Amiodarona

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AMIODARONA (Amiodarone)

Composición:

Principio activo: amiodarona clorhidrato;

1 tableta contiene amiodarona clorhidrato (referido a sustancia al 100 %) 200 mg;

Excipientes: almidón de maíz, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de color blanco o casi blanco, de forma plano-cilíndrica, con bisel y ranura.

Grupo farmacoterapéutico. Antiarrítmicos de clase III. Amiodarona.

Código ATC C01B D01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Propiedades antiarrítmicas. Prolongación de la fase 3 del potencial de acción del miocardio, principalmente debido a la inhibición de los canales de potasio (clase III según la clasificación de Vaughan-Williams).

Disminución de la frecuencia cardíaca por supresión del automatismo del nódulo sinusal. Este efecto no es bloqueado por la atropina.

Acción antiadrenérgica no competitiva α y β.

Retraso en la conducción sinoauricular, auricular y nodal, que se vuelve más pronunciado con el aumento de la frecuencia cardíaca.

Ausencia de cambios en la conducción intraventricular.

Aumento del período refractario y disminución de la excitabilidad del miocardio a nivel auricular, nodal y ventricular.

Retraso en la conducción y prolongación de los períodos refractarios en las vías de conducción atrioventricular accesorias.

Otras propiedades. Disminución del consumo de oxígeno debido a la reducción moderada de la resistencia periférica vascular y a la disminución de la frecuencia cardíaca.

Aumento del flujo sanguíneo coronario gracias al efecto directo sobre el músculo liso vascular del miocardio y a la preservación del gasto cardíaco a pesar de la reducción de la presión arterial y de la resistencia periférica vascular, y en ausencia de efectos inotrópicos negativos.

Se realizó un metaanálisis de datos provenientes de 13 estudios prospectivos, aleatorizados y controlados, en los que participaron 6553 pacientes que habían sufrido recientemente un infarto de miocardio (78 %) o insuficiencia cardíaca crónica (22 %).

La duración media del seguimiento de los pacientes osciló entre 0,4 y 2,5 años. La dosis diaria media de mantenimiento del fármaco varió entre 200 y 400 mg.

Este metaanálisis demostró que la amiodarona reduce estadísticamente la mortalidad total en un 13 % (IC del 95 %: 0,78-0,99; p = 0,030) y la mortalidad debida a arritmias en un 29 % (IC del 95 %: 0,59-0,85; p = 0,0003).

Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con precaución debido a la heterogeneidad entre los distintos estudios (diferencias principalmente relacionadas con las poblaciones incluidas, la duración del período de seguimiento, la metodología utilizada y los resultados de los estudios).

El porcentaje de pacientes en los que se interrumpió el tratamiento fue mayor en el grupo que recibió amiodarona (41 %) que en el grupo placebo (27 %).

El hipotiroidismo se desarrolló en el 7 % de los pacientes que recibieron amiodarona, en comparación con el 1 % en el grupo placebo. El hipertiroidismo se diagnosticó en el 1,4 % de los pacientes del grupo que recibió amiodarona frente al 0,5 % en el grupo placebo.

La neumopatía intersticial se desarrolló en el 1,6 % de los pacientes del grupo que recibió amiodarona en comparación con el 0,5 % en el grupo placebo.

Población pediátrica. No se han realizado estudios clínicos controlados en niños. Según datos de la literatura, la seguridad del uso de amiodarona se ha evaluado en 1118 niños con diferentes tipos de arritmias.

En el marco de estudios clínicos en niños se utilizaron las siguientes dosis del fármaco:

• Dosis de carga: 10-20 mg/kg/día durante 7-10 días (es decir, 500 mg/m²/día ajustado por superficie corporal);
• Dosis de mantenimiento: debe administrarse la dosis efectiva mínima; según la respuesta individual, puede oscilar entre 5 y 10 mg/kg/día (es decir, 250 mg/m²/día ajustado por superficie corporal).

Farmacocinética.

La amiodarona es un compuesto con transporte lento y alta afinidad tisular.

Su biodisponibilidad por vía oral depende de las características individuales del paciente y puede oscilar entre el 30 % y el 80 % (en promedio, 50 %). Tras una dosis única, las concentraciones máximas en plasma se alcanzan entre 3 y 7 horas.

La actividad terapéutica se manifiesta en promedio tras una semana de tratamiento (desde varios días hasta dos semanas).

La semivida de eliminación de la amiodarona es prolongada y muestra una gran variabilidad interindividual (de 20 a 100 días). Durante los primeros días de tratamiento, el fármaco se acumula en la mayoría de los tejidos corporales, especialmente en el tejido adiposo. La eliminación comienza varios días después, y el equilibrio entre entrada y salida del fármaco se alcanza en uno o varios meses, dependiendo del paciente.

Estas características justifican el uso de dosis de carga para alcanzar rápidamente los niveles tisulares necesarios para manifestar su actividad terapéutica.

Una parte del yodo se separa del compuesto y se excreta por la orina en forma de yoduro; con una dosis diaria de amiodarona de 200 mg, la excreción de yodo es de 6 mg/24 horas. El resto del compuesto, y por tanto la mayor parte del yodo, se excreta por las heces tras el metabolismo hepático.

Dado que se elimina una cantidad insignificante del fármaco por la orina, los pacientes con insuficiencia renal pueden recibir las dosis habituales.

Tras la interrupción del tratamiento, la eliminación del fármaco continúa durante varios meses. Cabe señalar que la actividad residual del fármaco puede persistir desde 10 días hasta 1 mes.

La amiodarona se metaboliza principalmente por acción del citocromo CYP3A4, así como por el citocromo CYP2C8. La amiodarona y su metabolito, desetilamiodarona, in vitro, son inhibidores potenciales de los citocromos CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 y CYP2C8. La amiodarona y la desetilamiodarona también pueden inhibir la función de proteínas de transporte, como la glucoproteína P y el transportador de catión orgánico tipo 2 (OCT2). Los resultados de un estudio indican un aumento del 1,1 % en la concentración de creatinina (substrato de OCT2).

Los datos de estudios in vivo indican interacciones entre la amiodarona y los sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y la glucoproteína P.

Población pediátrica. No se han realizado estudios clínicos controlados en niños. Los datos limitados disponibles no indican diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre adultos y niños.

Datos de estudios preclínicos. Se sabe que los resultados de un estudio de carcinogenicidad de dos años en animales mostraron que la amiodarona provoca un aumento en la incidencia de tumores foliculares de la glándula tiroides (adenomas y/o carcinomas) en animales de ambos sexos a exposiciones clínicamente relevantes.

Dado que los resultados de los estudios de mutagenicidad fueron negativos, el desarrollo de este tipo de tumores se explica más bien por un mecanismo epigenético que por uno genotóxico.

Los estudios en animales no indican el desarrollo de carcinomas, pero se observó una hiperplasia folicular tiroidea dependiente de la dosis. Estos efectos sobre la glándula tiroides en animales podrían deberse al efecto de la amiodarona sobre la síntesis y/o liberación de hormonas tiroideas. Estos datos tienen baja relevancia para la aplicación del fármaco en humanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de recaídas:

• taquicardia ventricular que amenaza la vida del paciente: el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con control continuo del estado del paciente;
• taquicardia ventricular sintomática (documentalmente confirmada), que provoca incapacidad laboral;
• taquicardia supraventricular (documentalmente confirmada) que requiere tratamiento y en aquellos casos en que otros medicamentos no tienen efecto terapéutico o están contraindicados;
• fibrilación ventricular.

Tratamiento de la taquicardia supraventricular: ralentización o reducción de la fibrilación o aleteo auricular.

Enfermedad coronaria y/o alteración de la función del ventrículo izquierdo.

Contraindicaciones.

Bradicardia sinusal, bloqueo cardíaco sinoauricular, excepto en casos con marcapasos cardíaco implantado.

Síndrome de debilidad del nódulo sinusal (riesgo de paro del nódulo sinusal), excepto en casos con marcapasos cardíaco implantado.

Alteraciones graves de la conducción auriculoventricular, excepto en casos con marcapasos cardíaco implantado.

Hipertiroidismo, debido al riesgo de empeoramiento con la administración de amiodarona.

Hipersensibilidad conocida al yodo, a la amiodarona o a cualquiera de los excipientes.

Segundo y tercer trimestres del embarazo.

Periodo de lactancia.

Combinación con medicamentos capaces de provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes (excepto antiparasitarios, neurolépticos y metadona):

• antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (sotalol, dofetilida, ibutilida);
• otros medicamentos como compuestos de arsénico, bepridilo, cisaprida, citalopram, escitalopram, difemanilo, dolasetrón (intravenoso), domperidona, dronedarona, eritromicina (intravenosa), levofloxacino, mequitazina, mizolastina, vincaína (intravenosa), moxifloxacino, prucaloprida, espiramicina (intravenosa), toremifeno (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• telaprevir;
• cobicistat.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos antiarrítmicos. Muchos medicamentos antiarrítmicos inhiben el automatismo, la conducción y la contractilidad miocárdica.

La administración concomitante de antiarrítmicos pertenecientes a diferentes clases puede lograr un efecto terapéutico favorable, pero generalmente el tratamiento con esta combinación es un proceso muy delicado que requiere un control clínico y electrocardiográfico riguroso. Está contraindicada la administración concomitante de antiarrítmicos que pueden inducir torsades de pointes (por ejemplo, amiodarona, disopiramida, compuestos de quinidina, sotalol).

No se recomienda la administración concomitante de antiarrítmicos de la misma clase, excepto en casos excepcionales, ya que este tratamiento aumenta el riesgo de efectos adversos cardíacos.

La administración concomitante de amiodarona con medicamentos que tienen un efecto inotrópico negativo favorece la bradicardia y/o ralentiza la conducción auriculoventricular, por lo que requiere un control clínico y electrocardiográfico riguroso.

Medicamentos que pueden inducir el desarrollo de torsades de pointes. Esta arritmia grave puede ser inducida por ciertos medicamentos, independientemente de si pertenecen o no a los antiarrítmicos. Los factores favorecedores incluyen hipokalemia (ver subsección «Medicamentos que reducen el contenido de potasio»), bradicardia (ver subsección «Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco») o alargamiento del intervalo QT congénito o adquirido previo.

Entre los medicamentos que pueden provocar torsades de pointes se incluyen, en particular, los antiarrítmicos de clases Ia y III, así como algunos neurolépticos. Para dolasetrón, eritromicina, espiramicina y vincaína, esta interacción ocurre únicamente con formas farmacéuticas para administración intravenosa.

Generalmente está contraindicada la administración concomitante de dos medicamentos, cada uno de los cuales favorece la aparición de torsades de pointes.

Sin embargo, el metadona, los medicamentos antiparasitarios (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) y los neurolépticos, cuya administración se considera absolutamente necesaria, no están contraindicados, pero no se recomiendan para su uso simultáneo con otros fármacos que favorezcan la aparición de torsades de pointes.

Medicamentos que ralentizan el ritmo cardíaco. Muchos medicamentos pueden provocar bradicardia, en particular antiarrítmicos de clase Ia, betabloqueadores, algunos antiarrítmicos de clase III, ciertos bloqueadores de canales de calcio, digitálicos, pilocarpina y antiacetilcolinesterásicos.

Efectos de la amiodarona sobre otros medicamentos.

La amiodarona y/o su metabolito, desetilamiodarona, inhiben CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y la glucoproteína P, y pueden aumentar la exposición a sus sustratos. Debido a la larga duración del efecto de la amiodarona, tales interacciones pueden observarse durante varios meses tras la interrupción del tratamiento con amiodarona.

Efectos de otros medicamentos sobre la amiodarona.

Los inhibidores de CYP3A4 y CYP2C8 pueden potencialmente inhibir el metabolismo de la amiodarona y, por lo tanto, aumentar su exposición.

Los inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, zumo de pomelo y ciertos medicamentos) generalmente no deben administrarse durante el tratamiento con amiodarona.

Combinaciones contraindicadas (ver sección «Contraindicaciones»). Medicamentos que pueden inducir torsades de pointes (excepto antiparasitarios, neurolépticos y metadona, ver subsección «Combinaciones no recomendadas»):

• antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• antiarrítmicos de clase III (dofetilida, ibutilida, sotalol);
• otros medicamentos: compuestos de arsénico, bepridilo, cisaprida, citalopram, escitalopram, difemanilo, dolasetrón (intravenoso), domperidona, dronedarona, eritromicina (intravenosa), levofloxacino, mequitazina, mizolastina, vincaína (intravenosa), moxifloxacino, prucaloprida, espiramicina (intravenosa), toremifeno.

Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes.

Telaprevir. Trastornos del automatismo y de la conducción de los cardiomiocitos con riesgo de bradicardia excesiva.

Cobicistat. Existe riesgo de aumento de la frecuencia de efectos adversos inducidos por amiodarona debido a la reducción del metabolismo.

Combinaciones no recomendadas.

Sofosbuvir. La administración concomitante de amiodarona con medicamentos que contienen sofosbuvir puede provocar bradicardia grave y sintomática. Solo debe usarse si no existen alternativas terapéuticas. Se recomienda un monitoreo riguroso durante la administración concomitante de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

Sustratos de CYP3A4. La amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta la concentración de sus sustratos en plasma sanguíneo, lo que puede aumentar potencialmente la toxicidad de estos sustratos.

Ciclosporina. Aumento de las concentraciones séricas de ciclosporina debido a la reducción de su metabolismo hepático, con riesgo de efectos nefrotóxicos.

Durante el tratamiento con amiodarona, se debe realizar la determinación cuantitativa de las concentraciones de ciclosporina en sangre, monitorear la función renal y ajustar la dosis de ciclosporina.

Diltiazem para inyección. Riesgo de desarrollo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular.

Si no se puede evitar la administración de esta combinación, es extremadamente importante realizar un seguimiento clínico riguroso y un monitoreo electrocardiográfico continuo.

Fingolimod. Potenciación de los efectos inducidos por bradicardia, posiblemente con consecuencias letales. Esto es especialmente relevante para los betabloqueadores que inhiben los mecanismos de compensación adrenérgica. Tras la administración de la primera dosis del medicamento, debe realizarse seguimiento clínico y monitoreo electrocardiográfico continuo durante 24 horas.

Verapamilo para inyección. Riesgo de desarrollo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular.

Si no se puede evitar la administración de esta combinación, es extremadamente importante realizar un seguimiento clínico riguroso y un monitoreo electrocardiográfico continuo.

Antiparasitarios que pueden inducir torsades de pointes (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes. Si es posible, debe suspenderse uno de los dos medicamentos. Si no se puede evitar la administración de esta combinación, es extremadamente importante realizar una evaluación previa del intervalo QT y monitorear el ECG.

Neurolépticos que pueden inducir torsades de pointes (amisulprida, clorpromacina, ciamemacina, droperidol, flupentixol, flufenacina, haloperidol, levomepromacina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, sertindol, sulpirida, sulpirida, tiaprida, zuclopentixol). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes.

Metadona. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes.

Fluoroquinolonas, excepto levofloxacino y moxifloxacino (combinaciones contraindicadas). Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes.

Laxantes estimulantes. Mayor riesgo de arritmias ventriculares, especialmente taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (el factor desencadenante en este caso es la hipokalemia). Antes de la administración del medicamento, se debe corregir cualquier hipokalemia y realizar monitoreo electrocardiográfico, seguimiento clínico y control de los niveles de electrolitos.

Fidaxomicina. Aumento de la concentración de fidaxomicina en plasma sanguíneo.

Combinaciones que requieren precauciones durante la administración.

Sustratos de glucoproteína P. La amiodarona es un inhibidor de la glucoproteína P. Se espera que la administración concomitante con sustratos de glucoproteína P aumente sus concentraciones en sangre.

Digitálicos. Inhibición del automatismo (bradicardia excesiva) y alteración de la conducción auriculoventricular.

Con la administración de digoxina, se observa un aumento del nivel de digoxina en sangre debido a la reducción del aclaramiento de digoxina, lo que requiere monitoreo del ECG y estado clínico. Si es necesario, se debe monitorear el nivel de digoxina en sangre y ajustar la dosis de digoxina.

Dabigatrán. Aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán con mayor riesgo de hemorragia. Si se administra dabigatrán tras una intervención quirúrgica, se debe realizar monitoreo clínico y ajustar la dosis de dabigatrán si es necesario, pero no más de 150 mg/día.

Dado que la amiodarona tiene un período de semivida prolongado, las interacciones pueden ocurrir durante varios meses tras la interrupción del tratamiento con amiodarona.

Sustratos de CYP2C9. La amiodarona aumenta las concentraciones de sustancias que son sustratos de CYP2C9, como los antagonistas de la vitamina K o fenitoína, mediante la inhibición de las enzimas del citocromo P450 2C9.

Antagonistas de la vitamina K. Potenciación de los efectos de los antagonistas de la vitamina K y aumento del riesgo de hemorragia. El monitoreo de la razón normalizada internacional (INR) debe realizarse con mayor frecuencia. La dosis del antagonista de la vitamina K debe ajustarse durante el tratamiento con amiodarona y durante 8 días tras la finalización del tratamiento.

Fenitoína (por extrapolación, también fosfenitoína). Aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína con signos de sobredosis, especialmente neurológicos (debido a la inhibición del metabolismo hepático de fenitoína). Se debe realizar monitoreo clínico, monitoreo de las concentraciones de fenitoína en plasma y, si es necesario, ajustar la dosis de fenitoína.

Sustratos de CYP2D6:

Flecaína. La amiodarona aumenta los niveles plasmáticos de flecaína mediante la inhibición del citocromo CYP2D6. Por lo tanto, se debe ajustar la dosis de flecaína.

Sustratos de CYP3A4: la amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta la concentración en plasma de los sustratos de este citocromo, lo que resulta en un aumento de la toxicidad de estos sustratos.

• Estatinas (simvastatina, atorvastatina, lovastatina): con la administración concomitante de amiodarona y estatinas metabolizadas por CYP3A4, como simvastatina, atorvastatina y lovastatina, aumenta el riesgo de toxicidad muscular (por ejemplo, rabdomiólisis). Se recomienda el uso de estatinas que no sean metabolizadas por CYP3A4 durante la administración concomitante con amiodarona.

Otros medicamentos que se metabolizan mediante CYP3A4 (lidocaína, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, dihidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). La amiodarona es un inhibidor de CYP3A4 y aumenta las concentraciones de estas moléculas en plasma sanguíneo, lo que puede aumentar potencialmente su toxicidad.

• Lidocaína.* Riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de lidocaína, lo que puede provocar efectos adversos neurológicos y cardíacos debido a la inhibición por amiodarona del metabolismo hepático. Se debe realizar monitoreo clínico y electrocardiográfico, y si es necesario, determinación cuantitativa de las concentraciones plasmáticas de lidocaína. Si es necesario, ajustar la dosis de lidocaína durante y tras la suspensión del tratamiento con amiodarona.

• Tacrolimus.* Aumento de las concentraciones de tacrolimus en sangre debido a la inhibición de su metabolismo por amiodarona. Se debe realizar determinación cuantitativa de las concentraciones de tacrolimus en sangre, monitorear la función renal y ajustar la dosis de tacrolimus durante la administración concomitante con amiodarona y tras su suspensión.

Betabloqueadores, excepto sotalol (combinación contraindicada) y esmolol (combinación que requiere precauciones durante la administración). Alteración del automatismo y de la conducción (inhibición de los mecanismos compensatorios simpáticos). Se recomienda monitoreo electrocardiográfico y clínico.

Betabloqueadores utilizados por insuficiencia cardíaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol). Alteración del automatismo y de la conducción miocárdica con riesgo de bradicardia excesiva. Aumento del riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades de pointes. Se recomienda monitoreo clínico y electrocardiográfico regular.

Esmolol. Alteración de la contractilidad, automatismo y conducción (inhibición de los mecanismos compensatorios simpáticos). Se recomienda monitoreo clínico y electrocardiográf游戏副本

Características de aplicación.

Efectos cardiovasculares. Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar un electrocardiograma (ECG) y determinar el nivel de potasio en suero.

En pacientes de edad avanzada, el tratamiento con el medicamento puede intensificar la bradicardia.

La amiodarona induce cambios en el ECG. Estos cambios incluyen la prolongación del intervalo QT debido a una repolarización prolongada, con posible aparición de la onda U. Estos hallazgos son signos de la acción terapéutica del medicamento y no indican toxicidad.

La aparición de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado, bloqueo sinoauricular o bloqueo bifascicular durante el tratamiento requiere la suspensión inmediata del medicamento. El desarrollo de bloqueo AV de primer grado requiere intensificación del monitoreo del paciente.

Se han notificado casos, a veces fatales, de aparición de arritmias nuevas o de agravamiento de arritmias preexistentes y tratadas (ver sección «Reacciones adversas»).

Este efecto proarrítmico puede observarse especialmente en presencia de factores que favorecen la prolongación del intervalo QT, como el uso de ciertas combinaciones de medicamentos o la hipokalemia (ver secciones «Reacciones adversas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se considera que el riesgo de taquicardia ventricular inducida por medicamentos del tipo torsades de pointes con amiodarona es menor en comparación con otros antiarrítmicos en pacientes con un grado similar de prolongación del intervalo QT.

Alteraciones de la glándula tiroides. Este medicamento contiene yodo, por lo que puede influir en los resultados de ciertos parámetros funcionales de la glándula tiroides (fijación de yodo radiactivo, yodo ligado a proteínas). Sin embargo, los niveles de hormonas tiroideas T3, T4 y el análisis altamente sensible de TSH (hormona estimulante de la tiroides) permanecen interpretables.

La amiodarona puede provocar alteraciones de la función tiroidea, especialmente en pacientes con antecedentes de disfunción tiroidea. Se recomienda la determinación cuantitativa de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento, luego de forma periódica durante el tratamiento y durante varios meses tras la suspensión del medicamento, así como también en caso de sospecha clínica de disfunción tiroidea (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones pulmonares. La aparición de disnea o tos seca, ya sea aislada o asociada con empeoramiento del estado general, debe considerarse como posible signo de toxicidad pulmonar del medicamento, por ejemplo, el desarrollo de neumonitis intersticial, y requiere una evaluación radiológica del paciente (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones hepáticas. Se recomienda el monitoreo regular de la función hepática al inicio del tratamiento y posteriormente de forma periódica durante la terapia con amiodarona (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones neuromusculares. La amiodarona puede provocar neuropatía periférica sensorial, motora o mixta, así como miopatía (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones oculares. Ante la aparición de visión borrosa o disminución de la agudeza visual, se debe realizar inmediatamente un examen oftalmológico completo, incluyendo oftalmoscopia. El desarrollo de neuropatía u oftalmoplejía óptica inducida por amiodarona requiere la suspensión del medicamento, ya que la continuación del tratamiento podría provocar el progreso de las alteraciones hasta la ceguera (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones cutáneas graves. Pueden presentarse reacciones cutáneas potencialmente mortales o incluso fatales, como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. En caso de aparición de signos o síntomas que sugieran estas afecciones (por ejemplo, erupción progresiva con formación de ampollas o lesiones en las mucosas), se debe suspender inmediatamente el tratamiento con amiodarona.

Bradicardia grave y alteraciones de la conducción cardíaca. Se han observado casos de bradicardia grave, potencialmente mortal, y alteraciones de la conducción en pacientes que recibieron amiodarona en combinación con sofosbuvir y otros antivirales de acción directa (AAD) para el tratamiento de la hepatitis C, como daklatasvir, simeprevir o ledipasvir.

La bradicardia generalmente se desarrolla dentro de las primeras horas o días, aunque se han notificado casos con aparición tardía, principalmente durante las primeras 2 semanas de tratamiento antiviral contra la hepatitis C (VHC).

Los pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que contienen sofosbuvir solo deben recibir amiodarona si existen contraindicaciones o intolerancia a otros antiarrítmicos.

Si la administración concomitante de amiodarona con estos medicamentos es necesaria, se recomienda monitoreo cardíaco hospitalario durante las primeras 48 horas de uso combinado, seguido de monitoreo ambulatorio o monitoreo diario de la frecuencia cardíaca durante al menos las primeras 2 semanas del tratamiento.

Debido al largo periodo de semidesaparición de la amiodarona, el monitoreo cardíaco descrito anteriormente también debe realizarse en pacientes que hayan suspendido la amiodarona en los últimos meses y que vayan a iniciar tratamiento con medicamentos que contengan sofosbuvir, ya sea solo o en combinación con otros antivirales de acción directa.

Todos los pacientes que actualmente toman o que recientemente han tomado amiodarona en combinación con medicamentos que contienen sofosbuvir deben ser advertidos sobre los síntomas de bradicardia y alteraciones de la conducción cardíaca, y se les debe recomendar que busquen atención médica inmediata si presentan tales síntomas.

Alteraciones relacionadas con interacciones con otros medicamentos. Las combinaciones (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») con medicamentos tales como:

• β-bloqueantes, excepto sotalol (combinación contraindicada) y esmolol (combinación que requiere precauciones);
• verapamilo y diltiazem

deben considerarse únicamente para la prevención de arritmias ventriculares potencialmente mortales. No se recomienda el uso concomitante de amiodarona con los siguientes medicamentos:

ciclosporina, diltiazem (inyectable) o verapamilo (inyectable), ciertos antiparasitarios (halofantrina, lumefantrina y pentamidina), ciertos neurolépticos (amisulprida, clorpromazina, tiotixeno, droperidol, flupentixol, flufenazina, haloperidol, levomepromazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, sertindol, sulpirida, sulthiada, tiaprida, zuclopentixol), fluorquinolonas (excepto levofloxacino y moxifloxacino), laxantes estimulantes, metadona o fingolimod (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones relacionadas con excipientes. Este medicamento contiene lactosa, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de mala absorción de glucosa-galactosa (enfermedades hereditarias raras).

Alteraciones electrolíticas, especialmente hipokalemia. Es importante considerar cualquier situación en la que el paciente pueda tener riesgo de hipokalemia, ya que esta puede desencadenar efectos proarrítmicos. La hipokalemia debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con amiodarona.

Los efectos adversos indicados a continuación están generalmente asociados con el sobredosaje del medicamento; pueden evitarse o minimizarse mediante un estricto cumplimiento de la dosis de mantenimiento mínima.

Durante el tratamiento con este medicamento, se recomienda a los pacientes evitar la exposición solar o adoptar medidas de protección contra la radiación solar.

La seguridad y eficacia de la amiodarona en niños no han sido evaluadas en estudios clínicos controlados.

Debido al posible aumento del umbral de desfibrilación y/o del umbral de estimulación en pacientes con desfibriladores cardíacos implantables o marcapasos, es necesario verificar este umbral antes del tratamiento con amiodarona, varias veces después del inicio del tratamiento y cada vez que se ajuste la dosis del medicamento.

Anestesia. El anestesiólogo debe ser informado antes de la cirugía de que el paciente está tomando amiodarona.

Los efectos adversos del tratamiento crónico con amiodarona pueden aumentar el riesgo hemodinámico asociado con la anestesia general o local. Estos efectos incluyen, entre otros, bradicardia, hipotensión arterial, disminución del gasto cardíaco y alteraciones de la conducción cardíaca.

Además, se han observado algunos casos de síndrome de dificultad respiratoria aguda en el período posoperatorio temprano en pacientes que recibieron amiodarona. Por ello, se recomienda un seguimiento cuidadoso durante la ventilación mecánica (ver sección «Reacciones adversas»).

Trasplante. En estudios retrospectivos en receptores de trasplante, el uso de amiodarona antes del trasplante cardíaco se ha asociado con un mayor riesgo de disfunción primaria del injerto (DPI).

La DPI es una complicación potencialmente mortal tras el trasplante cardíaco, que se manifiesta en las primeras 24 horas posteriores al trasplante mediante disfunción del ventrículo izquierdo, derecho o de ambos, sin causa secundaria identificable (ver sección «Características de aplicación»). La DPI grave puede ser irreversible.

Debe considerarse la posibilidad de iniciar un antiarrítmico alternativo lo antes posible en pacientes candidatos al trasplante cardíaco.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. En estudios en animales no se han observado efectos teratogénicos, por lo que no se espera que cause malformaciones en humanos. Hasta la fecha, las sustancias que provocan malformaciones en humanos han demostrado ser teratogénicas en animales en estudios bien realizados con al menos dos especies.

Actualmente no hay datos clínicos suficientes para evaluar posibles efectos teratogénicos o fetotóxicos de la amiodarona cuando se administra en dosis terapéuticas durante el primer trimestre del embarazo.

Dado que la glándula tiroides fetal comienza a fijar yodo a partir de la semana 14, no se espera ningún efecto sobre la tiroides embrionaria si el medicamento se ha administrado antes de este período.

La cantidad excesiva de yodo que ingresa al organismo con este medicamento durante su uso puede provocar hipotiroidismo fetal o incluso el desarrollo de un bocio clínico.

Debido al efecto de la amiodarona sobre la glándula tiroides fetal, este medicamento está contraindicado a partir del segundo trimestre del embarazo.

Lactancia. La amiodarona y sus metabolitos, junto con el yodo, pasan a la leche materna en concentraciones superiores a las presentes en el plasma materno. Debido al riesgo de hipotiroidismo en el lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con amiodarona.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

Debe considerarse la posibilidad de reacciones adversas sobre el sistema nervioso y los órganos de la visión.

Vía de administración y dosis.

Inicio del tratamiento. La dosis habitual recomendada para adultos es de 200 mg tres veces al día durante 8-10 días.

En algunos casos, al comienzo del tratamiento se pueden utilizar dosis más altas (4-5 comprimidos al día), pero siempre por un período breve y bajo control electrocardiográfico.

Mantenimiento del tratamiento. Se debe emplear la dosis mínima eficaz. Dependiendo de la respuesta del paciente al medicamento, la dosis de mantenimiento para adultos puede oscilar entre ½ comprimido al día (1 comprimido cada dos días) y 2 comprimidos al día.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del uso de amiodarona en niños no han sido establecidas, por lo tanto, no se recomienda su uso en pediatría. Los datos actualmente disponibles se indican en la sección «Propiedades farmacológicas».

Sobredosis.

Los casos de sobredosis aguda de amiodarona por vía oral no están suficientemente documentados. Se han registrado algunos casos de aparición de bradicardia sinusal, arritmias ventriculares, especialmente «torsades de pointes», y alteraciones hepáticas. El tratamiento debe ser sintomático. Dado el perfil farmacocinético de este medicamento, se recomienda el monitoreo del paciente, especialmente la función cardíaca, durante un período prolongado.

La amiodarona y sus metabolitos no se eliminan mediante diálisis.

Efectos adversos.

Los efectos adversos se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición:

muy frecuentes (≥ 10 %); frecuentes (≥ 1 %, < 10 %); poco frecuentes (≥ 0,1 %, < 1 %); raros (≥ 0,01 %, < 0,1 %); muy raros (< 0,01 %), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Desde el punto de vista de los órganos de la vista.

Muy frecuentes. Microdepósitos en la córnea, presentes en casi todos los adultos, generalmente localizados en el área bajo la pupila, que no requieren la suspensión de amiodarona. En casos excepcionales, se asocian con halos de colores en la luz deslumbrante o con visión borrosa.

Los microdepósitos en la córnea son depósitos lipídicos complejos y siempre son completamente reversibles tras la suspensión del medicamento.

Muy raros. Neuropatía del nervio óptico (neuritis óptica), con visión borrosa y deterioro de la agudeza visual, así como, según el examen del fondo de ojo, con edema de la papila óptica, que puede progresar hasta una disminución más o menos grave de la agudeza visual. La relación causal de este efecto adverso con la administración de amiodarona aún no ha sido establecida. Sin embargo, en ausencia de otras causas evidentes, se recomienda suspender amiodarona.

Desde el punto de vista de la piel y del tejido subcutáneo.

Muy frecuentes. Fotosensibilización. Se recomienda evitar la exposición a la radiación solar (y a la radiación ultravioleta en general) durante el tratamiento con el medicamento.

Frecuentes. Pigmentación de la piel de color azulado o gris-azulado, que aparece tras la administración prolongada de dosis diarias altas del medicamento y que desaparece lentamente tras su suspensión (en un período de 10 a 24 meses).

Muy raros. Eritema tras radioterapia. Exantemas cutáneos, generalmente inespecíficos. Dermatitis exfoliativa, aunque la relación causal de este efecto adverso con la administración del medicamento aún no está claramente establecida. Alopecia.

Frecuencia desconocida. Eccema. Reacciones cutáneas graves, a veces mortales, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson. Dermatitis ampollar. Síndrome DRESS (exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos).

Desde el punto de vista del sistema endocrino.

Muy frecuentes. A excepción de los casos con signos clínicos de disfunción tiroidea, los cambios «no relacionados con el medicamento» en los niveles hormonales tiroideos en sangre (aumento del nivel de T4, nivel normal o ligeramente reducido de T3) no requieren suspensión del medicamento.

Frecuentes. Hipotiroidismo, que causa síntomas típicos: aumento de peso, intolerancia al frío, apatía, somnolencia. Un aumento significativo del nivel de TSH confirma este diagnóstico. Tras la interrupción del tratamiento, la función tiroidea normal se recupera gradualmente en un período de 1 a 3 meses. La suspensión del medicamento no es obligatoria: cuando el uso de amiodarona es necesario, el tratamiento puede continuar combinado con terapia sustitutiva con hormonas tiroideas (levotiroxina). Las dosis de L-tiroxina pueden ajustarse según los niveles de TSH.

El hipertiroidismo es más difícil de diagnosticar: la sintomatología es menos evidente (ligera pérdida de peso, eficacia insuficiente de los medicamentos antianginosos y/o antiarrítmicos); en pacientes de edad avanzada pueden observarse síntomas psíquicos, incluso tirotoxicosis.

Una disminución significativa de los niveles de TSH de alta sensibilidad confirma este diagnóstico. En tal caso, es obligatorio suspender amiodarona, lo cual generalmente es suficiente para lograr la normalización clínica en 3-4 semanas. Dado que los casos graves de este efecto adverso pueden ser mortales, es necesario iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado.

Cuando el problema es causado por tirotoxicosis (directamente o por su impacto en el equilibrio vulnerable del miocardio), la variabilidad en la eficacia de los medicamentos antitiroideos sintéticos hace necesario recomendar el uso de altas dosis de corticosteroides (1 mg/kg) durante un período suficientemente prolongado (3 meses). Se han notificado casos de hipertiroidismo varios meses después de la suspensión de amiodarona.

Casos muy raros de síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SSIAH), especialmente si el medicamento se administra junto con otros que pueden inducir hiponatremia. Véase también «Resultados de los estudios».

Desde el punto de vista del sistema respiratorio, tórax y mediastino.

Frecuentes. Se han notificado casos de neumonitis difusa intersticial o alveolar y bronquiolitis obliterante con neumonía, a veces con desenlace fatal. La aparición de disnea durante el esfuerzo físico o tos seca, ya sea aislada o asociada con empeoramiento del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y ligera fiebre), requiere una evaluación radiológica y, si es necesario, la suspensión del medicamento, ya que estas enfermedades pulmonares pueden conducir a fibrosis pulmonar.

La suspensión temprana de amiodarona, con o sin tratamiento con corticosteroides, conduce a la desaparición gradual de la sintomatología. Los signos clínicos suelen desaparecer en 3-4 semanas; la mejoría radiológica y de la función pulmonar es más lenta (en varios meses).

Se han registrado varios casos de pleuritis, generalmente asociados con neumopatía intersticial.

Muy raros. Broncoespasmo en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda, especialmente en pacientes con asma bronquial. Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en casos aislados con desenlace fatal, a veces en el período posoperatorio temprano tras intervención quirúrgica (se sospechó posible interacción con altas dosis de oxígeno) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida. Se han notificado casos de hemorragia pulmonar, que en algunos casos puede manifestarse como hemoptisis. Estos efectos adversos pulmonares suelen asociarse con neumopatía inducida por amiodarona.

Desde el punto de vista del sistema nervioso central.

Frecuentes. Temblor u otra sintomatología extrapiramidal. Trastornos del sueño, incluyendo pesadillas. Neuropatía periférica sensitivo-motora o mixta.

Poco frecuentes. Miotomía. Neuropatía periférica sensitiva, motora o mixta y miopatía pueden desarrollarse tras varios meses de tratamiento, pero a veces tras varios años. Estos efectos adversos son generalmente reversibles tras la suspensión del medicamento. Sin embargo, la recuperación puede ser incompleta, muy lenta y observarse solo varios meses después de la interrupción del tratamiento.

Muy raros. Ataxia cerebelosa. Hipertensión intracraneal benigna, cefalea. Ante la aparición de cefalea aislada, se debe realizar un estudio para determinar su posible causa.

Frecuencia desconocida. Síndrome de Parkinsonismo, parosmia.

Desde el punto de vista del sistema hepatobiliar.

Se han notificado casos de afectación hepática. Estos casos se diagnosticaron por niveles elevados de transaminasas en suero. Se han notificado los siguientes efectos adversos.

Muy frecuentes. Aumento generalmente moderado e aislado de los niveles de transaminasas (1,5-3 veces por encima del normal), que desaparece tras la reducción de la dosis del medicamento o incluso espontáneamente.

Frecuentes. Afectación hepática aguda con aumento de los niveles de transaminasas en sangre y/o ictericia, incluyendo insuficiencia hepática, a veces fatal, que requiere la suspensión del medicamento.

Muy raros. Afectación hepática crónica que requiere tratamiento prolongado. Los cambios histológicos corresponden a una imagen de hepatitis pseudoalcohólica o cirrosis hepática. Dado que los signos clínicos y de laboratorio no son claramente evidentes (hepatomegalia variable, aumento de transaminasas en sangre de 1,5 a 5 veces por encima del normal), se recomienda el monitoreo regular de la función hepática. En caso de aumento de las transaminasas, incluso moderado, tras más de 6 meses de tratamiento, se debe sospechar el desarrollo de afectación hepática crónica. Estos cambios clínicos y biológicos generalmente desaparecen tras la suspensión del medicamento. Se han registrado varios casos reversibles de tales cambios.

Alteraciones cardíacas.

Frecuentes. Bradicardia, generalmente moderada y dependiente de la dosis.

Poco frecuentes. Trastornos de la conducción miocárdica (bloqueo sinoauricular, bloqueo AV de diversos grados).

Muy raros. Bradicardia marcada y, en casos excepcionales, fallo del nódulo sinusal, notificado en algunos casos (en pacientes con disfunción del nódulo sinusal, en personas de edad avanzada). Aparición o empeoramiento de arritmias preexistentes, a veces acompañadas de paro cardíaco.

Frecuencia desconocida. Taquicardia ventricular paroxística torsade de pointes.

Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal.

Muy frecuentes. Trastornos digestivos moderados (náuseas, vómitos, disgeusia), que generalmente aparecen al inicio del tratamiento y desaparecen tras la reducción de la dosis.

Frecuencia desconocida. Pancreatitis/pancreatitis aguda. Sequedad bucal. Estreñimiento.

Efecto sobre el sistema reproductivo y glándulas mamarias.

Muy raros. Epididimitis. La relación causal de este efecto adverso con la administración de este medicamento aún no está claramente establecida.

Frecuencia desconocida. Disminución de la libido.

Desde el punto de vista del sistema vascular.

Muy raros. Vasculitis.

Resultados de los estudios.

Casos raros de hiponatremia pueden indicar el desarrollo de SSIAH.

Muy raros. Afectación renal con aumento moderado del nivel de creatinina en suero.

Desde el punto de vista del sistema sanguíneo y linfático.

Muy raros. Anemia hemolítica y aplásica, trombocitopenia.

Frecuencia desconocida. Neutropenia, agranulocitosis.

Desde el punto de vista del sistema inmunitario.

Frecuencia desconocida. Se han notificado casos de angioedema y/o urticaria. Shock anafiláctico/reacción anafilactoide, incluyendo shock.

Alteraciones generales.

Frecuencia desconocida. Se han registrado casos de granuloma, principalmente granuloma de médula ósea.

Alteraciones del metabolismo y nutrición.

Frecuencia desconocida: Disminución del apetito.

Alteraciones psiquiátricas.

Frecuentes. Disminución de la libido.

Frecuencia desconocida. Confusión mental, delirio, alucinaciones.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo.

Frecuencia desconocida. Lupus eritematoso.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos.

Frecuencia desconocida: Disfunción primaria del injerto tras trasplante cardíaco, potencialmente letal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 blísters por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Empresa Accionaria Privada «Lekhim-Járkov». SAP «Tecnología».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 61115, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severino Pototski, 36.

Ucrania, 20300, región de Cherkasy, ciudad de Uman, calle Staraya Proreznaya, 8.