Amiodarone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE AMIODARONE (Amiodarone)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di amiodarone;

1 compressa contiene cloridrato di amiodarone (equivalente al 100% della sostanza) 200 mg;

Eccipienti: amido di mais, lattosio monoidrato, sodio carbossimetilamido, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta con faccia smussata e riga di incisione.

Categoria farmacoterapeutica. Antiarritmici di classe III. Amiodarone.

Codice ATC C01B D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Proprietà antiaritmiche. Prolungamento della fase 3 del potenziale d'azione del miocardio, principalmente a causa dell'inibizione dei canali del potassio (classe III secondo la classificazione di Vaughan-Williams).

Rallentamento della frequenza cardiaca dovuto all'inibizione dell'automatismo del nodo senoatriale. Questo effetto non viene bloccato dall'atropina.

Azione antiadrenergica non competitiva di tipo α e β.

Rallentamento della conduzione senoatriale, atriale e nodale, che diventa più marcato con l'aumento della frequenza cardiaca.

Assenza di modifiche della conduzione intraventricolare.

Aumento del periodo refrattario e riduzione dell'eccitabilità del miocardio a livello atriale, nodale e ventricolare.

Rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari nelle vie accessorie atrioventricolari.

Altre proprietà. Riduzione del consumo di ossigeno grazie alla moderata riduzione della resistenza vascolare periferica e della frequenza cardiaca.

Aumento del flusso sanguigno coronarico grazie all'azione diretta sui muscoli lisci dei vasi del miocardio e al mantenimento della gittata cardiaca nonostante la riduzione della pressione arteriosa e della resistenza vascolare periferica, in assenza di effetti inotropi negativi.

È stato effettuato un meta-analisi dei dati di 13 studi prospettici, randomizzati e controllati, ai quali hanno partecipato 6553 pazienti recentemente colpiti da infarto del miocardio (78%) o insufficienza cardiaca cronica (22%).

La durata media del follow-up dei pazienti è stata compresa tra 0,4 e 2,5 anni. La dose giornaliera media di mantenimento del farmaco variava tra 200 e 400 mg.

Questo meta-analisi ha dimostrato che l'amiodarone riduce in modo statisticamente significativo la mortalità totale del 13% (IC 95%: 0,78-0,99; p = 0,030) e la mortalità dovuta ad aritmie del 29% (IC 95%: 0,59-0,85; p = 0,0003).

Tuttavia, questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa dell'eterogeneità degli studi (differenze principalmente legate alle popolazioni incluse negli studi, alla durata del periodo di osservazione, alla metodologia utilizzata e ai risultati degli studi).

La percentuale di pazienti nei quali è stata interrotta la terapia è risultata più alta nel gruppo trattato con amiodarone (41%) rispetto al gruppo placebo (27%).

Nel 7% dei pazienti trattati con amiodarone si è sviluppato ipotiroidismo, rispetto all'1% nel gruppo placebo. L'ipertiroidismo è stato diagnosticato nell'1,4% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo.

La pneumopatia interstiziale si è sviluppata nell'1,6% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici controllati nei bambini. Secondo dati della letteratura, la sicurezza dell'amiodarone è stata studiata in 1118 bambini con diversi tipi di aritmie.

Negli studi clinici condotti nei bambini sono state utilizzate le seguenti dosi:

• dose di carico: 10-20 mg/kg/die per 7-10 giorni (ovvero 500 mg/m2/die in base alla superficie corporea);
• dose di mantenimento: deve essere utilizzata la dose efficace minima; in base alla risposta individuale, può variare tra 5 e 10 mg/kg/die (ovvero 250 mg/m2/die in base alla superficie corporea).

Farmacocinetica.

L'Amiodarone è una sostanza caratterizzata da un trasporto lento e da un'elevata affinità tissutale.

La sua biodisponibilità per via orale, variabile in base alle caratteristiche individuali del paziente, può oscillare tra il 30% e l'80% (in media il 50%). Dopo una singola dose, le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 3-7 ore.

L'attività terapeutica si manifesta mediamente entro una settimana dall'inizio del trattamento (da alcuni giorni a due settimane).

L'emivita di eliminazione dell'amiodarone è lunga e caratterizzata da una notevole variabilità interindividuale (da 20 a 100 giorni). Nei primi giorni di trattamento il farmaco si accumula nella maggior parte dei tessuti corporei, in particolare nel tessuto adiposo. L'eliminazione inizia dopo alcuni giorni e il rapporto tra assunzione ed eliminazione raggiunge l'equilibrio entro uno o più mesi, a seconda del paziente.

Queste caratteristiche giustificano l'uso di dosi di carico per raggiungere rapidamente il livello di saturazione tissutale necessario per l'attività terapeutica.

Una parte dello iodio presente nella molecola viene separata ed eliminata con le urine sotto forma di ioduro; con una dose giornaliera di amiodarone di 200 mg, l'eliminazione di ioduro è di 6 mg/24 ore. Il resto della molecola e, di conseguenza, la maggior parte dello iodio, viene escreto con le feci dopo il metabolismo epatico.

Poiché una quantità trascurabile di farmaco viene eliminata con le urine, nei pazienti con insufficienza renale possono essere utilizzate le dosi abituali.

Dopo l'interruzione del trattamento, l'eliminazione del farmaco prosegue per diversi mesi. Va sottolineato che l'attività residua del farmaco può persistere per un periodo compreso tra 10 giorni e 1 mese.

L'Amiodarone viene principalmente metabolizzato dal citocromo CYP3A4 e, in parte, dal citocromo CYP2C8. L'amiodarone e il suo metabolita, la desetilamiodarone, in vitro sono potenziali inibitori dei citocromi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 e CYP2C8. L'amiodarone e la desetilamiodarone possono inoltre inibire la funzione di proteine trasportatrici come la glicoproteina-P e il trasportatore di cationi organici di tipo 2 (OCT2). I risultati di uno studio indicano un aumento della concentrazione di creatinina dello 1,1% (substrato OCT2).

I dati degli studi in vivo indicano interazioni tra l'amiodarone e i substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e della glicoproteina-P.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici controllati nei bambini. I dati disponibili, seppur limitati, non indicano differenze nei parametri farmacocinetici tra adulti e bambini.

Dati degli studi preclinici. È noto che i risultati di uno studio di carcinogenicità di due anni condotto sugli animali hanno mostrato che l'amiodarone provoca un aumento della frequenza di tumori follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) in animali di entrambi i sessi, a esposizioni clinicamente rilevanti.

Poiché i risultati degli studi di mutagenicità sono risultati negativi, lo sviluppo di questo tipo di tumori è probabilmente spiegabile con un meccanismo epigenetico piuttosto che genotossico.

I risultati degli studi sugli animali non indicano lo sviluppo di carcinomi, ma si è osservata una iperplasia follicolare della tiroide dose-dipendente. Questi effetti sulla tiroide negli animali potrebbero essere dovuti all'influenza dell'amiodarone sulla sintesi e/o sul rilascio degli ormoni tiroidei. Tali dati hanno un significato limitato per l'uso del farmaco nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle ricadute di:

• tachicardia ventricolare a rischio per la vita del paziente: il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con monitoraggio continuo dello stato del paziente;
• tachicardia ventricolare sintomatica (documentata) che porta all'incapacità lavorativa;
• tachicardia sopraventricolare (documentata) che richiede trattamento e nei casi in cui altri farmaci non hanno effetto terapeutico o sono controindicati;
• fibrillazione ventricolare.

Trattamento della tachicardia sopraventricolare: rallentamento o riduzione della fibrillazione o del flutter atriale.

Malattia coronarica e/o disfunzione del ventricolo sinistro.

Controindicazioni.

Bradicardia sinusale, blocco cardiaco seno-atriale, salvo nei casi in cui sia presente un pacemaker impiantato.

Sindrome del seno malato (rischio di arresto del nodo seno-atriale), salvo nei casi in cui sia presente un pacemaker impiantato.

Gravi disturbi della conduzione atrioventricolare, salvo nei casi in cui sia presente un pacemaker impiantato.

Ipertiroidismo, a causa del possibile peggioramento con l'assunzione di amiodarone.

Ipersensibilità nota all'iodio, all'amiodarone o a uno degli eccipienti.

II e III trimestre di gravidanza.

Periodo di allattamento.

Associazione con farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes (salvo farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• altri farmaci come composti dell'arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrone (endovenoso), domperidone, dronedarone, eritromicina (endovenosa), levofloxacina, mechtazina, mizolastina, vincamina (endovenosa), moxifloxacina, prucalopride, spiramicina (endovenosa), toremifene (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»);
• telaprevir;
• cobicistat.

Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione.

Antiaritmici. Molti farmaci antiaritmici inibiscono l'automaticità cardiaca, la conduzione e la contrattilità del miocardio.

L'associazione contemporanea di farmaci antiaritmici appartenenti a classi diverse può consentire di ottenere un effetto terapeutico favorevole, ma il trattamento con tale combinazione è spesso molto delicato e richiede un rigoroso monitoraggio clinico ed ECG. È controindicata l'associazione contemporanea di farmaci antiaritmici in grado di indurre torsades de pointes (ad esempio, amiodarone, disopiramide, derivati della chinidina, sotalolo).

Non è raccomandata l'associazione contemporanea di farmaci antiaritmici della stessa classe, salvo in casi eccezionali, poiché aumenta il rischio di effetti collaterali cardiaci.

L'associazione di amiodarone con farmaci che esercitano un'azione inotropa negativa favorisce la bradicardia e/o rallenta la conduzione atrioventricolare, pertanto richiede un accurato monitoraggio clinico ed ECG.

Farmaci che possono indurre lo sviluppo di torsades de pointes. Questa aritmia grave può essere indotta da alcuni farmaci, indipendentemente dal fatto che appartengano o meno ai farmaci antiaritmici. I fattori favorevoli includono ipokaliemia (vedi sottosezione «Farmaci che riducono il contenuto di potassio»), bradicardia (vedi sottosezione «Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco») o un prolungamento congenito o acquisito preesistente dell'intervallo QT.

Tra i farmaci che possono indurre torsades de pointes rientrano, in particolare, gli antiaritmici di classe Ia e III e alcuni neurolettici. Per dolasetrone, eritromicina, spiramicina e vincamina, tale interazione si verifica solo con formulazioni per somministrazione endovenosa.

L'associazione contemporanea di due farmaci, ciascuno dei quali in grado di indurre torsades de pointes, è generalmente controindicata.

Tuttavia, metadone, farmaci antiparassitari (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) e neurolettici, il cui uso è considerato assolutamente necessario, non sono controindicati, ma non sono raccomandati per l'uso contemporaneo con altri farmaci che favoriscono l'insorgenza di torsades de pointes.

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco. Molti farmaci possono indurre bradicardia, tra cui antiaritmici di classe Ia, beta-bloccanti, alcuni antiaritmici di classe III, alcuni bloccanti dei canali del calcio, digitale, pilocarpina e inibitori colinesterasici.

Effetti dell'amiodarone su altri farmaci.

L'amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l'esposizione ai loro substrati. Considerata la lunga durata d'azione dell'amiodarone, tali interazioni possono verificarsi per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Effetti di altri farmaci sull'amiodarone.

Gli inibitori di CYP3A4 e CYP2C8 possono potenzialmente inibire il metabolismo dell'amiodarone, aumentandone così l'esposizione.

Gli inibitori di CYP3A4 (ad esempio, succo di pompelmo e alcuni farmaci) in genere non devono essere assunti durante il trattamento con amiodarone.

Combinazioni controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»). Farmaci che possono indurre torsades de pointes (salvo farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone, vedi sottosezione «Combinazioni non raccomandate»):

• antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (dofetilide, ibutilide, sotalolo);
• altri farmaci: composti dell'arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrone (endovenoso), domperidone, dronedarone, eritromicina (endovenosa), levofloxacina, mechtazina, mizolastina, vincamina (endovenosa), moxifloxacina, prucalopride, spiramicina (endovenosa), toremifene.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Telaprevir. Alterazioni dell'automaticità e della conduzione dei cardiomiociti con rischio di bradicardia eccessiva.

Cobicistat. Rischio di aumento della frequenza degli effetti collaterali indotti dall'amiodarone a causa della riduzione del metabolismo.

Combinazioni non raccomandate.

Sofosbuvir. L'associazione contemporanea di amiodarone con farmaci contenenti sofosbuvir può causare bradicardia sintomatica grave. Deve essere utilizzata solo in assenza di alternative terapeutiche. È raccomandato un rigoroso monitoraggio durante l'associazione di questi farmaci (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Substrati di CYP3A4. L'amiodarone è un inibitore di CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati di CYP3A4, con conseguente aumento potenziale della tossicità di tali substrati.

Ciclosporina. Aumento delle concentrazioni ematiche di ciclosporina dovuto alla riduzione del suo metabolismo epatico, con rischio di effetti nefrotossici.

Durante il trattamento con amiodarone, è necessario effettuare la determinazione quantitativa delle concentrazioni ematiche di ciclosporina, monitorare la funzionalità renale e adeguare la dose di ciclosporina.

Diltiazem per iniezione. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare.

Se l'uso di questa combinazione non può essere evitato, è estremamente importante effettuare un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Fingolimod. Potenziamento degli effetti indotti dalla bradicardia, con possibile esito letale. Ciò è particolarmente rilevante per i beta-bloccanti che inibiscono i meccanismi di compensazione adrenergica. Dopo la somministrazione della prima dose, è necessario un monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo per 24 ore.

Verapamil per iniezione. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare.

Se l'uso di questa combinazione non può essere evitato, è estremamente importante effettuare un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Farmaci antiparassitari che possono indurre torsades de pointes (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Se possibile, si dovrebbe sospendere uno dei due farmaci. Se l'uso di questa combinazione non può essere evitato, è estremamente importante effettuare una valutazione preliminare dell'intervallo QT e un monitoraggio ECG.

Neurolettici che possono indurre torsades de pointes (amisulpride, clorpromazina, tiotixene, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopentixolo). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Metadone. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Chinoloni, salvo levofloxacina e moxifloxacina (combinazioni controindicate). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Lassativi stimolanti. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare torsades de pointes (in questo caso il fattore scatenante è l'ipokaliemia). Prima della somministrazione del farmaco è necessario correggere qualsiasi ipokaliemia e monitorare l'ECG, lo stato clinico e i livelli di elettroliti.

Fidaxomicina. Aumento della concentrazione plasmatica di fidaxomicina.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso.

Substrati della glicoproteina P. L'amiodarone è un inibitore della glicoproteina P. Si prevede che l'associazione contemporanea con substrati della glicoproteina P aumenti la loro concentrazione ematica.

Digitale. Inibizione dell'automaticità (bradicardia eccessiva) e alterazione della conduzione atrioventricolare.

Con l'uso di digossina si osserva un aumento del livello ematico di digossina dovuto alla riduzione del suo clearance, pertanto è necessario monitorare l'ECG e lo stato clinico. Se necessario, si deve monitorare il livello ematico di digossina e adeguare la dose.

Dabigatrano. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatrano con aumento del rischio di emorragie. Se il dabigatrano viene utilizzato dopo un intervento chirurgico, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e, se necessario, adeguare la dose di dabigatrano, ma non oltre 150 mg/die.

Poiché l'amiodarone ha un'emivita molto lunga, le interazioni possono verificarsi per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Substrati di CYP2C9. L'amiodarone aumenta le concentrazioni di sostanze che sono substrati di CYP2C9, come gli antagonisti della vitamina K o la fenitoina, inibendo gli enzimi del citocromo P450 2C9.

Antagonisti della vitamina K. Potenziamento degli effetti degli antagonisti della vitamina K e aumento del rischio di emorragie. Il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere effettuato più frequentemente. La dose dell'antagonista della vitamina K deve essere adeguata durante il trattamento con amiodarone e per 8 giorni dopo la sua interruzione.

Fenitoina (per estrapolazione – anche fosfenitoina). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con segni di sovradosaggio, in particolare segni neurologici (inibizione del metabolismo epatico della fenitoina). È necessario effettuare un monitoraggio clinico, monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina e, se necessario, adeguare la dose.

Substrati di CYP2D6:

Flecainide. L'amiodarone aumenta i livelli plasmatici di flecainide inibendo il citocromo CYP2D6. Pertanto, è necessario adeguare la dose di flecainide.

Substrati di CYP3A4: l'amiodarone è un inibitore di CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati di questo citocromo, aumentando così la tossicità di tali substrati.

• Statine (simvastatina, atorvastatina, lovastatina): l'associazione contemporanea di amiodarone con statine metabolizzate da CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina, aumenta il rischio di tossicità muscolare (ad esempio rabdomiolisi). Nell'associazione con amiodarone, si raccomanda l'uso di statine non metabolizzate da CYP3A4.

Altri farmaci metabolizzati da CYP3A4 (lidocaina, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). L'amiodarone è un inibitore di CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche di queste molecole, aumentando il rischio di tossicità.

• Lidocaina.* Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina, che può causare effetti collaterali neurologici e cardiaci a causa dell'inibizione del metabolismo epatico da parte dell'amiodarone. È necessario effettuare un monitoraggio clinico ed ECG e, se necessario, determinare quantitativamente le concentrazioni plasmatiche di lidocaina. Se necessario, adeguare la dose di lidocaina durante e dopo il trattamento con amiodarone.

• Tacrolimus.* Aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus dovuto all'inibizione del suo metabolismo da parte dell'amiodarone. È necessario determinare quantitativamente le concentrazioni ematiche di tacrolimus, monitorare la funzionalità renale e adeguare la dose di tacrolimus durante e dopo l'associazione con amiodarone.

Beta-bloccanti, eccetto sotalolo (combinazione controindicata) ed esmololo (combinazione che richiede precauzioni nell'uso). Alterazione dell'automaticità e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Beta-bloccanti utilizzati per insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo). Alterazione dell'automaticità e della conduzione miocardica con rischio di bradicardia eccessiva. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Si raccomanda un monitoraggio clinico ed ECG regolare.

Esmololo. Alterazione della contrattilità, automaticità e conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). Si raccomanda un monitoraggio clinico ed ECG regolare.

Diltiazem per uso orale. Rischio di sviluppo di bradicardia o blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda un monitoraggio clinico ed ECG regolare.

Verapamil per uso orale. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda un monitoraggio clinico ed ECG regolare.

Alcuni macrolidi (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Si raccomanda un monitoraggio clinico ed ECG regolare durante l'associazione di questi farmaci.

Farmaci che riducono il contenuto di potassio: diuretici che riducono il potassio (isolati o in combinazione), lassativi stimolanti, anfotericina B (per via endovenosa), glucocorticoidi (per uso sistemico), tetracosactide. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes (l'ipokaliemia è un fattore favorevole). È necessario correggere l'ipokaliemia prima della somministrazione del farmaco e monitorare l'ECG, i livelli di elettroliti e lo stato clinico.

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Si raccomanda monitoraggio clinico ed ECG.

Orlistat. Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e del suo metabolita attivo. Si raccomanda monitoraggio clinico e, se necessario, monitoraggio ECG.

Tamsulosina. Rischio di potenziamento degli effetti indesiderati indotti dalla tamsulosina a causa dell'inibizione del suo metabolismo epatico. È necessario effettuare un monitoraggio clinico e, se necessario, adeguare la dose di tamsulosina durante e dopo il trattamento con l'inibitore enzimatico.

Voriconazolo. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare torsades de pointes, poiché è possibile una riduzione del metabolismo dell'amiodarone. È necessario effettuare monitoraggio clinico ed ECG e, se necessario, adeguare la dose di amiodarone.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione.

Pilocarpina. Rischio di sviluppo di bradicardia eccessiva (effetti additivi di farmaci che rallentano il ritmo cardiaco).

Caratteristiche di impiego.

Effetti sul cuore. Prima di iniziare il trattamento è necessario eseguire un ECG e determinare il livello di potassio nel siero ematico.

Nei pazienti di età avanzata, l'assunzione del farmaco può accentuare il rallentamento della frequenza cardiaca.

L'amiodarone induce modifiche dell'ECG. Tali modifiche includono un allungamento dell'intervallo QT dovuto a un prolungamento della ripolarizzazione, con possibile comparsa dell'onda U. Questo è un segno dell'effetto terapeutico del farmaco e non della sua tossicità.

L'insorgenza, durante il trattamento, di blocco AV di II o III grado, di blocco sino-atriale o di blocco bifascicolare richiede l'interruzione del farmaco. Lo sviluppo di un blocco AV di I grado richiede un monitoraggio più intensivo del paziente.

Sono stati riportati casi, talvolta letali, di nuova comparsa di aritmia o di peggioramento di aritmia preesistente e in trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tale effetto proaritmico può manifestarsi soprattutto in presenza di fattori favorenti l'allungamento dell'intervallo QT, come l'uso di determinate associazioni farmacologiche e l'ipokaliemia (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il rischio di comparsa di tachicardia da farmaci indotta di tipo torsades de pointes con l'amiodarone è considerato inferiore rispetto ad altri farmaci antiaritmici nei pazienti con grado simile di allungamento dell'intervallo QT.

Disturbi della tiroide. Questo medicinale contiene iodio, pertanto influenza i risultati di alcuni parametri funzionali tiroidei (legame dello iodio radioattivo, iodio legato alle proteine). Tuttavia, i parametri funzionali tiroidei T3, T4 e l'analisi ad alta sensibilità per la TSH rimangono interpretabili.

L'amiodarone può causare alterazioni della funzione tiroidea, specialmente nei pazienti con anamnesi di disfunzione tiroidea. È raccomandata la determinazione quantitativa dell'ormone tireotropo (TSH) in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, successivamente in modo regolare durante la terapia e per diversi mesi dopo l'interruzione del farmaco, nonché in caso di sospetto clinico di disfunzione tiroidea (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi polmonari. L'insorgenza di dispnea o tosse secca, sia isolata che associata a peggioramento delle condizioni generali, deve essere considerata come possibile segno di tossicità polmonare del farmaco, ad esempio lo sviluppo di pneumonite interstiziale, e richiede un esame radiologico del paziente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatici. È raccomandato un monitoraggio regolare della funzionalità epatica all'inizio dell'assunzione del farmaco e successivamente in modo periodico durante il trattamento con amiodarone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi neuro-muscolari. L'amiodarone può causare neuropatia periferica sensitiva, motoria o mista e miopatia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi degli organi della vista. In caso di comparsa di visione offuscata o riduzione dell'acuità visiva, è necessario eseguire immediatamente un esame oftalmologico completo, compresa l'oftalmoscopia. Lo sviluppo di neuropatia o neurite ottica indotta da amiodarone richiede l'interruzione del farmaco, poiché la prosecuzione del trattamento può portare a un aggravamento fino alla cecità (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee gravi. Possono verificarsi reazioni cutanee potenzialmente letali o addirittura fatali, come il sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. In caso di comparsa di segni o sintomi che indichino tali condizioni (ad esempio eruzioni cutanee progressive con formazione di bolle o coinvolgimento delle mucose), il trattamento con amiodarone deve essere immediatamente interrotto.

Bradicardia grave e disturbi della conduzione cardiaca. Sono stati osservati casi di bradicardia grave, potenzialmente pericolosa per la vita, e disturbi della conduzione in pazienti che assumevano amiodarone in associazione con sofosbuvir e altri antivirali ad azione diretta (DAAs) per il trattamento dell'epatite C, come daklatasvir, simprevir o ledipasvir.

La bradicardia si manifesta generalmente entro poche ore o giorni, ma sono stati segnalati casi con comparsa dei sintomi anche dopo un periodo più lungo, prevalentemente entro le prime 2 settimane dall'inizio del trattamento antivirale per l'epatite C (HCV).

I pazienti in trattamento con farmaci contenenti sofosbuvir devono assumere amiodarone solo in caso di intolleranza o controindicazione ad altri farmaci antiaritmici.

Se l'associazione di amiodarone con questi farmaci è necessaria, si raccomanda un monitoraggio cardiaco in regime di ricovero durante le prime 48 ore di assunzione concomitante, seguito da monitoraggio ambulatoriale o autocontrollo della frequenza cardiaca giornaliero per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa del lungo emivita di eliminazione dell'amiodarone, il monitoraggio cardiaco sopra descritto è necessario anche per i pazienti che hanno interrotto l'amiodarone nei mesi precedenti e devono iniziare un trattamento con farmaci contenenti sofosbuvir, da soli o in associazione con altri antivirali ad azione diretta.

Tutti i pazienti che attualmente assumono o hanno recentemente assunto amiodarone in combinazione con farmaci contenenti sofosbuvir devono essere informati sui sintomi di bradicardia e disturbi della conduzione cardiaca e devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Disturbi legati all'interazione con altri medicinali. Le associazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») con farmaci come:

• β-bloccanti, ad eccezione di sotalolo (associazione controindicata) ed esmololo (associazione che richiede precauzioni nell'uso);
• verapamil e diltiazem

devono essere considerate solo per la prevenzione di aritmie ventricolari pericolose per la vita. L'uso concomitante di amiodarone non è raccomandato con i seguenti medicinali:

ciclosporina, diltiazem (per iniezione) o verapamil (per iniezione), alcuni antiparassitari (halofantrina, lumefantrina e pentamidina), alcuni neurolettici (amisulpride, clorpromazina, ciamemazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopentixolo), fluorochinoloni (ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina), lassativi stimolanti, metadone o fingolimod (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi legati agli eccipienti. Questo medicinale contiene lattosio e pertanto non è raccomandato per pazienti con intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio e galattosio (malattie ereditarie rare).

Disturbi elettrolitici, in particolare ipokaliemia. È importante considerare qualsiasi situazione in cui il paziente possa essere a rischio di ipokaliemia, poiché l'ipokaliemia può favorire effetti proaritmici. L'ipokaliemia deve essere corretta prima dell'inizio del trattamento con amiodarone.

Gli effetti indesiderati indicati di seguito sono più frequentemente associati a un'eccessiva assunzione del farmaco; essi possono essere evitati o minimizzati con un attento rispetto della dose di mantenimento minima.

Durante il trattamento con il farmaco, ai pazienti si raccomanda di evitare l'esposizione al sole o di adottare misure protettive contro l'esposizione solare.

La sicurezza e l'efficacia dell'amiodarone nei bambini non sono state valutate in studi clinici controllati.

A causa del possibile aumento della soglia di defibrillazione e/o della soglia di stimolazione nei pazienti con defibrillatore cardiaco impiantabile o pacemaker, è necessario verificare tale soglia prima del trattamento con amiodarone, più volte dopo l'inizio del trattamento e ogni volta che si modifica la dose del farmaco.

Anestesia. L'anestesista deve essere informato prima dell'intervento chirurgico che il paziente sta assumendo amiodarone.

Gli effetti collaterali del trattamento cronico con amiodarone possono aumentare il rischio emodinamico associato all'anestesia generale o locale. Tali effetti includono, in particolare, bradicardia, ipotensione arteriosa, riduzione della gittata cardiaca e disturbi della conduzione cardiaca.

Inoltre, alcuni casi di sindrome da distress respiratorio acuto sono stati osservati nel periodo postoperatorio precoce in pazienti che assumevano amiodarone. Per questo motivo si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti durante la ventilazione meccanica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Trapianto. Studi retrospettivi nei riceventi di trapianto hanno mostrato che l'uso di amiodarone prima del trapianto cardiaco è associato a un aumento del rischio di disfunzione primaria del trapianto (DPT).

La DPT è una complicanza potenzialmente letale dopo il trapianto cardiaco, che si manifesta entro le prime 24 ore dal trapianto con disfunzione del ventricolo sinistro, del ventricolo destro o di entrambi, per la quale non può essere identificata alcuna causa secondaria (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). La DPT grave può essere irreversibile.

È necessario valutare la possibilità di iniziare quanto prima un farmaco antiaritmico alternativo prima del trapianto nei pazienti in attesa di trapianto cardiaco.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti teratogeni, pertanto non si prevedono effetti malformativi nell'uomo. Attualmente, tutte le sostanze che causano malformazioni nell'uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi ben condotti su due specie.

I dati clinici adeguati sono insufficienti per valutare possibili effetti teratogeni o fetotossici dell'amiodarone quando somministrato a dosi terapeutiche nel I trimestre di gravidanza.

Poiché la tiroide fetale inizia a fissare lo iodio a partire dalla 14ª settimana, non si prevede alcun effetto sulla tiroide embrionale se il farmaco è stato somministrato prima di tale periodo.

L'eccesso di iodio fornito dall'assunzione di questo medicinale durante la gravidanza può causare ipotiroidismo nel feto o addirittura lo sviluppo di un quadro clinico di ipotiroidismo fetale (sviluppo di gozzo).

Considerando l'effetto dell'amiodarone sulla tiroide fetale, il farmaco è controindicato a partire dal II trimestre di gravidanza.

Allattamento. L'amiodarone e i suoi metaboliti, insieme allo iodio, passano nel latte materno in quantità maggiori rispetto a quelle presenti nel plasma materno. Considerato il rischio di sviluppo di ipotiroidismo nel neonato, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con amiodarone.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Deve essere considerata la possibilità di sviluppo di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso e degli organi della vista.

Modalità e posologia di somministrazione.

Inizio del trattamento. La dose raccomandata abituale per adulti è di 200 mg 3 volte al giorno per 8-10 giorni.

In alcuni casi, all'inizio del trattamento vengono utilizzate dosi più elevate (4-5 compresse al giorno), ma sempre per un periodo di tempo breve e sotto controllo elettrocardiografico.

Trattamento di mantenimento. Deve essere utilizzata la dose minima efficace. A seconda della risposta del paziente al trattamento, la dose di mantenimento per adulti può variare da ½ compressa al giorno (1 compressa ogni due giorni) a 2 compresse al giorno.

Bambini. La sicurezza e l'efficacia dell'amiodarone nei bambini non sono state stabilite; pertanto l'uso del medicinale nei bambini non è raccomandato. I dati attualmente disponibili sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche».

Sovradosaggio.

I casi di sovradosaggio acuto di amiodarone per somministrazione orale non sono sufficientemente documentati. Sono stati riportati alcuni casi di insorgenza di bradicardia sinusale, aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes», e alterazioni epatiche. Il trattamento deve essere sintomatico. Considerando il profilo farmacocinetico di questo medicinale, si raccomanda il monitoraggio dello stato del paziente, in particolare la funzione cardiaca, per un periodo di tempo piuttosto lungo.

L'amiodarone e i suoi metaboliti non vengono eliminati mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi organi e frequenza di insorgenza:

molto comune (≥ 10%); comune (≥ 1%, < 10%); non comune (≥ 0,1%, < 1%); raro (≥ 0,01%, < 0,1%); molto raro (< 0,01%); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi dell'apparato visivo.

Molto comune. Microdepositi nella cornea, presenti pressoché in tutti gli adulti, localizzati generalmente nell’area sotto la pupilla, che non richiedono la sospensione dell'amiodarone. In casi eccezionali, possono essere associati a fenomeni di aloni colorati in presenza di luce abbagliante o a offuscamento della vista.

I microdepositi corneali consistono in complessi depositi lipidici e sono sempre completamente reversibili dopo la sospensione del farmaco.

Molto raro. Neuropatia del nervo ottico (neurite ottica), con visione sfocata e peggioramento della vista, e, all’esame del fondo oculare, con edema della papilla ottica, che può progredire fino a una riduzione più o meno grave dell’acuità visiva. La relazione causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione di amiodarone non è stata ancora stabilita. Tuttavia, in assenza di altre cause evidenti, si raccomanda di sospendere l’amiodarone.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto comune. Fotosensibilizzazione. Si raccomanda di evitare l’esposizione alla radiazione solare (e alla radiazione ultravioletta in generale) durante il trattamento con il farmaco.

Comune. Pigmentazione cutanea di colore bluastro o grigio-bluastro, che si sviluppa dopo un prolungato trattamento con alte dosi giornaliere e scompare lentamente dopo la sospensione del farmaco (nell’arco di 10-24 mesi).

Molto raro. Eritema in seguito a radioterapia. Eruzioni cutanee, generalmente aspecifiche. Dermatite esfoliativa, sebbene la relazione causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione del farmaco non sia chiaramente stabilita. Alopezia.

Frequenza non nota. Eczema. Reazioni cutanee gravi, talvolta letali, compreso il necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson. Dermatite bollosa. Sindrome DRESS (eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici).

Disturbi del sistema endocrino.

Molto comune. A eccezione dei casi in cui siano presenti segni clinici di disfunzione tiroidea, variazioni «non correlate all’assunzione del farmaco» dei livelli ormonali tiroidei nel sangue (aumento del livello di T4, livello normale o leggermente ridotto di T3) non richiedono la sospensione del farmaco.

Comune. Ipotiroidismo, caratterizzato da sintomi tipici: aumento di peso, intolleranza al freddo, apatia, sonnolenza. Un significativo aumento del livello di TSH conferma tale diagnosi. Dopo l’interruzione del trattamento con il farmaco, la funzione tiroidea torna gradualmente alla normalità entro un periodo da 1 a 3 mesi. La sospensione del farmaco non è obbligatoria: qualora l’uso di amiodarone sia necessario, il trattamento può proseguire in combinazione con una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei (levotiroxina). Le dosi di L-tiroxina possono essere aggiustate in base ai livelli di TSH.

L’ipertiroidismo è più difficile da diagnosticare: la sintomatologia è meno evidente (lieve perdita di peso, ridotta efficacia dei farmaci antianginosi e/o antiaritmici); nei pazienti anziani possono comparire sintomi psichici, fino al tiroidotossicosi.

Una significativa riduzione dei livelli di TSH ad alta sensibilità conferma questa diagnosi. In tal caso è necessario sospendere immediatamente l’amiodarone, il che di solito è sufficiente per ottenere una normalizzazione clinica entro 3-4 settimane. Poiché casi gravi di questo effetto indesiderato possono essere letali, è necessario iniziare tempestivamente un’appropriata terapia.

Qualora la causa del problema sia il tiroidotossicosi (direttamente o per il suo impatto sull’equilibrio cardiaco instabile), la variabilità dell’efficacia dei farmaci antitiroidei sintetici richiede di raccomandare l’assunzione di alte dosi di corticosteroidi (1 mg/kg) per un periodo sufficientemente lungo (3 mesi). Sono stati riportati casi di ipertiroidismo anche nei mesi successivi alla sospensione dell’amiodarone.

Casi molto rari di sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), specialmente se il farmaco viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che possono indurre iponatriemia. Vedere anche «Risultati degli studi».

Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino.

Comune. Sono stati riportati casi di polmonite interstiziale o alveolare diffusa e di bronchiolite oblitterante con polmonite, talvolta con esito fatale. L’insorgenza di dispnea durante sforzo fisico o di tosse secca, sia isolata che associata a peggioramento delle condizioni generali (aumentata stanchezza, perdita di peso e lieve aumento della temperatura corporea), richiede un esame radiologico e, se necessario, la sospensione del farmaco, poiché queste malattie polmonari possono portare a fibrosi polmonare.

La sospensione precoce dell’amiodarone, con o senza terapia a base di corticosteroidi, porta a una graduale scomparsa della sintomatologia. I sintomi clinici di solito scompaiono entro 3-4 settimane; il miglioramento radiologico e della funzionalità polmonare avviene più lentamente (nell’arco di alcuni mesi).

Sono stati segnalati alcuni casi di pleurite, generalmente associati a pneumopatia interstiziale.

Molto raro. Broncospasmo in pazienti con insufficienza respiratoria acuta, specialmente in pazienti con asma bronchiale. Sindrome da distress respiratorio acuto, in singoli casi con esito fatale, talvolta nel periodo postoperatorio precoce dopo intervento chirurgico (si sospetta una possibile interazione con alte dosi di ossigeno) (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Frequenza non nota. Sono stati riportati casi di emorragia polmonare, che in alcuni casi può manifestarsi con emottisi. Questi effetti indesiderati polmonari sono spesso associati alla pneumopatia indotta dall’amiodarone.

Disturbi del sistema nervoso centrale.

Comune. Tremore o altra sintomatologia extrapiramidale. Disturbi del sonno, comprese paure notturne. Neuropatia periferica sensoriale-motoria o neuropatia periferica mista.

Non comune. Miotonia. Neuropatia periferica sensoriale, motoria o mista e miotonia possono svilupparsi dopo alcuni mesi di trattamento, ma talvolta anche dopo anni. Questi effetti indesiderati sono generalmente reversibili dopo la sospensione del farmaco. Tuttavia, il recupero può essere incompleto, molto lento e osservato solo dopo alcuni mesi dall’interruzione del trattamento.

Molto raro. Atassia cerebellare. Ipotensione intracranica benigna, cefalea. In caso di cefalea isolata, è necessario effettuare un esame per determinarne la possibile causa.

Frequenza non nota. Sindrome parkinsoniana, parosmia.

Disturbi del sistema epatobiliare.

Sono stati riportati casi di danno epatico. Questi casi sono stati diagnosticati in base all’aumento dei livelli di transaminasi nel siero. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati.

Molto comune. Aumento generalmente moderato e isolato dei livelli di transaminasi (da 1,5 a 3 volte superiori al normale), che scompare dopo la riduzione della dose del farmaco o anche spontaneamente.

Comune. Danno epatico acuto con aumento dei livelli di transaminasi nel sangue e/o con ittero, inclusa insufficienza epatica, talvolta fatale, che richiede la sospensione del farmaco.

Molto raro. Danno epatico cronico, che richiede un trattamento prolungato. Le alterazioni istologiche corrispondono a un quadro di epatite pseudo-alcolica o cirrosi epatica. Poiché i segni clinici e di laboratorio non sono chiaramente evidenti (epatomegalia variabile, aumento dei livelli di transaminasi nel sangue da 1,5 a 5 volte superiori al normale), è indicato un regolare monitoraggio della funzionalità epatica. In caso di aumento dei livelli di transaminasi nel sangue, anche moderato, che si verifica dopo più di 6 mesi di assunzione del farmaco, si deve sospettare lo sviluppo di un danno epatico cronico. Queste alterazioni cliniche e biologiche di solito scompaiono dopo la sospensione del farmaco. Sono stati registrati alcuni casi reversibili di tali alterazioni.

Disturbi cardiaci.

Comune. Bradicardia, generalmente moderata e dose-dipendente.

Non comune. Alterazioni della conduzione miocardica (blocco seno-atriale, blocco AV di grado variabile).

Molto raro. Bradicardia marcata e, in casi eccezionali, insufficienza del nodo del seno, riportata in alcuni casi (in pazienti con disfunzione del nodo del seno, pazienti anziani). Insorgenza o aggravamento di aritmie preesistenti, talvolta associate ad arresto cardiaco.

Frequenza non nota. Tachicardia ventricolare parossistica torsade de pointes.

Disturbi del sistema gastrointestinale.

Molto comune. Disturbi digestivi moderati (nausea, vomito, disgeusia), che di solito insorgono all’inizio del trattamento e scompaiono dopo la riduzione della dose del farmaco.

Frequenza non nota. Pancreatite/pancreatite acuta. Secchezza della bocca. Stitichezza.

Effetti sul sistema riproduttivo e sulle ghiandole mammarie.

Molto raro. Epididimite. La relazione causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione di questo medicinale non è ancora chiaramente stabilita.

Frequenza non nota. Riduzione del desiderio sessuale.

Disturbi del sistema vascolare.

Molto raro. Vasculite.

Risultati degli studi.

Casi rari di iponatriemia possono indicare lo sviluppo della SIADH.

Molto raro. Danno renale con aumento moderato del livello di creatinina nel siero.

Disturbi del sistema emopoietico e linfatico.

Molto raro. Anemia emolitica e aplastica, trombocitopenia.

Frequenza non nota. Neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario.

Frequenza non nota. Sono stati riportati casi di angioedema e/o orticaria. Shock anafilattico/reazione anafilattoide, compreso lo shock.

Disturbi generali.

Frequenza non nota. Sono stati registrati casi di granuloma, principalmente granuloma del midollo osseo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Frequenza non nota: Riduzione dell’appetito.

Disturbi psichici.

Comune. Riduzione del desiderio sessuale.

Frequenza non nota. Confusione mentale, delirio, allucinazioni.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Frequenza non nota. Lupus eritematoso.

Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure.

Frequenza non nota: disfunzione primitiva del trapianto dopo trapianto cardiaco, potenzialmente letale (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv». S.p.A. «Tekhnolohiya».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 61115, oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severyna Pototskoho, 36.

Ucraina, 20300, oblast’ di Cherkasy, città di Uman’, via Stara Prorizna, 8.