INSTRUKCJA dot. stosowania leku AMIODARON (Amiodarone)

Skład:

substancja czynna: chlorowodorek amiodaronu;

1 tabletka zawiera chlorowodorek amiodaronu (w przeliczeniu na substancję o stężeniu 100%) 200 mg;

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, laktoza monohydrat, sodowa só kroskarbokselulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki białe lub prawie białe, o kształcie płasko-cylindrycznym, z faską i ryflowaniem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwarytmiczne klasy III. Amiodaron.

Kod ATC C01B D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Właściwości przeciwnagminowe. Wydłużenie fazy 3 potencjału czynności mięśnia sercowego, głównie w wyniku hamowania kanałów potasowych (klasa III według klasyfikacji Vaughan-Williamsa).

Spowolnienie rytmu serca dzięki hamowaniu automatyzmu węzła zatokowego. Ten efekt nie jest blokowany przez atropinę.

Niekonkurencyjne działanie α- i β-antyadrenergiczne.

Spowolnienie przewodnictwa śródsinusowego, przedsionkowego i węzłowego, które staje się bardziej wyraźne przy przyspieszeniu rytmu serca.

Brak zmian w przewodnictwie wewnątrzkomorowym.

Wydłużenie okresu refrakcji i zmniejszenie pobudliwości mięśnia sercowego na poziomie przedsionkowym, węzłowym i komorowym.

Spowolnienie przewodnictwa i wydłużenie okresów refrakcji w dodatkowych przedsionkowo-komorowych drogach przewodzących.

Inne właściwości. Zmniejszenie zużycia tlenu poprzez umiarkowane zmniejszenie oporu naczyniowego i częstości skurczów serca.

Zwiększenie przepływu krwi przez tętnice wieńcowe dzięki bezpośredniemu działaniu na mięśnie gładkie naczyń serca oraz utrzymanie rzutu serca na tle obniżonego ciśnienia tętniczego i oporu naczyniowego obwodowego oraz przy braku efektów negatywnych inotropowych.

Przeprowadzono metaanalizę danych z 13 badań prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych, w których wzięło udział 6553 pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego (78 %) lub przewlekłą niewydolność serca (22 %).

Średnia długość obserwacji pacjentów wynosiła od 0,4 do 2,5 roku. Średnia dobowe dawka utrzymująca leku wahała się od 200 do 400 mg.

Metaanaliza wykazała, że amiodaron istotnie statystycznie zmniejsza całkowitą liczbę zgonów o 13 % (95 % CI: 0,78–0,99; p = 0,030) oraz liczbę zgonów spowodowanych zaburzeniami rytmu o 29 % (95 % CI: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Należy jednak interpretować te wyniki ostrożnie ze względu na heterogeniczność poszczególnych badań (różnice związane głównie z populacją pacjentów, długością okresu obserwacji, zastosowaną metodologią oraz wynikami badań).

Odsetek pacjentów, u których lek został odstawiony, był wyższy w grupie przyjmującej amiodaron (41 %) niż w grupie placebo (27 %).

U 7 % pacjentów przyjmujących amiodaron rozwinął się hipotyreozę, w porównaniu do 1 % w grupie placebo. Hiperteriozę zdiagnozowano u 1,4 % pacjentów w grupie przyjmującej amiodaron w porównaniu do 0,5 % w grupie placebo.

Interstycjalna pneumopatia rozwinęła się u 1,6 % pacjentów w grupie przyjmującej amiodaron w porównaniu do 0,5 % w grupie placebo.

Populacja pediatryczna. U dzieci nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych. Dane literaturowe wskazują, że bezpieczeństwo stosowania amiodaronu badano u 1118 dzieci z różnymi typami zaburzeń rytmu.

W ramach badań klinicznych u dzieci stosowano następujące dawki leku:

dawka nasycająca: 10–20 mg/kg/dobę przez 7–10 dni (czyli 500 mg/m²/dobę przeliczane na powierzchnię ciała);
dawka utrzymująca: należy stosować minimalną skuteczną dawkę; w zależności od indywidualnej odpowiedzi może ona wahać się w granicach od 5 do 10 mg/kg/dobę (czyli 250 mg/m²/dobę przeliczane na powierzchnię ciała).

Farmakokinetyka.

Amiodaron to związek charakteryzujący się powolnym transporatem i wysokim powinowactwem do tkanek.

Jego biodostępność po podaniu doustnym, w zależności od indywidualnych cech pacjenta, może wynosić od 30 % do 80 % (średnio – 50 %). Po jednorazowym podaniu dawki maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 3–7 godzin.

Działanie terapeutyczne pojawia się średnio po jednym tygodniu przyjmowania leku (od kilku dni do dwóch tygodni).

Okres półtrwania amiodaronu jest długi i charakteryzuje się dużą międzyindywidualną zmiennością (od 20 do 100 dni). W pierwszych dniach leczenia lek kumuluje się w większości tkanek organizmu, szczególnie w tkance tłuszczowej. Eliminacja rozpoczyna się po kilku dniach, a równowaga między dopływem a wydaleniem leku osiągana jest w ciągu jednego lub kilku miesięcy, w zależności od pacjenta.

Takie właściwości uzasadniają stosowanie dawek nasycających w celu szybkiego osiągnięcia stężenia leku w tkankach niezbędnego do wywołania działania terapeutycznego.

Część jodu odłącza się od związku i wydala z moczem w postaci jodku; przy stosowaniu amiodaronu w dawce dobowej 200 mg wydalanie jodu wynosi 6 mg/24 godziny. Reszta związku oraz, odpowiednio, większa część jodu wydala się z kałem po przemianie w wątrobie.

Ponieważ z moczem wydala się niewielka ilość leku, pacjentom z niewydolnością nerek można stosować standardowe dawki.

Po odstawieniu leku jego eliminacja trwa przez kilka miesięcy. Należy zaznaczyć, że pozostała aktywność leku może utrzymywać się przez okres od 10 dni do 1 miesiąca.

Amiodaron jest głównie metabolizowany przy udziale cytochromu CYP3A4, a także przy udziale cytochromu CYP2C8. Amiodaron i jego metabolit, dezetyloamiodaron, in vitro są potencjalnymi inhibitorami cytochromów CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 oraz CYP2C8. Amiodaron i dezetyloamiodaron mogą również hamować działanie białek transportowych, takich jak glikoproteina P oraz transporter kationów organicznych typu 2 (OCT2). Wyniki jednego badania wskazują na zwiększenie stężenia kreatyniny o 1,1 % (substrat OCT2).

Dane badań in vivo wskazują na interakcje między amiodaronem a substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz glikoproteiną P.

Populacja pediatryczna. U dzieci nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych. Istniejące ograniczone dane nie wskazują na różnice w parametrach farmakokinetycznych między dorosłymi a dziećmi.

Dane badań przedklinicznych. Wiadomo, że wyniki dwuletniego badania kancerogenności u zwierząt wykazały, że amiodaron powoduje zwiększenie liczby guzów folikularnych tarczycy (adenom i/lub raków) u zwierząt obu płci przy klinicznie istotnych ekspozycjach.

Ponieważ wyniki badań mutagenności były negatywne, rozwój tego typu nowotworów jest raczej wyjaśniany mechanizmem epigenetycznym niż genotoksycznym.

Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na rozwój jakichkolwiek raków, jednak obserwowano zależną od dawki hiperplazję folikularną tarczycy. Te efekty na tarczycę u zwierząt mogły być spowodowane wpływem amiodaronu na syntezę i/lub uwalnianie hormonów tarczycy. Dane te mają niską istotność dla stosowania leku u ludzi.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka nawrotów:

tachykardii komorowej stanowiącej zagrożenie dla życia chorego: leczenie należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych przy ciągłym monitorowaniu stanu pacjenta;
tachykardii komorowej objawowej (potwierdzonej dokumentacyjnie), prowadzącej do niezdolności do pracy;
tachykardii nadkomorowej (potwierdzonej dokumentacyjnie), wymagającej leczenia, w przypadkach, gdy inne leki nie wykazują efektu terapeutycznego lub są przeciwwskazane;
migotania komór.

Leczenie tachykardii nadkomorowej: spowolnienie lub zmniejszenie częstotliwości migotania lub trzepotania przedsionków.

Choroba niedokrwienna serca i/lub zaburzenia czynności lewej komory.

Przeciwwskazania.

Zespół zahamowania węzła zatokowego serca, z wyjątkiem przypadków z wszczepionym stymulatorem serca.

Zespół słabości węzła zatokowego (ryzyko zahamowania węzła zatokowego), z wyjątkiem przypadków z wszczepionym stymulatorem serca.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, z wyjątkiem przypadków z wszczepionym stymulatorem serca.

Nadczynność tarczycy, ze względu na możliwość nasilenia się objawów podczas przyjmowania amiodaronu.

Znana nadwrażliwość na jod, amiodaron lub któryś z substancji pomocniczych.

II i III trymestr ciąży.

Okres karmienia piersią.

Łączenie z lekami zdolnymi do wywołania paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes (z wyjątkiem leków przeciwpasożytnych, neuroleptyków i metadonu):

leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dysopiramid);
leki przeciwarytmiczne klasy III (sotalol, dofetylid, ibutylyd);
inne leki, takie jak związki arsenu, beprydyl, cyzapryda, cytalopram, escyталopram, difemanil, dolasetron (dożylne), domperidon, dronedaron, erytromycyna (dożylne), lewofloksacyna, mekhytazyna, mizolastyna, winkamina (dożylne), moxifloksacyna, prukalopryd, spiramycyna (dożylne), toremifen (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
telaprewir;
kobicystat.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwarytmiczne. Wiele leków przeciwarytmicznych hamuje automatyzm, przewodnictwo i kurczliwość mięśnia sercowego.

Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych z różnych klas może prowadzić do uzyskania korzystnego efektu terapeutycznego, jednak najczęściej jest to bardzo delikatny proces wymagający starannego monitorowania klinicznego i EKG. Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych, które mogą indukować torsades de pointes (np. amiodaron, dysopiramid, pochodne chinidyny, sotalol), jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych tej samej klasy, z wyjątkiem wyjątkowych przypadków, ponieważ takie leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych działań kardiologicznych.

Jednoczesne stosowanie amiodaronu z lekami wykazującymi negatywny efekt inotropowy sprzyja wystąpieniu bradykardii i/lub spowolnieniu przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, co wymaga starannego monitorowania klinicznego i EKG.

Leki mogące wywołać rozwój torsades de pointes. To poważne zaburzenie rytmu może być wywołane przez niektóre leki, niezależnie od tego, czy należą one do leków przeciwarytmicznych, czy nie. Czynnikami sprzyjającymi są hipokaliemia (patrz podsekcja „Leki obniżające stężenie potasu”), bradykardia (patrz podsekcja „Leki spowalniające rytm serca”) lub wrodzone lub nabyte wcześniejsze wydłużenie odcinka QT.

Do leków mogących powodować rozwój torsades de pointes należą m.in. leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III oraz niektóre neuroleptyki. Interakcja z dolasetronem, erytromycyną, spiramycyną i winkaminą występuje wyłącznie przy stosowaniu form dożylnych.

Jednoczesne stosowanie dwóch leków, z których każdy sprzyja wystąpieniu torsades de pointes, jest zazwyczaj przeciwwskazane.

Jednak stosowanie metadonu, leków przeciwpasożytnych (halofantryna, lumefantryna, pentamidyna) i neuroleptyków, uznawanych za absolutnie konieczne, nie jest przeciwwskazane, ale nie jest zalecane w połączeniu z innymi lekami sprzyjającymi powstawaniu torsades de pointes.

Leki spowalniające rytm serca. Wiele leków może powodować bradykardię, w szczególności leki przeciwarytmiczne klasy Ia, β-blokery, niektóre leki przeciwarytmiczne klasy III, niektóre blokery kanałów wapniowych, glikozydy nasercowe, pilokarpina i inhibitory acetylocholinoesterazy.

Wpływ amiodaronu na inne leki.

Amiodaron i/lub jego metabolit, dezetyloamiodaron, hamują CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz białko P-glikoproteinę i mogą zwiększać ekspozycję na ich substraty. Uwzględniając długotrwały efekt amiodaronu, takie interakcje mogą występować przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem.

Wpływ innych leków na amiodaron.

Inhibitory CYP3A4 i CYP2C8 mogą potencjalnie hamować metabolizm amiodaronu, zwiększając w ten sposób jego ekspozycję.

Inhibitory CYP3A4 (np. sok grejpfrutowy i niektóre leki) zazwyczaj nie powinny być stosowane podczas leczenia amiodaronem.

Przeciwwskazane kombinacje (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leki mogące wywołać torsades de pointes (z wyjątkiem leków przeciwpasożytnych, neuroleptyków i metadonu, patrz podsekcja „Niezalecane kombinacje”):

leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dysopiramid);
leki przeciwarytmiczne klasy III (dofetylid, ibutylyd, sotalol);
inne leki: związki arsenu, beprydyl, cyzapryda, cytalopram, escyталopram, difemanil, dolasetron (dożylne), domperidon, dronedaron, erytromycyna (dożylne), lewofloksacyna, mekhytazyna, mizolastyna, winkamina (dożylne), moxifloksacyna, prukalopryd, spiramycyna (dożylne), toremifen.

Zwiększone ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, szczególnie torsades de pointes.

Telaprewir. Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa kardiomiocytów z ryzykiem nadmiernej bradykardii.

Kobicystat. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości niepożądanych działań wywołanych przez amiodaron w wyniku obniżenia jego metabolizmu.

Niezalecane kombinacje.

Sofosbuvir. Jednoczesne stosowanie amiodaronu z lekami zawierającymi sofosbuvir może spowodować ciężką, objawową bradykardię. Należy stosować wyłącznie w przypadku braku alternatywnych metod leczenia. Zalecane jest staranne monitorowanie przy jednoczesnym stosowaniu tych leków (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Substraty CYP3A4. Amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie substratów CYP3A4 we krwi, co może prowadzić do potencjalnego zwiększenia toksyczności tych substratów.

Cyklosporyna. Zwiększenie stężeń surowiczych cyklosporyny na skutek obniżenia jej metabolizmu w wątrobie, z ryzykiem wystąpienia efektów nefrotoksycznych.

Podczas leczenia amiodaronem należy przeprowadzać oznaczanie stężenia cyklosporyny we krwi, monitorować funkcję nerek oraz dostosowywać dawkę cyklosporyny.

Diltiazem do wstrzykiwań. Ryzyko rozwoju bradykardii i blokady przedsionkowo-komorowej.

Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, niezwykle ważne jest staranne monitorowanie kliniczne i ciągłe monitorowanie EKG.

Fingolimod. Wzmacnianie wywołanych przez bradykardię efektów, potencjalnie zakończonych śmiercią. Szczególnie dotyczy to β-blokerów hamujących mechanizmy kompensacyjne adrenergiczne. Po podaniu pierwszej dawki leku należy prowadzić monitorowanie kliniczne i ciągłe monitorowanie EKG przez 24 godziny.

Werapamil do wstrzykiwań. Ryzyko rozwoju bradykardii i blokady przedsionkowo-komorowej.

Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, niezwykle ważne jest staranne monitorowanie kliniczne i ciągłe monitorowanie EKG.

Leki przeciwpasożytnicze mogące indukować torsades de pointes (halofantryna, lumefantryna, pentamidyna). Zwiększone ryzyko rozwoju arytmii komorowych, szczególnie torsades de pointes. Jeśli to możliwe, należy odstawić jeden z dwóch leków. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, niezwykle ważne jest wykonanie wstępnego oceny odcinka QT i prowadzenie monitorowania EKG.

Neuroleptyki mogące indukować torsades de pointes (amisulpryd, chloropromazyna, cyamemazyna, droperydol, flupentiksol, fluufenazyna, haloperydol, lewomepromazyna, pimozyd, pipamperon, pipotiazyyna, sertindol, sulpiryda, sultopryd, tiapryd, zukłopentiksol). Zwiększone ryzyko rozwoju arytmii komorowych, szczególnie torsades de pointes.

Metadon. Zwiększone ryzyko rozwoju arytmii komorowych, szczególnie torsades de pointes.

Fluorochinolony, z wyjątkiem lewofloksacyny i moxifloksacyny (przeciwwskazane kombinacje). Zwiększone ryzyko rozwoju arytmii komorowych, szczególnie torsades de pointes.

Stymulujące środki przeczyszczające. Zwiększony ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, szczególnie tachykardii komorowej torsades de pointes (w tym przypadku czynnikiem wyzwalającym jest hipokaliemia). Przed zastosowaniem leku należy skorygować wszelką hipokaliemię i prowadzić monitorowanie EKG, monitorowanie kliniczne oraz kontrolę poziomu elektrolitów.

Fidaksomycyna. Zwiększenie stężenia fidaksomycyny we krwi.

Kombinacje wymagające środków ostrożności.

Substraty białka P-glikoproteiny. Amiodaron jest inhibitorem białka P-glikoproteiny. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie z substratami białka P-glikoproteiny zwiększy ich stężenie we krwi.

Glikozydy nasercowe. Hamowanie automatyzmu (nadmierna bradykardia) i zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Przy stosowaniu digoksyny obserwuje się zwiększenie stężenia digoksyny we krwi na skutek zmniejszenia klirensu digoksyny, co wymaga monitorowania EKG i stanu klinicznego. W razie potrzeby należy monitorować stężenie digoksyny we krwi i dostosować dawkę digoksyny.

Dabigatran. Zwiększenie stężeń plazmatycznych dabigatranu z podwyższonym ryzykiem krwawień. Jeśli dabigatran jest stosowany po zabiegu chirurgicznym, należy prowadzić monitorowanie kliniczne i dostosowywać dawkę dabigatranu w razie potrzeby, ale nie więcej niż 150 mg/dobę.

Ponieważ amiodaron ma długi okres półtrwania, interakcje mogą występować przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem.

Substraty CYP2C9. Amiodaron zwiększa stężenia substancji będących substratami CYP2C9, takich jak antagonisty witaminy K lub fenytoina, poprzez hamowanie enzymów cytochromu P450 2C9.

Antagoniści witaminy K. Wzmocnienie działania antagonistów witaminy K i zwiększone ryzyko krwawień. Monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) powinno odbywać się częściej. Dawka antagonisty witaminy K powinna być dostosowana podczas leczenia amiodaronem i przez 8 dni po zakończeniu leczenia.

Fenytoina (przez ekstrapolację – również fosfenytoina). Zwiększenie stężeń plazmatycznych fenytoiny z objawami przedawkowania, szczególnie objawami neurologicznymi (hamowanie metabolizmu fenytoiny w wątrobie). Należy prowadzić monitorowanie kliniczne, monitorować stężenie fenytoiny we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę fenytoiny.

Substraty CYP2D6:

Flekainid. Amiodaron zwiększa stężenia plazmatyczne flekainidu poprzez hamowanie cytochromu CYP2D6. Dlatego należy dostosować dawkę flekainidu.

Substraty CYP3A4: amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie w plazmie substratów tego cytochromu, co prowadzi do zwiększonej toksyczności tych substratów.

Statyny (symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna): przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna, zwiększa się ryzyko wystąpienia toksyczności mięśniowej (np. rabdomiolizy). W przypadku jednoczesnego stosowania z amiodaronem zaleca się stosowanie statyn nie metabolizowanych przez CYP3A4.

Inne leki metabolizowane przez CYP3A4 (lidokaina, sirolimus, takerolimus, sildenafil, midazolam, dihydroergotamina, ergotamina, kolchicyd, triazolam). Amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenia tych substancji we krwi, co prowadzi do potencjalnego zwiększenia ich toksyczności.

Lidokaina. Ryzyko zwiększenia stężeń plazmatycznych lidokainy, co może prowadzić do niepożądanych działań neurologicznych i kardiologicznych na skutek hamowania przez amiodaron metabolizmu wątrobowego. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne i EKG oraz, w razie potrzeby, oznaczać stężenie lidokainy we krwi. W razie potrzeby należy dostosować dawkę lidokainy podczas i po odstawieniu amiodaronu.

Takerolimus. Zwiększenie stężenia takerolimusu we krwi na skutek hamowania jego metabolizmu przez amiodaron. Należy oznaczać stężenie takerolimusu we krwi, monitorować funkcję nerek i dostosowywać dawkę takerolimusu przy jednoczesnym stosowaniu z amiodaronem i po jego odstawieniu.

β-blokery, z wyjątkiem sotalolu (przeciwwskazana kombinacja) i esmololu (kombinacja wymagająca środków ostrożności). Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa (hamowanie kompensacyjnych mechanizmów sympatycznych). Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

β-blokery stosowane w niewydolności serca (bisoprolol, karwedilol, metoprolol, nebiwolol). Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa mięśnia sercowego z ryzykiem nadmiernej bradykardii. Zwiększone ryzyko rozwoju arytmii komorowych, szczególnie torsades de pointes. Zalecane jest regularne monitorowanie kliniczne i EKG.

Esmolol. Zaburzenia kurczliwości, automatyzmu i przewodnictwa (hamowanie kompensacyjnych mechanizmów sympatycznych). Zalecane jest regularne monitorowanie kliniczne i EKG.

Diltiazem do stosowania doustnego. Ryzyko rozwoju bradykardii lub blokady przedsionkowo-komorowej, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Zalecane jest regularne monitorowanie kliniczne i EKG.

Werapamil do stosowania doustnego. Ryzyko rozwoju bradykardii i blokady przedsionkowo-komorowej, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Zalecane jest regularne monitorowanie kliniczne i EKG.

Niektóre makrolidy (azytromycyna, klaritromycyna, roksytromycyna). Zwiększone ryzyko rozwoju arytmii komorowych, szczególnie torsades de pointes. Zalecane jest regularne monitorowanie kliniczne i EKG przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Leki obniżające stężenie potasu: diuretyki obniżające stężenie potasu (pojedynczo lub w kombinacji), środki przeczyszczające stymulujące, amfoterycyna B (dożylne), glikokortykosteroidy (stosowanie systemowe), tetrakosaktyd. Zwiększone ryzyko arytmii komorowych, szczególnie torsades de pointes (hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym). Należy skorygować hipokaliemię przed podaniem leku i prowadzić monitorowanie EKG, poziomu elektrolitów i monitorowanie kliniczne.

Leki spowalniające rytm serca. Zwiększone ryzyko rozwoju arytmii komorowych, szczególnie torsades de pointes. Zalecane jest monitorowanie kliniczne i EKG.

Orlistat. Ryzyko zmniejszenia stężeń plazmatycznych amiodaronu i jego aktywnego metabolitu. Zalecane jest monitorowanie kliniczne i, w razie potrzeby, monitorowanie EKG.

Tamsulozyna. Ryzyko nasilenia niepożądanych działań spowodowanych przez tamsulozynę na skutek hamowania jej metabolizmu w wątrobie. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne i, w razie potrzeby, dostosować dawkę tamsulozyny podczas leczenia inhibitorem enzymu i po odstawieniu leku.

Worykonazol. Zwiększony ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, szczególnie tachykardii komorowej torsades de pointes, ponieważ możliwe jest zmniejszenie metabolizmu amiodaronu. Należy prowadzić nadzór kliniczny i monitorować EKG oraz, w razie potrzeby, dostosować dawkę amiodaronu.

Kombinacje wymagające szczególnej uwagi.

Pilokarpina. Ryzyko rozwoju nadmiernej bradykardii (efekty addytywne leków spowalniających rytm serca).

Особliwości stosowania.

Działania ze strony serca. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać EKG oraz oznaczyć poziom potasu w surowicy krwi.

U pacjentów w podeszłym wieku przyjmowanie leku może nasilać spowolnienie rytmu serca.

Amiodaron wywołuje zmiany na EKG. Obejmują one wydłużenie odcinka QT w wyniku przedłużonej repolaryzacji, z możliwym pojawieniem się załamka U. Stan ten jest objawem działania terapeutycznego leku, a nie jego toksyczności.

Wystąpienie blokady AV II lub III stopnia, blokady węzła zatokowego lub blokady dwupęczkowej na tle leczenia wymaga odstawienia leku. Rozwój blokady AV I stopnia wymaga wzmocnienia nadzoru nad pacjentem.

Zgłaszano przypadki, czasem śmiertelne, pojawienia się nowej arytmii lub nasilenia istniejącej i leczonej arytmii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Taki efekt proarytogeniczny może występować szczególnie w obecności czynników sprzyjających wydłużeniu odcinka QT, w szczególności przy stosowaniu niektórych kombinacji leków oraz hipokaliemii (patrz sekcje „Działania niepożądane” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ryzyko wystąpienia wywołanej lekiem tachykardii typu torsades de pointes przy stosowaniu amiodaronu uważa się za niższe w porównaniu z innymi lekami przeciwarytmicznymi u pacjentów z takim samym stopniem wydłużenia odcinka QT.

Zaburzenia ze strony tarczycy. Lek ten zawiera jod, który wpływa na wyniki niektórych badań funkcji tarczycy (np. wiązanie radioaktywnego jodu, białko-związany jod). Jednak oznaczenia T3, T4 oraz wysoko czułe badanie TSH pozostają interpretowalne.

Amiodaron może powodować zaburzenia funkcji tarczycy, szczególnie u pacjentów z dysfunkcją tarczycy w wywiadzie. Oznaczenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) zaleca się u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, następnie regularnie w trakcie terapii oraz przez kilka miesięcy po odstawieniu leku, a także w przypadku klinicznego podejrzenia dysfunkcji tarczycy (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony płuc. Pojawienie się duszności lub suchego kaszlu, zarówno izolowanego, jak i towarzyszącego pogorszeniu ogólnego stanu zdrowia, należy rozpatrywać jako możliwy objaw toksyczności płucnej leku, np. rozwoju zapalenia międzybłoniowego, i wymaga przeprowadzenia badania rentgenowskiego pacjenta (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony wątroby. Zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby na początku przyjmowania leku, a następnie okresowo w trakcie leczenia amiodaronem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia nerwowo-mięśniowe. Amiodaron może powodować neuropatię obwodową czuciową, ruchową lub mieszaną oraz miopatię (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. W przypadku wystąpienia nieostrego widzenia lub obniżenia ostrości wzroku należy natychmiast przeprowadzić pełne badanie okulistyczne, w tym oftalmoskopię. Rozwój neuropatii lub zapalenia nerwu wzrocznego spowodowanych amiodaronem wymaga odstawienia leku, ponieważ kontynuacja leczenia może prowadzić do postępującego upośledzenia aż do ślepoty (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciężkie reakcje skórne. Mogą wystąpić zagrożujące życie lub nawet śmiertelne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa–Johnsona lub toksyczny epidermalny nekroliz. W przypadku pojawienia się objawów lub symptomów wskazujących na te stany (np. postępujące wysypki skórne z pęcherzami lub zmiany błon śluzowych) należy natychmiast przerwać leczenie amiodaronem.

Ciężka bradykardia i zaburzenia przewodnictwa sercowego. Obserwowano przypadki wystąpienia ciężkiej, potencjalnie zagrażającej życiu bradykardii i zaburzeń przewodnictwa u pacjentów przyjmujących amiodaron w połączeniu z sofosbuvirem oraz innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim (DAA) stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby typu C (HCV), takimi jak daklataswir, simprewir lub ledypaswir.

Bradykardia zazwyczaj pojawiała się w ciągu kilku godzin do kilku dni, jednak zaobserwowano przypadki wystąpienia objawów po dłuższym czasie, najczęściej w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.

Pacjenci otrzymujący leki zawierające sofosbuvir powinni przyjmować amiodaron wyłącznie w przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do innych leków przeciwarytmicznych.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu z tymi lekami jest konieczne, zaleca się monitorowanie serca pacjenta w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin jednoczesnego stosowania tych leków, po czym należy kontynuować monitorowanie ambulatoryjne lub samokontrolę częstości skurczów serca codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Z uwagi na długi okres półtrwania amiodaronu, opisane powyżej monitorowanie serca należy również przeprowadzać u pacjentów, którzy odstawiли amiodaron w ciągu ostatnich kilku miesięcy i rozpoczynają leczenie lekami zawierającymi sofosbuvir, stosowanymi oddzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim.

Wszystkim pacjentom, którzy aktualnie przyjmują lub niedawno przyjmowali amiodaron w połączeniu z lekami zawierającymi sofosbuvir, należy przekazać informację o objawach bradykardii i zaburzeń przewodnictwa sercowego oraz zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia.

Zaburzenia związane z interakcjami z innymi lekami. Połączenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) z takimi lekami jak:

β-blokery, z wyjątkiem sotalolu (zabronione połączenie) i esmololu (połączenie wymagające środków ostrożności);
werapamil i diltiazem

należy rozważać wyłącznie w celu zapobiegania zagrażającym życiu arytmii komorowej. Jednoczesnego stosowania amiodaronu nie zaleca się z następującymi lekami:

cyklosporyna, diltiazem (do wstrzykiwań) lub werapamil (do wstrzykiwań), niektóre leki przeciwpasożytnicze (halofantryna, lumefantryna i pentamidyna), niektóre neuroleptyki (amisulpryd, chloropromazyna, tiotyazyna, droperydol, flupentyksole, flufenazyna, haloperidol, lewomepromazyna, pimozyd, pipamperon, pipotiazyna, sertindol, sulpiryda, sultopryd, tiapryd, zuklopentyksole), fluorochinolony (z wyjątkiem lewofloksacyny i moxifloksacyny), stymulujące środki przeczyszczające, metadon lub fingolimod (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia związane z substancjami pomocniczymi. Lek ten zawiera laktozę, dlatego nie jest zalecany pacjentom z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy (rzadkie choroby dziedziczne).

Zaburzenia elektrolitowe, szczególnie hipokaliemia. Należy wziąć pod uwagę każdą sytuację, w której pacjent może mieć ryzyko wystąpienia hipokaliemii, ponieważ hipokaliemia może wywoływać efekty proarytogeniczne. Hipokaliemię należy skorygować przed rozpoczęciem stosowania amiodaronu.

Niepożądane działania wymienione poniżej są najczęściej związane z nadmiernym przyjmowaniem leku; można je uniknąć lub zminimalizować poprzez staranne przestrzeganie minimalnej dawki utrzymania.

Podczas leczenia pacjentom zaleca się unikanie napromienienia słonecznego lub stosowanie środków ochronnych przed promieniowaniem słonecznym.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amiodaronu u dzieci nie zostały ocenione w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Z uwagi na możliwe zwiększenie progu defibrylacji i/lub progu stymulacji u pacjentów z wszczepionymi kardiowertylerami lub stymulatorami serca, należy sprawdzić ten próg przed rozpoczęciem leczenia amiodaronem oraz kilkakrotnie po jego rozpoczęciu, a także za każdym razem przy modyfikacji dawki leku.

Znieczulenie. Należy uprzedzić anestezjologa przed operacją o tym, że pacjent przyjmuje amiodaron.

Długotrwałe leczenie amiodaronem może nasilać ryzyko hemodynamiczne związane z znieczuleniem ogólnym lub miejscowym. Obejmuje to w szczególności bradykardię, hipotensję tętniczą, zmniejszenie rzutu serca oraz zaburzenia przewodnictwa sercowego.

Ponadto u niektórych pacjentów przyjmujących amiodaron obserwowano przypadki ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) w wczesnym okresie pooperacyjnym. Z tego powodu zaleca się staranne monitorowanie tych pacjentów podczas sztucznej wentylacji płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przeszczepienie. W badaniach retrospektywnych u biorców przeszczepu zastosowanie amiodaronu przed przeszczepieniem serca było związane ze zwiększonym ryzykiem pierwotnej dysfunkcji przeszczepu (PDT).

PDT to zagrażające życiu powikłanie po przeszczepieniu serca, które objawia się w pierwszych 24 godzinach po przeszczepieniu dysfunkcją lewej komory, prawej komory lub obu komór, dla której nie można zidentyfikować żadnej przyczyny wtórnej (patrz sekcja „Osobliwości stosowania”). Ciężka PDT może być nieodwracalna.

Należy rozważyć możliwość jak najwcześniejszego zastosowania alternatywnego leku przeciwarytmicznego przed przeszczepieniem u pacjentów oczekujących na przeszczep serca.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych efektów teratogennych, dlatego nie przewiduje się wystąpienia malformacji u ludzi. Do tej pory wszystkie substancje wywołujące wady rozwojowe u ludzi okazały się teratogenne u zwierząt w dobrze przeprowadzonych badaniach na dwóch gatunkach.

Brakuje odpowiednich danych klinicznych do oceny możliwych efektów teratogennych lub fetotoksycznych amiodaronu w dawkach terapeutycznych w I trymestrze ciąży.

Ponieważ tarczyca płodu zaczyna wiązać jod od 14. tygodnia ciąży, nie przewiduje się wpływu na tarczycę embrionalną, jeśli lek był stosowany przed tym okresem.

Nadmierna ilość jodu dostającego się do organizmu w wyniku stosowania tego leku może w okresie jego przyjmowania prowadzić do wystąpienia hipotyreozu u płodu lub nawet rozwoju obrazu klinicznego hipotyreozu płodu (rozwoju wola).

Ze względu na wpływ amiodaronu na tarczycę płodu lek ten jest przeciwwskazany od II trymestru ciąży.

Okres karmienia piersią. Amiodaron i jego metabolity wraz z jodem przenikają do mleka matki w większych ilościach niż występują we krwi matki. Ze względu na ryzyko rozwoju hipotyreozu u niemowlęcia karmienie piersią jest przeciwwskazane w okresie leczenia amiodaronem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego i narządu wzroku.

Sposób stosowania i dawki.

Początek leczenia. Zwykła zalecana dawka dla dorosłych wynosi 200 mg 3 razy na dobę przez 8–10 dni.

W niektórych przypadkach na początku leczenia stosuje się wyższe dawki (4–5 tabletek na dobę), jednak zawsze przez krótki okres i pod kontrolą elektrokardiograficzną.

Wspomagające leczenie. Należy stosować minimalną dawkę skuteczną. W zależności od odpowiedzi pacjenta na lek, dawka utrzymująca u dorosłych może wynosić od ½ tabletki na dobę (1 tabletka co drugi dzień) do 2 tabletek na dobę.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amiodaronu u dzieci nie zostały ustalone, dlatego stosowanie leku u dzieci nie jest zalecane. Dane dostępne obecnie podano w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Przedawkowanie.

Przypadki ostrego przedawkowania amiodaronu przy stosowaniu doustnym są niewystarczająco udokumentowane. Zanotowano kilka przypadków wystąpienia bradykardii zatokowej, arytmii komorowych, szczególnie „torsades de pointes”, oraz uszkodzenia wątroby. Leczenie powinno być objawowe. Ze względu na profil farmakokinetyczny tego leku, zaleca się monitorowanie stanu pacjenta, szczególnie funkcji serca, przez stosunkowo długi okres czasu.

Amiodaron i jego metabolity nie są usuwane za pomocą dializy.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania:

bardzo często (≥ 10%); często (≥ 1%, < 10%); rzadko (≥ 0,1%, < 1%); bardzo rzadko (≥ 0,01%, < 0,1%); bardzo rzadko (< 0,01%), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony narządów wzroku.

Bardzo często. Mikrodepozyty w rogówce, występujące niemal u wszystkich dorosłych, zazwyczaj lokalizowane w obszarze pod źrenicą, nie wymagające odstawienia amiodaronu. W wyjątkowych przypadkach związane są z kolorowymi aureolami w oślepiającym świetle lub z zamazanym widzeniem.

Mikrodepozyty w rogówce to złożone odkładania lipidowe, które po odstawieniu leku są zawsze całkowicie odwracalne.

Bardzo rzadko. Neuropatia nerwu wzrokowego (zapalenie nerwu wzrokowego), z nieostrością i pogorszeniem wzroku, a także, na podstawie badania dna oka, z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego, które może postępować do bardziej lub mniej ciężkiego zmniejszenia ostrości wzroku. Dotychczas nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego tego efektu ubocznego z przyjmowaniem amiodaronu. Jednak w przypadku braku innych oczywistych przyczyn rozwoju tego efektu ubocznego zaleca się odstawienie amiodaronu.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Bardzo często. Fotosensybilizacja. Zaleca się unikanie oddziaływania promieniowania słonecznego (i promieniowania ultrafioletowego w ogóle) podczas leczenia lekiem.

Często. Odstawanie pigmentu skóry w odcieniu niebieskim lub niebiesko-szarym, pojawiające się przy długotrwałym przyjmowaniu wysokich dawek dobowych leku i powoli zanikające po jego odstawieniu (w ciągu 10–24 miesięcy).

Bardzo rzadko. Rumień na tle radioterapii. Wysypki skórne, zazwyczaj niespecyficzne. Dermatyt egfoliatywny, choć związek przyczynowo-skutkowy tego efektu ubocznego z przyjmowaniem leku nie został do tej pory jednoznacznie potwierdzony. Alopecia.

Częstość nieznana. Zakażenie. Ciężkie, czasem śmiertelne reakcje skórne, w tym toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona. Dermatyt pęcherzowy. Zespół DRESS (wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi).

Ze strony układu endokrynnego.

Bardzo często. Z wyjątkiem przypadków, gdy występują objawy kliniczne zaburzeń funkcji tarczycy, „niezwiązane z przyjmowaniem leku” zmiany stężenia hormonów tarczycy we krwi (podwyższony poziom T4, normalny lub nieco obniżony poziom T3) nie wymagają odstawienia leku.

Często. Hipotyreozę charakteryzują typowe objawy: przyrost masy ciała, nietolerancja zimna, apatia, senność. Znaczne podwyższenie poziomu TSH potwierdza tę diagnozę. Po zakończeniu leczenia lekiem normalna funkcja tarczycy stopniowo wraca w ciągu 1–3 miesięcy. Odstawienie leku nie jest konieczne: w przypadku, gdy stosowanie amiodaronu jest konieczne, leczenie tym lekiem może być kontynuowane w połączeniu z hormonoterapią zastępczą hormonami tarczycy z zastosowaniem lewotyroksyny. Dawkę L-tyroksyny można dostosować w zależności od poziomów TSH.

Hipertyreozę trudniej jest zdiagnozować: objawy są mniej wyraźne (nieznaczne zmniejszenie masy ciała, niewystarczająca skuteczność leków przeciwko niedokrwistości i/lub przeciwarytmicznych); u pacjentów w podeszłym wieku występują objawy psychiczne, a nawet tężycę.

Znaczne obniżenie poziomów TSH o wysokiej czułości potwierdza tę diagnozę. W takim przypadku należy obowiązkowo odstawić amiodaron, co zazwyczaj wystarcza do normalizacji stanu klinicznego w ciągu 3–4 tygodni. Ponieważ poważne przypadki tego efektu ubocznego mogą być śmiertelne, należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie.

W przypadku, gdy przyczyną problemów jest tężycę (bezpośrednio lub poprzez jej wpływ na kruche równowagę miokardium), zmienność skuteczności syntetycznych leków przeciwko tarczycy powoduje konieczność zalecenia przyjmowania wysokich dawek kortykosteroidów (1 mg/kg) przez wystarczająco długi czas (3 miesiące). Opisano przypadki hipertyreozy w ciągu kilku miesięcy po odstawieniu amiodaronu.

Bardzo rzadkie przypadki zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (zespół SIADH), szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków, które mogą indukować hiponatremię. Zobacz również „Wyniki badań”.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej.

Często. Opisano przypadki dyfuzyjnego zapalenia międzywęzłowego lub alwegarnego, zapalenia oskrzelików z zapaleniem płuc, czasem zakończone śmiercią. Pojawienie się duszności podczas wysiłku fizycznego lub suchego kaszlu, zarówno izolowanego, jak i w połączeniu z pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zwiększona zmęczalność, spadek masy ciała i nieznaczny wzrost temperatury ciała), wymaga badania rentgenowskiego oraz, w razie potrzeby, odstawienia leku, ponieważ te choroby płuc mogą prowadzić do włóknienia płuc.

Wczesne odstawienie amiodaronu, z lub bez stosowania terapii kortykosteroidami, prowadzi do stopniowego ustępowania objawów. Objawy kliniczne zwykle ustępują w ciągu 3–4 tygodni; poprawa obrazu rentgenowskiego i funkcji płuc następuje wolniej (w ciągu kilku miesięcy).

Zanotowano kilka przypadków rozwoju zapalenia opłonka, zazwyczaj w połączeniu z patologią międzywęzłową.

Bardzo rzadko. Napady duszności u pacjentów z ostrą niewydolnością oddechową, szczególnie u pacjentów z astmą oskrzelową. Ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, w pojedynczych przypadkach – zakończony śmiercią, czasem w wczesnym okresie popooperacyjnym po zabiegu chirurgicznym (przypuszczano możliwy wpływ interakcji z wysokimi dawkami tlenu) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Częstość nieznana. Opisywano przypadki krwawienia płucnego, które w niektórych przypadkach mogą objawiać się kaszlem z krwią. Te efekty uboczne płuc są często związane z patologią płuc wywołaną przez amiodaron.

Ze strony układu nerwowego środkowego.

Często. Drżenie lub inna objawowość pozapiramidowa. Zaburzenia snu, w tym koszmary nocne. Neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa lub mieszana neuropatia obwodowa.

Rzadko. Miopatia. Neuropatia obwodowa czuciowa, ruchowa lub mieszana oraz miopatia mogą się rozwinąć po kilku miesiącach leczenia, ale czasem dopiero po kilku latach. Te efekty uboczne są zazwyczaj odwracalne po odstawieniu leku. Jednakże powrót do zdrowia może być niepełny, bardzo powolny i obserwowany dopiero po kilku miesiącach od zakończenia przyjmowania leku.

Bardzo rzadko. Ataksja móżdżkowa. Dobroczynne śródżylne nadciśnienie, ból głowy. W przypadku wystąpienia izolowanego bólu głowy należy przeprowadzić badania w celu ustalenia możliwej przyczyny.

Częstość nieznana. Zespół parkinsonizmu, parosmia.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego.

Opisywano przypadki uszkodzenia wątroby. Te przypadki rozpoznawano na podstawie podwyższonych poziomów transaminaz w surowicy krwi. Opisywano następujące efekty uboczne.

Bardzo często. Zazwyczaj umiarkowane i izolowane podwyższenie poziomów transaminaz (1,5–3 razy powyżej normy), które ustępuje po zmniejszeniu dawki leku lub nawet spontanicznie.

Często. Ostra uszkodzenie wątroby z podwyższonymi poziomami transaminaz we krwi i/lub żółtaczką, w tym niewydolność wątroby, czasem śmiertelna, wymagająca odstawienia leku.

Bardzo rzadko. Przewlekłe uszkodzenie wątroby, wymagające długotrwałego leczenia. Zmiany histologiczne odpowiadają obrazowi pozornego zapalenia wątroby alkoholowego lub marskości wątroby. Ponieważ objawy kliniczne i laboratoryjne nie są wyraźne (zmienne powiększenie wątroby, podwyższenie poziomów transaminaz we krwi 1,5–5 razy powyżej normy), wskazane jest regularne monitorowanie funkcji wątroby. W przypadku podwyższenia poziomu transaminaz we krwi, nawet umiarkowanego, pojawiającego się po przyjmowaniu leku przez ponad 6 miesięcy, należy podejrzewać rozwój przewlekłego uszkodzenia wątroby. Te zmiany kliniczne i biologiczne zazwyczaj ustępują po odstawieniu leku. Zanotowano kilka odwracalnych przypadków takich zmian.

Zaburzenia serca.

Często. Bradykardia, zazwyczaj umiarkowana i zależna od dawki.

Rzadko. Zaburzenia przewodnictwa mięśnia sercowego (blokady sinowo-śródpochodne, blokady AV różnego stopnia).

Bardzo rzadko. Silna bradykardia i, w wyjątkowych przypadkach, niewydolność węzła zatokowego, o czym informowano w kilku przypadkach (na tle dysfunkcji węzła zatokowego, u pacjentów w podeszłym wieku). Powstawanie lub nasilenie istniejącej arytmii, czasem towarzyszące zatrzymaniu serca.

Częstość nieznana. Paroksystyczna tachykardia komorowa torsade de pointes.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często. Umiarkowane zaburzenia trawienia (nudności, wymioty, dysgezja), które zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia lekiem i ustępują po zmniejszeniu jego dawki.

Częstość nieznana. Zapalenie trzustki / ostre zapalenie trzustki. Suchość w ustach. Zaparcia.

Wpływ na układ rozrodczy i gruczoły mlekowe.

Bardzo rzadko. Zapalenie przydatków jądra. Związek przyczynowo-skutkowy tego efektu ubocznego z przyjmowaniem tego leku nie został dotychczas jednoznacznie potwierdzony.

Częstość nieznana. Obniżenie libidum.

Ze strony układu naczyniowego.

Bardzo rzadko. Zapalenie naczyń.

Wyniki badań.

Rzadkie przypadki hiponatremii mogą wskazywać na rozwój zespołu SIADH.

Bardzo rzadko. Uszkodzenie nerek z umiarkowanym podwyższeniem poziomu kreatyniny w surowicy.

Ze strony układu krwi i limfatycznego.

Bardzo rzadko. Anemia hemolityczna i aplastyczna, trombocytopenia.

Częstość nieznana. Neutropenia, agranulocytoza.

Ze strony układu immunologicznego.

Częstość nieznana. Opisywano przypadki obrzęku naczynioruchowego i/lub pokrzywki. Szok anafilaktyczny/reakcja anafilaktyczna, w tym szok.

Zaburzenia ogólne.

Częstość nieznana. Zanotowano przypadki grzybicy, głównie grzybicy szpiku kostnego.

Zaburzenia ze strony metabolizmu i odżywiania.

Częstość nieznana: Spadek apetytu.

Zaburzenia psychiczne.

Często. Obniżenie libidum.

Częstość nieznana. Zaburzenia świadomości, majaczenie, halucynacje.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Częstość nieznana. Czerwony wilczek.

Urazy, zatrucia i komplikacje zabiegów.

Częstość nieznana: pierwotna niewydolność przeszczepu po przeszczepieniu serca, potencjalnie śmiertelna (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistry w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Prywatne Akcyjne Towarzystwo „Lekhim-Charków”. PAT „Technologia”.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 61115, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Seweryna Potockiego 36.

Ukraina, 20300, obwód czarczyński, miasto Uman, ulica Stara Prorizna 8.