compresa tra 15 e 25 ºC.

Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa.

La velocità di infusione negli adulti non deve superare i 300 UI/min.

Popolazione pediatrica.

Dati non disponibili.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale Atenativ nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio di antitrombina.

Reazioni avverse

Raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono includere edema angioneurotico, sensazione di calore e formicolio nel sito di somministrazione, brividi, vampate/iperemia, orticaria generalizzata, cefalea, eruzioni cutanee, ipotensione, sonnolenza/stordimento, nausea, agitazione, tachicardia, difficoltà respiratorie, acufeni, vomito, respiro sibilante), che talvolta possono evolvere in una grave anafilassi (incluso shock). Raramente è stata osservata febbre.

Per informazioni sulla sicurezza virale, vedere la sezione «Particolari di impiego».

Le reazioni avverse osservate durante l’impiego del medicinale Atenativ sono riportate nella tabella seguente. Poiché le segnalazioni di reazioni avverse nel periodo post-commercializzazione sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni indefinite, la frequenza di tali reazioni avverse è stata classificata come sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Signaler le reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e la mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

Polvere: 3 anni.

Solvente: 5 anni.

La soluzione ricostituita può essere conservata per circa 12 ore a temperatura ambiente (da 15 a 25 °C).

Per la soluzione ricostituita è stato dimostrato che mantiene stabilità chimica e fisica durante l'uso per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 30 °C.

Dal punto di vista della purezza microbiologica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato subito, le condizioni e la durata della conservazione durante l'uso prima dell'applicazione sono di responsabilità dell'utilizzatore. Normalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in un ambiente con condizioni asettiche controllate e certificate.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Conservare nella confezione di cartone per proteggere dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Durante il periodo di validità, il medicinale può essere conservato a una temperatura di 25 °C per un massimo di un mese senza necessità di ri-reattamento al freddo durante tale periodo; dopo tale periodo, il medicinale non utilizzato deve essere eliminato.

Il solvente deve essere conservato a una temperatura compresa tra 2 e 25 °C.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

Atenativ 500 MO

La confezione di cartone contiene 1 flaconcino con polvere, 1 flaconcino con solvente (10 ml) e il foglietto illustrativo.

Atenativ 1000 MO

La confezione di cartone contiene 1 flaconcino con polvere, 1 flaconcino con solvente (20 ml) e il foglietto illustrativo.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Octapharma AB.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Lars Forssells gata 23, Stoccolma, 11275, Svezia.