Atenativ 1000 MO

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Atenativ 500 MO Atenativ 1000 MO

Composición:

Principio activo: antitrombina III;

1 ml contiene 50 MO de antitrombina III;

1 frasco contiene 500 MO (70 – 100) mg o 1000 MO (140 – 200) mg de antitrombina III;

Sustancias auxiliares: cloruro de sodio, albúmina estabilizada (100 mg (500 MO) o 200 mg (1000 MO), que contiene acetiltriptófano, ácido cáprico.

Disolvente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Polvo y disolvente para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales:

polvo: masa o polvo blanco o casi blanco, frágil e higroscópico;

disolvente (agua para inyección): líquido transparente, incoloro, sin partículas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos, grupo de la heparina. Antitrombina III. Código ATC B01A B02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

La antitrombina, con una masa molecular de 58 kDa y compuesta por 432 aminoácidos, pertenece a la subfamilia de los serpinas (inhibidores de proteasas serina). Es uno de los inhibidores naturales más importantes de la coagulación sanguínea. Los factores que se inhiben principalmente son la trombina y el factor Xa, así como también los factores de la vía de activación por contacto, del sistema intrínseco y el complejo del factor VIIa/factor tisular. La actividad de la antitrombina se potencia considerablemente por la heparina, y el efecto anticoagulante de la heparina depende de la presencia de antitrombina. La antitrombina contiene dos dominios funcionalmente importantes. El primero contiene el centro reactivo y permite la escisión de proteasas como la trombina, favoreciendo la formación de un complejo estable entre proteasa e inhibidor. El segundo es el dominio que une los glicosaminoglicanos, responsable de la interacción con la heparina y sustancias relacionadas, acelerando así la inhibición de la trombina. Los complejos enzima-inhibidor de la coagulación son eliminados por el sistema reticuloendotelial. La actividad de la antitrombina en adultos oscila entre el 80–120 %, mientras que en recién nacidos es de aproximadamente el 40–60 %.

En el déficit congénito de antitrombina, el nivel es de aproximadamente el 50 %. El umbral en el que el déficit adquirido de antitrombina se vuelve clínicamente relevante puede variar según la etiología. En sepsis, niveles < 50–60 % se asocian con un desenlace desfavorable.

Existen diversos estudios sobre el síndrome de coagulación intravascular diseminada (CIVD), sepsis, preeclampsia, tratamiento con L-asparaginasa en leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de oclusión venosa, y cirugía con circulación extracorpórea, en los que la administración de antitrombina ha mostrado un efecto positivo sobre los parámetros de coagulación.

Sin embargo, no se ha documentado de forma concluyente un impacto favorable sobre la morbilidad y la mortalidad en estos casos.

En el estudio KyberSept, un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y prospectivo de Fase III, se identificaron subgrupos de pacientes con sepsis que obtuvieron beneficios en supervivencia con el tratamiento con concentrado de antitrombina en dosis altas. Entre estos subgrupos se incluyeron pacientes con sepsis con alto riesgo de muerte y pacientes que no recibían heparina concomitante. Los pacientes con coagulación intravascular diseminada (CIVD) o con alto riesgo de muerte y que no recibían heparina concomitante mostraron incluso un beneficio mayor.

En el estudio KyberSept se aleatorizaron 2314 pacientes con sepsis, que recibieron 30 000 UI de antitrombina durante 4 días (n = 1157) o placebo (n = 1157). En el análisis de subgrupo de 698 pacientes (698/2314) (346 en el grupo placebo; 352 en el grupo antitrombina), que no recibieron heparina concomitante durante la fase de tratamiento (día 1–4), se observó que la mortalidad al día 28 fue menor con antitrombina que con placebo (37,8 % frente a 43,6 %; reducción absoluta: 5,8 %; riesgo relativo: 0,860 [IC 95 % (intervalo de confianza) 0,725–1,019]), efecto que aumentó al día 90 (44,9 % frente a 52,5 %; reducción absoluta: 7,6 %; riesgo relativo: 0,851 [0,735–0,987]). Dentro de esta subpoblación, se identificaron 563 pacientes (277 en el grupo placebo; 286 en el grupo antitrombina) con datos suficientes para diagnosticar CIVD. Al inicio del estudio, el 40,7 % de los pacientes (229/563) presentaban CIVD. En comparación con placebo, los pacientes tratados con antitrombina que tenían CIVD mostraron una reducción absoluta significativa de la mortalidad del 14,6 % (p = 0,024) y del 16,2 % (p = 0,015) a los días 28 y 90, respectivamente. En otro análisis de subgrupo de pacientes con alto riesgo de muerte (mortalidad prevista del 30–60 %) al ingreso (1008/2314; 490 en el grupo antitrombina; 518 en el grupo placebo), las tasas de mortalidad a los días 28, 56 y 90 en el grupo tratado con antitrombina frente al grupo placebo fueron del 36,9 % frente al 40,7 % (riesgo relativo [IC 95 %], 0,907 [0,776–1,059]), 42,0 % frente al 48,8 % (0,859 [0,750–0,985]) y 45,5 % frente al 51,6 % (0,883 [0,777–1,005]), respectivamente. En los pacientes que no recibieron heparina concomitante (140 en el grupo antitrombina; 162 en el grupo placebo), el efecto del tratamiento favorable con antitrombina fue más pronunciado que en aquellos que sí recibieron heparina concomitante. Sin heparina concomitante, la reducción absoluta de mortalidad en el grupo tratado con antitrombina frente al grupo placebo fue del 8,7 % al día 28 [35,7 % frente al 44,4 % (riesgo relativo 0,804; IC 95 % 0,607–1,064)] y del 12,3 % al día 90 [42,8 % frente al 55,1 % (riesgo relativo 0,776; IC 95 % 0,614–0,986)].

En el estudio KyberSept, los casos de hemorragia mayor se observaron en el 5,7 % de los pacientes del grupo placebo (n total = 1155) frente al 10,0 % de los pacientes tratados con antitrombina (n total = 1161), con un riesgo relativo (IC 95 %) = 1,75 (1,31–2,33). En la subpoblación sin heparina concomitante, la diferencia no alcanzó significación estadística (4,6 % en el grupo placebo (n total = 345) frente al 7,9 % en el grupo antitrombina (n total = 354), riesgo relativo 1,71 (0,95–3,07). En otros estudios, la adición (administración) de antitrombina no se asoció con un mayor riesgo de hemorragia.

Farmacocinética

Los estudios farmacocinéticos del medicamento Atenativ mostraron un tiempo medio de semivida biológica de aproximadamente 3 días. El tiempo de semivida puede reducirse a aproximadamente 1,5 días en caso de tratamiento concomitante con heparina.

El período de semivida de la antitrombina en plasma puede acortarse a varias horas en ciertas condiciones clínicas con consumo elevado, como en sepsis grave y coagulación intravascular diseminada, en el caso de déficit adquirido de antitrombina.

Datos preclínicos de seguridad

Atenativ contiene una cantidad muy pequeña (trazas) de sustancias químicas como el tributilfosfato y el octoxinol, que se utilizan durante la fabricación para la inactivación viral. En estudios preclínicos, el efecto de estas impurezas solo se observó a concentraciones considerablemente superiores a la dosis máxima posible en humanos, lo que indica su escasa relevancia clínica.

Características clínicas.

Indicaciones.

A pacientes con déficit congénito de antitrombina III para:

a) la prevención del tromboembolismo venoso profundo y de la embolia pulmonar en situaciones clínicas de riesgo (especialmente durante intervenciones quirúrgicas o en el período perinatal), en combinación con heparina, si esta se prescribe;

b) prevenir la progresión del tromboembolismo venoso profundo y de la embolia pulmonar, junto con heparina, según indicación médica.

A pacientes con déficit adquirido de antitrombina.

Atenativ está indicado para uso en adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa, a cualquiera de los excipientes o a residuos de sustancias utilizadas en el proceso de fabricación.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La terapia de reemplazo con antitrombina durante la administración de heparina en dosis terapéuticas aumenta el riesgo de hemorragia. La heparina potencia significativamente el efecto de la antitrombina. El período de semivida de la antitrombina puede reducirse considerablemente durante el tratamiento concomitante con heparina debido a un aumento en la tasa de eliminación de la antitrombina. Por lo tanto, cuando se administren simultáneamente heparina y antitrombina en pacientes con alto riesgo de hemorragia, debe controlarse cuidadosamente el estado clínico y biológico del paciente.

Características de uso.

Generalmente, en caso de deficiencia adquirida de antitrombina, un simple descenso del nivel de antitrombina, por ejemplo debido a una síntesis alterada, no debería ser motivo de tratamiento sustitutivo si el paciente se encuentra en estado clínico estable.

La solución preparada del medicamento Atenativ contiene 500 UI o 1000 UI de antitrombina obtenida de plasma humano liofilizado por frasco.

El medicamento contiene 50 UI/ml de antitrombina, obtenida de plasma humano liofilizado, tras la reconstitución con el diluyente suministrado (agua para inyección), es decir, 10 ml (500 UI), 20 ml (1000 UI).

La actividad (UI) se determina mediante un ensayo cromogénico según la Farmacopea Europea. La actividad específica del medicamento Atenativ es aproximadamente de 2,8 UI/mg de proteína.

Como con cualquier medicamento proteico administrado por vía intravenosa, puede producirse la aparición de reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Durante todo el período de infusión intravenosa, debe vigilarse cuidadosamente el estado del paciente y observar atentamente cualquier síntoma.

Los pacientes deben ser informados sobre las manifestaciones de signos precoces de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancias, hipotensión y anafilaxia.

Si aparecen tales síntomas tras la administración del medicamento, los pacientes deben consultar inmediatamente con su médico.

En caso de shock, debe aplicarse el tratamiento estándar.

Las medidas estándar para prevenir infecciones derivadas del uso de medicamentos fabricados a partir de sangre o plasma humano incluyen la selección de donantes, el cribado de donaciones individuales de sangre y de pools de plasma para marcadores específicos de infección, y la inclusión en el proceso de fabricación de etapas eficaces de inactivación/eliminación de virus. A pesar de ello, al utilizar medicamentos fabricados a partir de sangre o plasma humano, no puede excluirse completamente la posibilidad de transmisión de infecciones. Esto también incluye virus desconocidos o nuevos, así como otros microorganismos patógenos.

Se considera que las medidas adoptadas son eficaces frente a virus envueltos, tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), y frente al virus sin envoltura, el virus de la hepatitis A (VHA). Las medidas adoptadas podrían tener limitaciones frente a virus sin envoltura, como el parvovirus B19. La infección por parvovirus B19 puede tener consecuencias graves para mujeres embarazadas (infección fetal) y para personas con inmunodeficiencia o con eritropoyesis aumentada (por ejemplo, con anemia hemolítica).

Debe considerarse la vacunación adecuada (hepatitis A y B) para pacientes que reciben repetidamente o de forma continua medicamentos de antitrombina fabricados a partir de plasma humano.

Se recomienda encarecidamente registrar el nombre y número de lote del medicamento Atenativ en cada administración, con el fin de poder investigar cualquier posible relación entre el estado del paciente y el lote del medicamento.

Vigilancia clínica y biológica cuando se administra antitrombina junto con heparina:

• Para ajustar la dosis de heparina y evitar una disminución excesiva de la coagulación sanguínea, debe controlarse periódicamente y a intervalos cortos el grado de anticoagulación (tiempo de tromboplastina parcial activado, TTPa, y, si es necesario, la actividad anti-factor Xa), especialmente en los primeros minutos/horas tras el inicio del tratamiento con antitrombina;
• Debe medirse diariamente el nivel de antitrombina para ajustar la dosis individual, debido al riesgo de disminución de los niveles de antitrombina durante el tratamiento prolongado con heparina no fraccionada.

Este medicamento contiene 36 mg (Atenativ 500 UI) o 72 mg (Atenativ 1000 UI) de sodio por frasco, lo que equivale al 1,8 % o 3,6 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos.

Los datos obtenidos de ensayos clínicos y revisiones sistemáticas sobre el uso de antitrombina III para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido (IRDS) en neonatos prematuros, fuera de indicación aprobada, sugieren un mayor riesgo de hemorragia intracraneal y mortalidad, sin demostración de efecto beneficioso (eficacia).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La experiencia sobre la seguridad del uso de medicamentos de antitrombina humana en mujeres embarazadas es limitada. Atenativ debe administrarse a mujeres embarazadas o en período de lactancia con deficiencia de antitrombina solo cuando existan indicaciones claras, teniendo en cuenta que el embarazo incrementa el riesgo de complicaciones tromboembólicas en estos pacientes.

Embarazo

Existen datos clínicos limitados sobre el uso de antitrombina en mujeres embarazadas. Los datos disponibles no indican efectos perjudiciales para la madre ni para el feto. Estudios en animales realizados en ratas no mostraron efectos perjudiciales sobre el parto, ni sobre el desarrollo embrionario/fetal o posnatal.

Lactancia

No se sabe si la antitrombina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el lactante. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abstención del tratamiento con Atenativ, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No existe información sobre el posible efecto de la antitrombina sobre la fertilidad en hombres y mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Atenativ no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos y utilizar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Antitrombina debe administrarse únicamente tras consultar con un especialista en coagulación sanguínea.

El tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el manejo de pacientes con déficit de antitrombina.

En el déficit congénito, la dosis debe individualizarse para cada paciente, considerando los antecedentes familiares de complicaciones tromboembólicas, los factores de riesgo clínicos existentes y los resultados de las pruebas de laboratorio.

La dosificación y duración del tratamiento sustitutivo en el déficit adquirido dependen del nivel de antitrombina en plasma, la presencia de signos de consumo aumentado, la enfermedad de base y la gravedad de los síntomas clínicos. La cantidad de medicamento reconstituido a administrar y la frecuencia de administración deben determinarse siempre según la eficacia clínica y la evaluación de los parámetros de laboratorio en cada caso individual.

La cantidad de unidades de antitrombina prescrita se expresa en Unidades Internacionales (UI), de acuerdo con el estándar internacional de la OMS para antitrombina. La actividad de la antitrombina en plasma se expresa en porcentaje (en relación con el plasma normal humano) o en Unidades Internacionales (UI) (de acuerdo con el estándar internacional para antitrombina en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de antitrombina equivale a la cantidad de antitrombina presente en 1 ml de plasma normal humano. El cálculo de la dosis necesaria de antitrombina se basa en datos empíricos que indican que 1 Unidad Internacional (UI) de antitrombina por kg de peso corporal aumenta la actividad de antitrombina en plasma aproximadamente en un 1 % (coeficiente de corrección).

La dosis inicial se determina mediante la siguiente fórmula:

Cantidad de unidades = peso corporal [kg] × (nivel objetivo – actividad actual de antitrombina) %

La actividad objetivo inicial de antitrombina depende de la situación clínica. Si la indicación para la sustitución de antitrombina está claramente establecida, la dosis debe ser suficiente para alcanzar la actividad deseada de antitrombina y mantener un nivel eficaz. La dosis debe determinarse y monitorizarse mediante mediciones de laboratorio de la actividad de antitrombina, que deben realizarse al menos dos veces al día hasta alcanzar una concentración estable en el paciente, y posteriormente una vez al día, preferiblemente justo antes de la siguiente administración intravenosa del medicamento. Al ajustar la dosis, deben considerarse tanto los signos de consumo aumentado de antitrombina según los resultados de laboratorio como el curso clínico de la enfermedad. Durante todo el período de tratamiento debe mantenerse una actividad de antitrombina por encima del 80 %, salvo que las indicaciones clínicas requieran otro nivel eficaz diferente.

Habitualmente, la dosis inicial en el déficit congénito de antitrombina III es de 30–50 UI/kg.

Posteriormente, la dosis, frecuencia y duración del tratamiento se ajustarán según los datos biológicos y la situación clínica.

Pacientes con alteración de la función renal o hepática

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento Atenativ en pacientes con insuficiencia renal o alteración de la función hepática.

No hay datos disponibles.

Vía de administración

El polvo se reconstituye con agua estéril para inyección.

Después de la reconstitución, Atenativ puede mezclarse con solución isotónica de cloruro de sodio (9 mg/ml) y/o solución isotónica de glucosa (50 mg/ml) en frascos de infusión de vidrio o en contenedores plásticos.

No debe utilizarse Atenativ después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

El producto reconstituido es generalmente transparente o ligeramente opalescente. No deben utilizarse soluciones que presenten turbidez ni que contengan partículas en suspensión.

El medicamento debe reconstituirse en un tiempo no superior a 5 minutos. Tras la reconstitución, el producto debe usarse tan pronto como sea posible y dentro de las 12 horas, si se ha conservado a una temperatura entre 15 y 25 ºC.

Cualquier solución no utilizada debe desecharse.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

El medicamento debe administrarse por vía intravenosa.

La velocidad de infusión en adultos no debe exceder los 300 UI/min.

Pacientes pediátricos.

No hay datos disponibles.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento Atenativ en niños.

Sobredosificación.

No se han notificado síntomas de sobredosificación con antitrombina.

Reacciones adversas.

Rara vez se han observado reacciones de hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, sensación de ardor y hormigueo en el lugar de administración, escalofríos, sofocos/hiperemia, urticaria generalizada, cefalea, erupción cutánea, hipotensión, somnolencia/letargo, náuseas, excitación, taquicardia, dificultad respiratoria, zumbidos en los oídos, vómitos, sibilancias), que en ocasiones pueden evolucionar hacia una anafilaxia grave (incluyendo shock). Rara vez se ha observado fiebre.

La información sobre seguridad viral se describe en la sección «Instrucciones de uso».

Las reacciones adversas identificadas durante el uso del medicamento Atenativ se presentan en la tabla siguiente. Dado que los informes sobre reacciones adversas durante el período poscomercialización son espontáneos y la información procede de una población de tamaño indefinido, la frecuencia de estas reacciones adversas se ha clasificado como desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

Polvo: 3 años.

Disolvente: 5 años.

La solución reconstituida puede conservarse durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente (de 15 a 25 ºC).

Se ha demostrado que la solución reconstituida mantiene su estabilidad química y física durante 48 horas a una temperatura comprendida entre 2 y 30 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación durante su uso antes de la administración son responsabilidad del usuario. Normalmente, el tiempo de conservación no debe exceder las 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C, a menos que la reconstitución se haya llevado a cabo en un entorno con condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura de entre 2 y 8 °C.

Conservar en el embalaje de cartón original para protegerlo de la luz.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Durante el período de validez, el medicamento puede conservarse a una temperatura de hasta 25 °C durante un período máximo de un mes sin necesidad de refrigeración durante ese tiempo; transcurrido este período, cualquier medicamento no utilizado debe eliminarse.

El disolvente debe conservarse a una temperatura de entre 2 y 25 ºC.

Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase

Atenativ 500 UI

Caja de cartón que contiene 1 frasco con polvo, 1 frasco con disolvente (10 ml) y prospecto.

Atenativ 1000 UI

Caja de cartón que contiene 1 frasco con polvo, 1 frasco con disolvente (20 ml) y prospecto.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Octapharma AB.

Dirección del fabricante y lugar de actividad: Lars Forssells gata 23, Estocolmo, 11275, Suecia.