Ambriksentan Generis

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU AMBRIKSENTAN GENERIS (AMBRISENTANO GENERIS)

Skład:

substancja czynna: ambrisentan;

1 tabletka powlekana zawiera ambrisentanu 5 mg lub 10 mg;

substancje pomocnicze:

tabletki 5 mg: stearynian magnezu, sodowa sól kroskarbokymetlocelulozy, laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa 102; powłoka OPADRY® II 85G94065 PINK: poli(winylowy alkohol), dwutlenek tytanu (E 171), talk, lecytyna sojowa, makrogol 3350, barwnik Allura Red AC – lak aluminium (E 129);

tabletki 10 mg: stearynian magnezu, sodowa sól kroskarbokymetlocelulozy, laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa 102; powłoka OPADRY® II 85G94101 RED: poli(winylowy alkohol), dwutlenek tytanu (E 171), talk, lecytyna sojowa, makrogol 3350, barwnik Allura Red AC – lak aluminium (E 129).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

5 mg: bladoróżowe, kwadratowe tabletki powlekane, o wymiarach około 6,9 mm, podwójnie wypukłe, z oznaczeniem „AS” po jednej stronie i „5” po drugiej;

10 mg: intensywnieróżowe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 9,8 × 4,9 mm, podwójnie wypukłe, z oznaczeniem „AS” po jednej stronie i „10” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki stosowane w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Leki przeciwhypertensyjne. Inne leki przeciwhypertensyjne. Leki przeciwhypertensyjne stosowane w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnego. Kod ATC C02K X02.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Ambriksentan Generis to doustnie czynny lek z grupy kwasu propanowego, selektywny antagonist receptora endoteliny A (ETA) z grupy ERA. Endotelina odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia płucnego (PAH). Ambriksentan Generis jest antagonistą ET_A (około 4000 razy bardziej selektywnym wobec ET_A niż ET_B). Ambriksentan Generis blokuje podtyp receptora ET_A, zlokalizowanego głównie w mięśniu gładkim naczyń krwionośnych i kardiomiocytach. Zapobiega to wywołanej przez endotelinę aktywacji wtórnych systemów przekaźnikowych, prowadzącej do wazokonstrykcji i proliferacji komórek mięśnia gładkiego.

Oczekuje się, że selektywność ambriksentanu wobec receptora ET_A w porównaniu z receptorem ET_B pozwoli zachować wywołane przez receptor ET_B wydzielanie wazodylatacji tlenku azotu i prostacykliny.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania kliniczne fazy 3 (ARIES-1 i ARIES-2). W badaniu ARIES-1 włączono 201 pacjentów i porównywano ambriksentan Generis w dawkach 5 mg i 10 mg z placebo. W badaniu ARIES-2 włączono 192 pacjentów i porównywano ambriksentan Generis w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo. W obu badaniach ambriksentan Generis stosowano dodatkowo do terapii wspierającej/standardowej pacjentów, która mogła obejmować kombinację doustną digoksyny, leków przeciwwskrzepowych, diuretyków, tlenu oraz leków wazodylatacyjnych (blokerów kanałów wapniowych, inhibitorów ACE). W badaniach włączono pacjentów z idiopatycznym PAH lub PAH związanym z chorobą tkanki łącznej (CTD-PAH). Większość pacjentów miała objawy funkcjonalnego klasyfikacji WHO klasy II (38,4%) lub III (55%). Pacjenci z chorobą wątroby (cirrhosis lub klinicznie istotne podwyższenie aminotransferaz) oraz pacjenci stosujący inną terapię docelową PAH (np. prostanoide) byli wykluczeni. Parametry hemodynamiczne nie były oceniane w tych badaniach. Głównym punktem końcowym określonym dla badań fazy 3 było poprawa sprawności fizycznej, oceniona jako zmiana od wartości wyjściowej w dystansie pokonywanym w 6-minutowym teście chodzenia (6MWD) po 12 tygodniach. W obu badaniach leczenie ambriksentanem Generis prowadziło do istotnej poprawy 6MWD dla każdej dawki ambriksentanu.

Skorygowana względem placebo średnia poprawa 6MWD w 12. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła 30,6 m (95% CI: 2,9–58,3; p = 0,008) i 59,4 m (95% CI: 29,6–89,3; p < 0,001) dla dawki 5 mg odpowiednio w ARIES-1 i ARIES-2. Skorygowana względem placebo średnia poprawa 6MWD w 12. tygodniu u pacjentów w grupie 10 mg w ARIES-1 wyniosła 51,4 m (95% CI: 26,6–76,2; p < 0,001).

Przeprowadzono wcześniej zaplanowany analizę połączoną badań fazy 3 (ARIES-C). Skorygowana względem placebo średnia poprawa 6MWD wyniosła 44,6 m (95% CI: 24,3–64,9; p < 0,001) dla dawki 5 mg i 52,5 m (95% CI: 28,8–76,2; p < 0,001) dla dawki 10 mg. W badaniu ARIES-2 ambriksentan Generis (dawka połączona) istotnie opóźnił czas do pogorszenia klinicznego PAH w porównaniu z placebo (p < 0,001), a stosunek ryzyka wykazał 80% zmniejszenie ryzyka (95% CI: 47–92%). Zdarzenie obejmowało: śmierć, transplantację płuc, hospitalizację z powodu PAH, septostomię przedsionkową, dodanie innych leków terapeutycznych na PAH oraz kryteria wcześniejszego wycofania. Statystycznie istotny wzrost (3,41 ± 6,96) zaobserwowano w skali funkcjonowania fizycznego w ankiecie jakości życia SF-36 w grupie dawek połączonych w porównaniu z placebo (-0,20 ± 8,14; p = 0,005). Leczenie ambriksentanem Generis prowadziło do istotnej poprawy indeksu duszności Borga (Borg Dyspnea Index, BDI) w 12. tygodniu (BDI skorygowany względem placebo wyniósł -1,1 (95% CI: -1,8 do -0,4; p = 0,019; grupa dawek połączonych)).

Dane długoterminowe

Pacjenci włączeni do ARIES-1 i ARIES-2 mieli możliwość udziału w długotrwałym otwartym badaniu rozszerzonym ARIES-E (n = 383). Średnia całkowita ekspozycja wyniosła około 145 ± 80 tygodni, a maksymalna ekspozycja około 295 tygodni. Główne punkty końcowe tego badania dotyczyły częstości i nasilenia działań niepożądanych związanych z długotrwałym działaniem ambriksentanu, w tym badań czynności wątroby (LFT). Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane podczas długotrwałej ekspozycji na ambriksentan Generis w tym badaniu były ogólnie zgodne z danymi z 12-tygodniowych badań kontrolowanych placebo.

Obserwowane prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów leczonych ambriksentanem Generis (grupa połączonych dawek) po 1, 2 i 3 latach wynosiło odpowiednio 93%, 85% i 79%. W otwartym badaniu (AMB222) ambriksentan Generis badano u 36 pacjentów w celu oceny częstości wzrostu stężenia aminotransferaz w surowicy u pacjentów, którzy wcześniej przerwali inną terapię ERA z powodu anomalii aminotransferaz. W ciągu średnio 53 tygodni leczenia ambriksentanem Generis żaden z pacjentów nie miał potwierdzonego poziomu ALT w surowicy > 3xULN, co wymagałoby ostatecznego przerwania leczenia. Pięćdziesiąt procent pacjentów w tym czasie zwiększyło dawkę ambriksentanu z 5 mg do 10 mg. Skumulowana częstość anomalii aminotransferaz surowicy > 3xULN we wszystkich badaniach fazy 2 i 3 (w tym odpowiednich otwartych rozszerzeniach) wyniosła 17 na 483 podmioty w ciągu średniej długości ekspozycji 79,5 tygodnia. Odpowiada to częstości zdarzeń 2,3 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji na ambriksentan Generis. W długoterminowym, otwartym badaniu rozszerzonym ARIES-E 2-letnie ryzyko rozwoju podwyższenia aminotransferaz w surowicy > 3xULN u pacjentów stosujących ambriksentan Generis wyniosło 3,9%.

Inna informacja kliniczna

W badaniu fazy 2 (AMB220) u pacjentów z PAH po 12 tygodniach (n = 29) zaobserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych. Leczenie ambriksentanem Generis prowadziło do wzrostu średniego indeksu minutowego serca, zmniejszenia średniego ciśnienia w tętnicy płucnej oraz zmniejszenia oporu naczyń płucnych. Podczas terapii ambriksentanem Generis obserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego. W 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo średnie zmniejszenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego od linii wyjściowej do końca leczenia wyniosło odpowiednio 3 mmHg i 4,2 mmHg. W długotrwałym otwartym badaniu ARIES-E średnie zmniejszenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego utrzymywało się przez 4 lata leczenia ambriksentanem Generis. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników nie stwierdzono żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambriksentanu Generis lub syldenafili. Kombinacja ta była dobrze tolerowana. Liczba pacjentów, którzy jednocześnie otrzymywali ambriksentan Generis i syldenafil w badaniach ARIES-E i AMB222, wyniosła odpowiednio 22 pacjentów (5,7%) i 17 pacjentów (47%). U tych pacjentów nie zaobserwowano dodatkowych problemów bezpieczeństwa.

Skuteczność kliniczna w połączeniu z tadalafil

W celu oceny skuteczności wczesnej kombinacji ambriksentanu Generis i tadalafilu w porównaniu z monoterapią ambriksentanem Generis lub tadalafilu osobno przeprowadzono wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, kontrolowane aktywnym lekiem, oparte na zdarzeniach badanie fazy 3 (AMB112565/AMBITION) u 500 pacjentów z PAH, randomizowanych w stosunku 2:1:1. Żaden pacjent nie otrzymywał placebo. Głównym analizowanym porównaniem była grupa kombinowana przeciwko połączonym grupom monoterapii. Przeprowadzono również pomocnicze porównania grupy terapii kombinowanej z poszczególnymi grupami monoterapii. Pacjenci z ciężką anemią, zatrzymaniem płynu lub rzadkimi chorobami siatkówki byli wykluczeni zgodnie z kryteriami badania. Pacjenci z wartościami ALT i AST > 2xULN na początku badania również byli wykluczeni. Na początku badania 96% pacjentów nie otrzymywało żadnego wcześniejszego specyficznego leczenia PAH, a średni czas od rozpoznania do włączenia do badania wynosił 22 dni. Pacjenci rozpoczynali leczenie ambriksentanem Generis 5 mg i tadalafilu 20 mg, a następnie dawkę tadalafilu zwiększano do 40 mg w 4. tygodniu, a ambriksentanu do 10 mg w 8. tygodniu, o ile nie było problemów z tolerancją. Średnia długość leczenia podwójnie ślepego w grupie terapii kombinowanej wyniosła ponad 1,5 roku.

Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia klinicznego niepowodzenia, zdefiniowanego jako:

• śmierć lub
• hospitalizacja z powodu pogorszenia PAH;
• postęp choroby;
• niezadowalająca długoterminowa odpowiedź kliniczna.

Średni wiek wszystkich pacjentów wyniósł 54 lata (SD 15; zakres 18–75 lat). Pacjenci w klasie funkcjonalnej WHO na początku badania to klasa II (31%) i klasa III (69%). Najczęstszą przyczyną PAH w badanej populacji była PAH idiopatyczna lub dziedziczna (56%), następnie PAH spowodowana chorobami tkanki łącznej (37%), PAH związaną z narkotykami i toksynami (3%), skorygowaną wrodzoną wadą serca (2%) i HIV (2%). Pacjenci w klasie II i III WHO mieli średnią wartość wyjściową 6MWD wynoszącą 353 m.

Punkty końcowe wyników

Leczenie terapią kombinowaną prowadziło do zmniejszenia ryzyka o 50% (współczynnik ryzyka [HR] 0,502; 95% CI: 0,348–0,724; p = 0,0002) łącznego punktu końcowego klinicznego niepowodzenia do ostatniej wizyty oceny w porównaniu z połączoną grupą monoterapii. Efekt leczenia wynikał ze zmniejszenia hospitalizacji o 63% przy terapii kombinowanej, był ustalony na wczesnym etapie i utrzymywał się. Skuteczność terapii kombinowanej w odniesieniu do głównego punktu końcowego była jednolita w porównaniu z indywidualną monoterapią oraz w podgrupach pod względem wieku, pochodzenia etnicznego, regionu geograficznego i etiologii (IPAH/hPAH oraz PAH-CTD). Efekt był istotny zarówno u pacjentów w klasie II, jak i w klasie III.

Tabela 1

Punkty końcowe wtórne

Przetestowano punkty końcowe wtórne:

Tabela 2

Idiopatyczny włóknienie płuc

Przeprowadzono badanie u 492 pacjentów (ambrizentan N = 329, placebo N = 163) z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF), z których 11 % miało wtórną nadciśnienie płucne (grupa 3 WHO). Badanie zostało jednak zakończone przedwcześnie, gdy stwierdzono, że nie można osiągnąć pierwotnego punktu końcowego efektywności (badanie ARTEMIS-IPF). W grupie ambrizentanu zaobserwowano 90 przypadków (27 %) postępu IPF (w tym hospitalizacje z powodu problemów oddechowych) lub śmierci, w porównaniu do 28 przypadków (17 %) w grupie placebo. Dlatego ambrizentan jest przeciwwskazany u pacjentów z IPF, niezależnie od obecności wtórnego nadciśnienia płucnego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci pediatryczni

Badanie AMB112529

Bezpieczeństwo i tolerancję ambrizentanu stosowanego raz dziennie przez 24 tygodnie oceniano w otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem 41 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem płucnym (PAH) w wieku od 8 do 18 lat (mediana: 13 lat). Etiologia PAH była idiopatyczna (n = 26; 63 %), trwała wrodzona PAH pomimo leczenia chirurgicznego (n = 11; 27 %), wtórna w przebiegu chorób tkanki łącznej (n = 1; 2 %) lub rodzinna (n = 3; 7,3 %). Spośród 11 pacjentów z wrodzonymi wadami serca, 9 miało defekty przegrody międzykomorowej, 2 miało defekty przegrody międzyprzedsionkowej, a 1 miał trwale otwarty przewód tętniczy. Pacjenci byli w klasie funkcjonalnej II (n = 32; 78 %) lub III (n = 9; 22 %) wg WHO na początku leczenia badanym lekiem. Na początku badania pacjenci otrzymywali leczenie PAH (najczęściej monoterapia PDE5i [n = 18; 44 %], kombinowana terapia PDE5i i prostanoide [n = 8; 20 %]) lub monoterapia prostanoide [n = 1; 2 %]; kontynuowali oni leczenie PAH w trakcie badania. Pacjentów podzielono na dwie grupy dawkowania: ambrizentan 2,5 mg lub 5 mg raz dziennie (niska dawka, n = 21) oraz ambrizentan 2,5 mg lub 5 mg raz dziennie z możliwością dopasowania dawki do 5 mg, 7,5 mg lub 10 mg w zależności od masy ciała (wysoka dawka, n = 20). Ogółem 20 pacjentów z obu grup dawkowania poddano tycji po 2 tygodniach na podstawie odpowiedzi klinicznej i tolerancji; 37 pacjentów ukończyło badanie, 4 pacjentów wycofało się z badania. Nie zaobserwowano zależności dawki od wpływu ambrizentanu na główny parametr efektywności – sprawność fizyczną (6MWD). Średnia zmiana od wartości wyjściowej w 6MWD po 24 tygodniach u pacjentów w grupach niskich i wysokich dawek, z pomiarem na poziomie wyjściowym i po 24 tygodniach, wyniosła odpowiednio +55,14 m (95 % CI: 4,32–105,95) u 18 pacjentów i +26,25 m (95 % CI: od -4,59 do 57,09) u 18 pacjentów. Średnia zmiana od wartości wyjściowej w 6MWD po 24 tygodniach u 36 pacjentów (obie dawki razem) wyniosła +40,69 m (95 % CI: 12,08–69,31). Wyniki te odpowiadały wynikom obserwowanym u dorosłych. Po 24 tygodniach odpowiednio 95 % i 100 % pacjentów w grupach niskich i wysokich dawek pozostawało stabilnych (klasa funkcjonalna nie uległa pogorszeniu lub się poprawiła). Ocena Kaplana-Meiera bez zdarzeń związanych z pogorszeniem PAH (śmierć [wszystkie przyczyny], przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu pogorszenia PAH lub powikłań związanych z PAH) po 24 tygodniach wyniosła odpowiednio 86 % i 85 % w grupach niskich i wysokich dawek.

Hemodynamikę oceniono u 5 pacjentów (grupa niskiej dawki). Średnie zwiększenie indeksu minutowego objętości serca w porównaniu z wartością wyjściową wyniosło +0,94 l/min/m², średnie zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego płucnego wyniosło -2,2 mmHg, a średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych (PVR) wyniosło -277 dyn s/cm⁵ (-3,46 mmHg/l/min).

U pacjentów pediatrycznych z PAH, którzy przyjmowali ambrizentan przez 24 tygodnie, średnie geometryczne zmniejszenie od wartości wyjściowej NT-pro-BNP wyniosło 31 % w grupie niskich dawek (2,5 i 5 mg) i 28 % w grupie wysokich dawek (5 mg, 7,5 mg i 10 mg).

Badanie AMB114588

Dane długoterminowe uzyskano od 38 z 41 pacjentów pediatrycznych z PAH w wieku od 8 do 18 lat, którzy przyjmowali ambrizentan w 24-tygodniowym badaniu randomizowanym. Większość pacjentów, którzy przeszli na to długoterminowe przedłużenie leczenia ambrizentanem, miała idiopatyczną lub dziedziczną PAH (68 %) zgodnie z danymi wyjściowymi z badania AMB112529. Średnia długość działania (± odchylenie standardowe) leczenia ambrizentanem wyniosła około 4 ± 2,5 roku (zakres: od 3 miesięcy do 10 lat). Pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie PAH, jeśli było to konieczne w trakcie otwartego przedłużenia, a dawkę ambrizentanu można było dostosować do 2,5 mg. Ogółem 66 % pacjentów, którzy kontynuowali badanie, pozostało na tej samej dawce ambrizentanu, którą przyjmowali w badaniu AMB112529.

Pogorszenie kliniczne definiowano jako śmierć (wszystkie przyczyny), wpisanie na listę do przeszczepienia płuc lub septostomii przedsionków, lub pogorszenie PAH prowadzące do hospitalizacji, zmianę dawki ambrizentanu, dodanie lub zmianę dawki istniejącego celowego leku terapeutycznego na PAH, pogorszenie klasy funkcjonalnej WHO; 20 % zmniejszenia 6MWD lub objawy/znaki niewydolności serca prawej komory. W tych samych momentach czasu u ogółem 71 % pacjentów nie zaobserwowano pogorszenia PAH, podczas gdy u 11 uczestników (29 %) we wszystkich 4 grupach dawkowania zaobserwowano kliniczne pogorszenie PAH na podstawie co najmniej jednego kryterium, z więcej niż jednym kryterium pogorszenia klinicznego u 5 z 11 uczestników (45 %). Szacunki przeżycia według Kaplana-Meiera wyniosły 94,74 % i 92,11 % odpowiednio po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. Zmiany od wartości wyjściowej w badaniu AMB112529 do końca badania rozszerzonego wykazały średnie zwiększenie 6MWD o 58,4 ± 88 metrów (poprawa o 17 % w porównaniu z wartością wyjściową) we wszystkich grupach dawkowania.

W badaniu AMB114588 wszystkie 4 klasy funkcjonalne WHO (I, II, III i IV) były reprezentowane przez uczestników, z których ponad połowa należała do klasy II (n = 22; 58 %), a reszta uczestników należała do klasy I (n = 9; 24 %), III (n = 6; 16 %) lub IV (n = 1; 3 %). Zmiany od wartości wyjściowej w badaniu AMB112529 do końca badania rozszerzonego (N = 29) wykazały poprawę (45 %) lub brak zmian (55 %) oraz brak pogorszenia klasy funkcjonalnej WHO, a także średnie zwiększenie 6MWD o 17 % odpowiednio.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Ambrizentan szybko wchłania się w organizmie człowieka. Po doustnym podaniu maksymalne stężenie ambrizentanu w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj około 1,5 godziny po podaniu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Cmax i pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Stan równowagi osiągany jest zazwyczaj po 4 dniach powtarzalnego podania. Badanie wpływu posiłku, obejmujące podanie ambrizentanu zdrowym ochotnikom na czczo i po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu, wykazało, że Cmax zmniejsza się o 12 %, podczas gdy AUC pozostaje niezmienione. To zmniejszenie stężenia szczytowego nie ma znaczenia klinicznego, dlatego ambrizentan można przyjmować niezależnie od spożycia posiłku.

Rozkład

Ambrizentan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi. Wiązanie ambrizentanu z białkami osocza krwi in vitro wynosi średnio 98,8 % i nie zależy od stężenia w zakresie 0,2–20 μg/ml. Ambrizentan wiąże się głównie z albuminą (96,5 %) i w mniejszym stopniu z alfa-1-kwasowym glikoproteiną.

Rozkład ambrizentanu do erytrocytów jest niski, średnie stosunki krew-osocze wynoszą odpowiednio 0,57 i 0,61 u mężczyzn i kobiet.

Biotransformacja

Ambrizentan jest nie-sulfonamidowym (kwas propionowy) ERA. Ambrizentan ulega glukuronidacji za pomocą kilku izoenzymów UGT (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S), tworząc glukuronid ambrizentanu (13 %). Ambrizentan podlega również metabolizmowi oksydacyjnemu, głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5 i CYP2C19, tworząc 4-hydroksymetyloambrizentan (21 %), który następnie ulega glukuronidacji do glukuronidu 4-hydroksymetyloambrizentanu (5 %). Powinność wiązania się 4-hydroksymetyloambrizentanu z receptorem endoteliny człowieka jest 65 razy mniejsza niż ambrizentanu. W związku z tym przy stężeniach obserwowanych w osoczu (około 4 % w stosunku do ambrizentanu wyjściowego) nie oczekuje się, że 4-hydroksymetyloambrizentan będzie przyczyniał się do aktywności farmakologicznej ambrizentanu.

Dane in vitro wskazują, że ambrizentan w stężeniu 300 μM powodował mniej niż 50 % inhibicji UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (do 30 %) lub enzymów cytochromu P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (do 25 %). In vitro ambrizentan nie wywiera działania hamującego na transportery ludzkie w stężeniach klinicznie istotnych, w tym na P-glikoproteinę (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i NTCP. Ponadto ambrizentan nie indukuje ekspresji białek MRP2, Pgp lub BSEP w hepatocytach szczurów. Łącznie dane in vitro wskazują, że ambrizentan w stężeniach klinicznie istotnych (Cmax w osoczu krwi do 3,2 μM) nie będzie wpływał na UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ani na enzymy cytochromu P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 ani na transport przez BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 lub NTCP.

Wpływ ambrizentanu (10 mg raz dziennie) w stanie stacjonarnym na farmakokinetykę i farmakodynamikę jednorazowej dawki warfaryny (25 mg), mierzoną za pomocą PT i INR, badano u 20 zdrowych ochotników. Ambrizentan nie wywierał żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ani farmakodynamikę warfaryny. Podobnie jednoczesne stosowanie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę ambrizentanu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wpływ 7-dniowego przyjmowania syldenafili (20 mg trzy razy dziennie) na farmakokinetykę jednorazowej dawki ambrizentanu oraz wpływ 7-dniowego przyjmowania ambrizentanu (10 mg raz dziennie) na farmakokinetykę jednorazowej dawki syldenafili badano u 19 zdrowych ochotników. Z wyjątkiem wzrostu Cmax syldenafili o 13 % po jednoczesnym stosowaniu z ambrizentanem, nie zaobserwowano innych zmian w parametrach farmakokinetycznych syldenafili, N-desmetylosyldenafili i ambrizentanu. Ten niewielki wzrost Cmax syldenafili nie jest uważany za klinicznie istotny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Wpływ ambrizentanu (10 mg raz dziennie) w stanie stacjonarnym na farmakokinetykę jednorazowej dawki tadalafilu oraz wpływ tadalafilu w stanie stacjonarnym (40 mg raz dziennie) na farmakokinetykę jednorazowej dawki ambrizentanu badano u 23 zdrowych ochotników. Ambrizentan nie wywierał żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu. Podobnie jednoczesne stosowanie z tadalafilu nie wpływało na farmakokinetykę ambrizentanu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ powtarzalnego przyjmowania ketokonazolu (400 mg raz dziennie) na farmakokinetykę jednorazowej dawki 10 mg ambrizentanu badano u 16 zdrowych ochotników. Eksposycja na ambrizentan, mierzona jako AUC (0-inf) i Cmax, wzrosła odpowiednio o 35 % i 20 %. Ta zmiana eksposycji ma niewielkie znaczenie kliniczne, dlatego ambrizentan można stosować jednoczesnie z ketokonazolem.

Wpływ powtarzalnego podawania cyklosporyny A (100–150 mg dwa razy dziennie) na farmakokinetykę ambrizentanu (5 mg raz dziennie) w stanie stacjonarnym oraz wpływ powtarzalnego podawania ambrizentanu (5 mg raz dziennie) na stan stacjonarny. Farmakokinetykę cyklosporyny A (100–150 mg dwa razy dziennie) badano u zdrowych ochotników. Cmax i AUC(0-) ambrizentanu wzrosły (odpowiednio o 48 % i 121 %) przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek cyklosporyny A. Na podstawie tych zmian, przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną A, dawkę ambrizentanu u dorosłych pacjentów lub dzieci o masie ciała ≥ 50 kg należy ograniczyć do 5 mg raz dziennie; u dzieci o masie ciała od ≥ 20 do < 50 kg dawkę należy ograniczyć do 2,5 mg raz dziennie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Jednak wielokrotne dawki ambrizentanu nie miały klinicznie istotnego wpływu na eksposycję na cyklosporynę A, dlatego korekta dawki cyklosporyny A nie jest uzasadniona.

Wpływ ostrego i powtarzalnego przyjmowania ryfampicyny (600 mg raz dziennie) na farmakokinetykę ambrizentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz dziennie) badano u zdrowych ochotników. Po początkowych dawkach ryfampicyny zaobserwowano tymczasowy wzrost AUC(0–) ambrizentanu (121 % i 116 % po pierwszej i drugiej dawce ryfampicyny odpowiednio), prawdopodobnie z powodu pośredniego hamowania OATP przez ryfampicynę. Jednak nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na eksposycję ambrizentanu w 8. dniu po wielokrotnych dawkach ryfampicyny. Pacjenci otrzymujący leczenie ambrizentanem powinni być dokładnie monitorowani na początku leczenia ryfampicyną (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ powtarzalnego podawania ambrizentanu (10 mg) na farmakokinetykę jednorazowej dawki digoksyny badano u 15 zdrowych ochotników. Wielokrotne dawki ambrizentanu spowodowały niewielki wzrost AUC 0-ostatniego i minimalnego stężenia digoksyny oraz wzrost Cmax digoksyny o 29 %. Wzrost eksposycji na digoksynę obserwowany przy wielokrotnych dawkach ambrizentanu nie był uważany za klinicznie istotny, dlatego korekta dawki digoksyny nie jest uzasadniona (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ 12-dniowego przyjmowania ambrizentanu (10 mg raz dziennie) na farmakokinetykę jednorazowej dawki doustnej antykoncepcji zawierającej etyniloestradiol (35 μg) i noretynodron (1 mg) badano u zdrowych ochotników. Cmax i AUC (0–∞) były nieco zmniejszone dla etyniloestradiolu (odpowiednio 8 % i 4 %) i nieco zwiększone dla noretynodronu (odpowiednio 13 % i 14 %). Te zmiany w eksposycji na etyniloestradiol lub noretynodron były niewielkie i mało prawdopodobne, aby miały znaczenie kliniczne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Eliminacja

Ambrizentan i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie. Około 22 % podanej dawki wykrywa się w moczu po doustnym podaniu, z czego 3,3 % stanowi niezmieniony ambrizentan. Okres półtrwania w osoczu krwi człowieka waha się od 13,6 do 16,5 godziny. Grupy specjalne pacjentów

Dorośli (płeć, wiek)

Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej u zdrowych ochotników i pacjentów z PAH, płeć ani wiek nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrizentanu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci pediatryczni

Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci są ograniczone. Farmakokinetykę badano u pacjentów pediatrycznych w wieku od 8 do 18 lat w jednym badaniu klinicznym (AMB112529). Farmakokinetyka ambrizentanu po doustnym podaniu u pacjentów w wieku od 8 do 18 lat z PAH była ogólnie zgodna z farmakokinetyką u dorosłych po uwzględnieniu masy ciała. Uzyskane modele ekspozycji pediatrycznej w stanie stacjonarnym (AUCss) dla niskich i wysokich dawek we wszystkich grupach masy ciała mieściły się w granicach 5. i 95. percentyla historycznej ekspozycji u dorosłych przy niskiej dawce (5 mg) lub wysokiej dawce (10 mg) odpowiednio.

Naruszenie funkcji nerek

Ambrizentan nie ulega istotnemu metabolizmowi nerkowemu ani klirensowi nerkowemu (wydalaniu). W analizie farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens kreatyniny jest statystycznie istotną kowariantą wpływającą na klirens ambrizentanu po doustnym podaniu. Wielkość zmniejszenia klirensu doustnego jest niewielka (20–40 %) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, dlatego mało prawdopodobne, aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne. Jednak pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy stosować ambrizentan z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Naruszenie funkcji wątroby

Główne drogi metabolizmu ambrizentanu to glukuronidacja i utlenianie z późniejszym wydalaniem z żółcią, dlatego można oczekiwać, że zaburzenie funkcji wątroby spowoduje zwiększenie ekspozycji (Cmax i AUC) na ambrizentan. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że klirens doustny zmniejsza się w funkcji wzrostu stężenia bilirubiny. Jednak wielkość wpływu bilirubiny jest umiarkowana (w porównaniu z typowym pacjentem ze stężeniem bilirubiny 0,6 mg/dl, pacjent ze zwiększonym stężeniem bilirubiny 4,5 mg/dl będzie miał około 30 % niższy klirens ambrizentanu doustnego). Farmakokinetyka ambrizentanu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (z lub bez marskości) nie była badana. Dlatego leczenie ambrizentanem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub klinicznie istotnym wzrostem stężenia aminotransferaz wątrobowych (> 3xULN) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

• Lek jest wskazany w leczeniu tętniczej nadciśnienia płucnego u dorosłych pacjentów z II–III klasą czynnościową WHO, w tym w ramach leczenia skojarzonego.
• Skuteczność została potwierdzona w pierwotnym tętniczym nadciśnieniu płucnym oraz w tętniczym nadciśnieniu płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną, soję lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Ciąża.
• Stosowanie u kobiet nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.
• Karmienie piersią.
• Ciężka niewydolność wątroby (z lub bez marskości).
• Wstępne wartości aminotransferaz wątrobowych (aspartaminotransferazy [AST] i/lub alaninaminotransferazy [ALT]) powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (> 3xULN).
• Idiopatyczne włóknienie płuc z lub bez wtórnego nadciśnienia płucnego.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

W badaniach przedklinicznych in vitro i in vivo ambrisentan nie hamuje ani nie indukuje enzymów metabolizmu leków I i II fazy w klinicznie istotnych stężeniach, co wskazuje na niski potencjał ambrisentanu na modyfikację profilu leków metabolizowanych przez te szlaki.

Potencjał ambrisentanu do indukcji aktywności CYP3A4 badano u zdrowych ochotników, a wyniki wskazują na brak efektu indukcyjnego ambrisentanu na izoenzym CYP3A4.

Cyklosporyna A

Równoczesne stosowanie ambrisentanu i cyklosporyny A w stanie stacjonarnym spowodowało 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan u zdrowych ochotników. Może to być związane z hamowaniem przez cyklosporynę A transporterów i enzymów metabolicznych biorących udział w farmakokinetyce ambrisentanu. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną A dawkę ambrisentanu dla dorosłych pacjentów lub dzieci o masie ciała ≥ 50 kg należy ograniczyć do 5 mg raz dziennie; dla dzieci o masie ciała od ≥ 20 do < 50 kg dawkę należy ograniczyć do 2,5 mg raz dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Wielokrotne dawki ambrisentanu nie wpływały na ekspozycję cyklosporyny A, dlatego nie jest wymagana korekta dawki cyklosporyny A.

Ryfampicyna

Równoczesne stosowanie ryfampicyny (silnego inhibitora organicznych polipeptydów transportujących aniony [OATP], silnego induktora CYP3A i 2C19, a także induktora P-gp i uridyno-dwufosforanowych glukuronozylotransferaz [UGT]) wiązało się z tymczasowym (około 2-krotnym) zwiększeniem ekspozycji ambrisentanu po początkowych dawkach u zdrowych ochotników. Jednak do 8. dnia stosowania ryfampicyny w stanie stacjonarnym nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję ambrisentanu. U pacjentów leczonych ambrisentanem należy dokładnie obserwować na początku leczenia ryfampicyną (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inhibitory fosfodiesterazy

Równoczesne stosowanie ambrisentanu z inhibitory fosfodiesterazy, takimi jak syldenafil lub tadalafil (oba substraty CYP3A4) u zdrowych ochotników nie wpływało istotnie na farmakokinetykę inhibitora fosfodiesterazy ani ambrisentanu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Inne docelowe metody leczenia nadciśnienia płucnego

Skuteczność i bezpieczeństwo ambrisentanu przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego (np. prostanojdami i rozpuszczalnymi stymulatorami cyklazy guanylowej) nie były specjalnie badane w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Na podstawie znanych danych biotransformacji nie przewiduje się specyficznych interakcji między ambrisentanem a rozpuszczalnymi stymulatorami cyklazy guanylowej ani prostanojdami (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Jednak nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji tych leków. Dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu.

Środki antykoncepcyjne doustne

W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników ustalone dawkowanie ambrisentanu w dawce 10 mg raz dziennie nie wpływało istotnie na farmakokinetykę pojedynczej dawki składników etynylowy estradiolu i noretynodronu w połączeniu doustnym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Na podstawie tego badania farmakokinetycznego nie przewiduje się, że ambrisentan będzie istotnie wpływać na ekspozycję na środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny lub progestageny.

Warfaryna

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników ambrisentan nie wpływał na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym ani na działanie przeciwkrzepne warfaryny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Warfaryna również nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu. Ponadto u pacjentów ambrisentan nie wpływał ogólnie na tygodniową dawkę antykoagulanta warfaryny, czas protrombinowy (PT) i międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR).

Ketokonazol

Stosowanie ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w stanie stacjonarnym nie spowodowało klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji ambrisentanu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Wpływ ambrisentanu na transportery ksenobiotyków

In vitro ambrisentan nie wykazuje działania inhibitorowego na transportery człowieka w klinicznie istotnych stężeniach, w tym na P-gp, białko oporności na raka piersi (BCRP), białko 2 związane z opornością na wiele leków (MRP2), pompę eksportową soli żółciowych (BSEP), polipeptydy transportujące organiczne aniony (OATP1B1 i OATP1B3) oraz sodowy polipeptyd transportujący taurucholat (NTCP).

Ambrisentan jest substytutem dla P-gp-oposredniczonego wypływu.

Badania in vitro na hepatocytach szczurów wykazały również, że ambrisentan nie indukuje ekspresji białka P-gp, BSEP ani MRP2.

Stosowanie ambrisentanu przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki cyfoglikozyny, substratu P-gp (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci pediatryczni

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ambriksentan Generis nie był wystarczająco oceniany u licznej grupy pacjentów w celu ustalenia stosunku korzyści do ryzyka w przypadku pierwotnej nadciśnicy płucnej (WHO FC I).

Skuteczność ambriksentanu Generis jako monoterapii u pacjentów z pierwotną nadciśnicy płucną WHO FC IV nie została ustalona. W przypadku nasilenia się choroby należy rozważyć terapię zalecaną dla ciężkiej postaci choroby (np. epoprostenol), jeśli stan kliniczny się pogarsza.

Funkcja wątroby

Zaburzenia funkcji wątroby są związane z pierwotną nadciśnicyą płucną. Podczas stosowania ambriksentanu Generis obserwowano przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby, w tym możliwego nasilenia podstawowego autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenia wątroby oraz podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, potencjalnie związanego z terapią (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Efekty niepożądane”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia ambriksentanem Generis należy ocenić poziom aminotransferaz wątrobowych (ALT i AST), a leczenie nie powinno być rozpoczynane u pacjentów z wyjściowymi wartościami ALT i/lub AST > 3 × ULN (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów uszkodzenia wątroby, a także zaleca się miesięczne monitorowanie ALT i AST. Jeśli u pacjentów wystąpi trwałe, nieuzasadnione, klinicznie istotne podwyższenie poziomu ALT i/lub AST lub jeśli podwyższenie ALT i/lub AST towarzyszą objawy lub oznaki uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie ambriksentanem Generis należy przerwać. U pacjentów bez klinicznych objawów uszkodzenia wątroby lub żółtaczki można rozważyć ponowne wprowadzenie ambriksentanu Generis po ustąpieniu nieprawidłowości enzymów wątrobowych. Zaleca się konsultację z hepatologiem.

Stężenie hemoglobiny

Obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu było związane z antagonistami receptorów endoteliny (ERA), w tym ambriksentanem Generis. Większość tych spadków stwierdzono w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, po czym poziom hemoglobiny generalnie ustabilizował się. Średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej (od 0,9 do 1,2 g/dl) stężenia hemoglobiny utrzymywało się przez 4 lata leczenia ambriksentanem Generis w długoterminowym, otwartym przedłużeniu podstawowych badań klinicznych fazy 3. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki anemii wymagającej przetaczania krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia ambriksentanem Generis u pacjentów z klinicznie istotną anemią. Zaleca się oznaczanie poziomu hemoglobiny i/lub hematokrytu podczas leczenia ambriksentanem Generis, np. po 1 miesiącu, 3 miesiącach i następnie okresowo zgodnie z praktyką kliniczną. Jeśli stwierdza się klinicznie istotne zmniejszenie hemoglobiny lub hematokrytu i wykluczone są inne przyczyny, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Częstość występowania anemii wzrastała przy stosowaniu ambriksentanu Generis w połączeniu z tadalafilą (częstość reakcji niepożądanych 15%) w porównaniu z częstością anemii przy stosowaniu ambriksentanu Generis i tadalafilu jako monoterapii (7% i 11% odpowiednio).

Zatrzymanie płynów

Podczas stosowania ERA, w tym ambriksentanu Generis, obserwowano obrzęki obwodowe. Większość przypadków obwodowych obrzęków w badaniach klinicznych ambriksentanu Generis była łagodna lub umiarkowana, jednak mogą one występować częściej i z większym nasileniem u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Obrzęki obwodowe występowały częściej przy stosowaniu 10 mg ambriksentanu Generis w krótkoterminowych badaniach klinicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki zatrzymania płynów, które pojawiały się w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia przyjmowania ambriksentanu Generis, a w niektórych przypadkach wymagały interwencji z zastosowaniem diuretyku lub hospitalizacji w celu usunięcia płynu lub w przypadku niewydolności serca. Jeśli pacjenci mają już nadmiar płynów, należy go usunąć przed rozpoczęciem przyjmowania ambriksentanu Generis zgodnie z klinicznym punktem widzenia. Jeśli podczas terapii ambriksentanem Generis rozwija się klinicznie istotne zatrzymanie płynów związanym z przyrostem masy ciała lub bez niego, należy przeprowadzić dalsze badania w celu ustalenia przyczyny, np. ambriksentanu Generis lub podstawowej niewydolności serca, a także rozważyć możliwość specjalistycznego leczenia lub przerwania terapii ambriksentanem Generis. Częstość obrzęków obwodowych wzrastała przy stosowaniu ambriksentanu Generis w połączeniu z tadalafilą (częstość reakcji niepożądanych 45%) w porównaniu z częstością obrzęków obwodowych przy monoterapii ambriksentanem Generis i tadalafilą (38% i 28% odpowiednio). Pojawienie się obrzęków obwodowych było najwyższe w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym

Leczenie ambriksentanem Generis nie może być rozpoczynane u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli wynik testu na ciążę przed leczeniem nie jest negatywny i nie stosuje się skutecznej antykoncepcji. Jeśli istnieją jakiekolwiek wątpliwości dotyczące rodzaju antykoncepcji, którą należy polecić poszczególnemu pacjentowi, należy rozważyć konsultację z ginekologiem. Podczas leczenia ambriksentanem Generis zaleca się miesięczne testy na ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Choroba zatkania żył płucnych

Zgłaszano przypadki obrzęku płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia, takich jak ERA, u pacjentów z chorobą zatkania żył płucnych. Dlatego jeśli u pacjentów z pierwotną nadciśnicyą płucną rozwija się ostry obrzęk płuc podczas leczenia ambriksentanem Generis, należy wziąć pod uwagę możliwość choroby zatkania żył płucnych.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami

Pacjenci otrzymujący terapię ambriksentanem Generis powinni być dokładnie monitorowani na początku leczenia ryfampicyną (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Unieszkodliwienie nieużywanego leku lub z datą ważności po terminie

Nieużywane leki lub odpady należy unieszkodliwiać zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych

Laktoza. Ten lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Lecytyna (z soi). Ten lek zawiera lecytynę pochodzącą z soi. Jeśli pacjent ma podwyższoną wrażliwość na soję, nie należy stosować ambriksentanu Generis (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Lake Allura Red AC. Tabletki zawierają barwnik azowy lake Allura Red AC (E 129), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

Leczenie ambriksentanem Generis nie może być rozpoczynane u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli wynik testu na ciążę przed leczeniem nie jest negatywny i nie stosuje się skutecznej antykoncepcji. Podczas leczenia ambriksentanem Generis zaleca się miesięczne testy na ciążę.

Ciąża

Ambriksentan Generis jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Badania na zwierzętach wykazały, że ambriksentan Generis jest środkiem teratogennym. U ludzi nie ma doświadczeń w tym zakresie. Kobiety otrzymujące ambriksentan Generis należy uprzedzić o ryzyku uszkodzenia płodu i rozpocząć alternatywną terapię, jeśli zajdą w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ambriksentan Generis wydzielany jest do mleka matki. Wydzielanie ambriksentanu Generis do mleka u zwierząt nie było badane. Dlatego karmienie piersią jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących ambriksentan Generis (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Płodność mężczyzn

Rozwój atrofii kanalików jąder u samców zwierząt wiązano z długotrwałym stosowaniem ERA, w tym ambriksentanu Generis. Chociaż w badaniu ARIES-E nie stwierdzono wyraźnych dowodów szkodliwego wpływu długotrwałego stosowania ambriksentanu Generis na liczbę plemników, długotrwałe stosowanie ambriksentanu Generis wiązano ze zmianami markerów spermatogenezy. Obserwowano obniżenie stężenia inhibiny-B we krwi oraz podwyższenie stężenia FSH we krwi. Wpływ na płodność mężczyzn jest nieznany, ale nie można wykluczyć pogorszenia spermatogenezy. W badaniach klinicznych długotrwałe stosowanie ambriksentanu Generis nie wiązało się ze zmianą poziomu testosteronu we krwi.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń

Ambriksentan Generis ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń. Przy ocenie zdolności pacjenta do wykonywania zadań wymagających sądzenia, umiejętności ruchowych lub poznawczych należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil efektów niepożądanych ambriksentanu Generis (takich jak hipotensja tętnicza, zawroty głowy, osłabienie, zmęczenie) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjenci powinni wiedzieć, jak ambriksentan Generis może na nich działać, zanim będą prowadzić samochód lub inne urządzenia.

Sposób stosowania i dawki

Lek jest przeznaczony do doustnego stosowania. Tabletkę zaleca się połykać całą, można ją przyjmować niezależnie od posiłku. Nie zaleca się rozdrabniania ani żucia tabletki. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego (ŁAP).

Dawki

Monoterapia ambrizentanem

Lek należy przyjmować doustnie, rozpoczynając od dawki 5 mg raz dziennie, którą można zwiększyć do 10 mg dziennie, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji przez pacjenta.

Ambrizentan w połączeniu z tadalafilą

W przypadku stosowania w połączeniu z tadalafilą dawkę ambrizentanu należy doprowadzić do 10 mg raz dziennie. W badaniu AMBITION pacjenci otrzymywali codziennie 5 mg ambrizentanu przez pierwsze 8 tygodni, zanim dawkę zwiększono do 10 mg, w zależności od tolerancji (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W połączeniu z tadalafilą pacjenci rozpoczynali leczenie od dawki 5 mg ambrizentanu i 20 mg tadalafilu. W zależności od tolerancji dawkę tadalafilu zwiększano do 40 mg po 4 tygodniach, a dawkę ambrizentanu do 10 mg po 8 tygodniach. Więcej niż 90 % pacjentów osiągnęło ten poziom dawek. Dawki mogą również być zmniejszane w zależności od tolerancji.

Ograniczone dane wskazują, że nagłe przerwanie przyjmowania ambrizentanu nie wiąże się z odbiciem pogorszenia się ŁAP.

Ambrizentan w połączeniu z cyklosporyną A

U dorosłych stosowanie równoczesne z cyklosporyną A wymaga ograniczenia dawki ambrizentanu do 5 mg raz dziennie oraz starannego monitorowania pacjenta (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Doświadczenie w stosowaniu ambrizentanu u osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) jest ograniczone; leczenie należy rozpoczynać ostrożnie w tej podgrupie, a szczególnie ostrożnie przy zwiększaniu dawki do 10 mg ambrizentanu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Ambrizentan nie był badany u osób z zaburzeniami funkcji wątroby (z marskością wątroby lub bez). Ponieważ głównymi drogami metabolizmu ambrizentanu są glukuronidacja i utlenianie z późniejszym wydaleniem z żółcią, można oczekiwać, że zaburzenia funkcji wątroby prowadzą do zwiększenia ekspozycji (Cmax i AUC) na ambrizentan. Z tego powodu nie należy rozpoczynać leczenia ambrizentanem u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ani u pacjentów z klinicznie istotnym wzrostem stężenia aminotransferaz wątrobowych (ponad 3-krotnie wyższe niż górna granica normy (> 3xULN); patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Lek w tej postaci dawkowania nie jest stosowany u dzieci.

Przedawkowanie

Objawy. U zdrowych ochotników pojedyncze dawki 50 mg i 100 mg (5–10-krotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka) były związane z bólem głowy, zaczerwienieniem skóry, zawrotami głowy, nudnościami i zatkaniem nosa. Z uwagi na mechanizm działania przedawkowanie ambrizentanu może potencjalnie prowadzić do hipotensji tętniczej.

Leczenie. W przypadku nasilonej hipotensji tętniczej może być wymagana aktywna pomoc w utrzymaniu funkcji układu sercowo-naczyniowego. Nie istnieje specyficzny antydot.

Działania niepożądane

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Obrzęki obwodowe (37%) i bóle głowy (28%) były najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania ambrisentanu. Wyższa dawka (10 mg) była związana z wyższą częstością tych działań niepożądanych, a obrzęki obwodowe były cięższe u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w krótkoterminowych badaniach klinicznych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Poważne działania niepożądane związane ze stosowaniem ambrisentanu obejmują anemię (obniżenie hemoglobiny, obniżenie hematokrytu) oraz hepatotoksyczność.

Obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu (10%) było związane z ERA, w tym z ambrisentanem. Większość tych obniżeń obserwowano w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, po czym poziom hemoglobiny ogólnie ustabilizował się (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Podczas stosowania ambrisentanu obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (2%), uszkodzenie wątroby oraz autoimmunologiczny zapalenienie wątroby, w tym nasilenie choroby podstawowej (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Wszystkie działania niepożądane są wymienione według układu klas i narządów oraz częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Dla działań niepożądanych zależnych od dawki kategoria częstości odzwierciedla wyższą dawkę ambrisentanu. W każdej grupie częstości działania niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości.

1 Zob. sekcję „Opis poszczególnych działań niepożądanych”.

2 Częstość występowania bólu głowy była wyższa przy stosowaniu 10 mg ambriksentanu.

3 Przypadki obserwowano wyłącznie w badaniu klinicznym z udziałem ambriksentanu i tadalafilu z kontrolą placebo.

4 Większość zarejestrowanych przypadków niewydolności serca była związana z zatrzymaniem płynu.

5 Częstości obserwowano w badaniu klinicznym z udziałem ambriksentanu i tadalafilu z kontrolą placebo. Niższą częstość obserwowano przy monoterapii ambriksentanem.

6 Zgłaszano przypadki nasilenia duszności o niejasnej etiologii krótko po rozpoczęciu terapii ambriksentanem.

7 Częstość zatkania nosa była zależna od dawki ambriksentanu.

8 Wysypka obejmuje wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę grudkową i wysypkę z świądem.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Obniżony poziom hemoglobiny

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki anemii wymagające transfuzji komórek krwi (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Częstość obniżenia poziomu hemoglobiny (anemia) była wyższa przy stosowaniu 10 mg ambriksentanu. W 12-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy średnie stężenie hemoglobiny zmniejszyło się u pacjentów w grupach ambriksentanu i zostało stwierdzone już w 4. tygodniu (zmniejszenie o 0,83 g/dl); średnie zmiany od wartości wyjściowej ustabilizowały się w ciągu następnych 8 tygodni. Ogółem u 17 pacjentów (6,5%) w grupach leczonych ambriksentanem zaobserwowano obniżenie poziomu hemoglobiny o ≥ 15% w stosunku do wartości wyjściowej, co spowodowało spadek poniżej dolnej granicy normy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria recepturowa

Na receptę.

Producent

Osoba odpowiedzialna za wydanie partii.

APL Swift Services (Malta) Limited.

Produkcja, pakowanie pierwotne, pakowanie wtórne.

APL Healthcare Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta

XF26, Hal Far Industrial Estate, Kawsam Industriali Hal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta.

Jednostka IV, działka nr 16, APIIC Multi Product Special Economic Zone, Menakuru Village, Naidupeta Mandal, Tirupati District, Naidupeta, Andhra Pradesh, 524421, Indie.