Ambrisentan Generis

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AMBRISENTANO GENERIS (AMBRISENTAN GENERIS)

Composición:

Principio activo: ambricentano;

1 comprimido recubierto con película contiene 5 mg o 10 mg de ambricentano;

Excipientes:

Comprimidos de 5 mg: estearato de magnesio, carboximetilcelulosa sódica, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina 102; recubrimiento OPADRY® II 85G94065 PINK: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), talco, lecitina de soja, macrogol 3350, lac aluminado del colorante Allura Red AC (E 129);

Comprimidos de 10 mg: estearato de magnesio, carboximetilcelulosa sódica, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina 102; recubrimiento OPADRY® II 85G94101 RED: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), talco, lecitina de soja, macrogol 3350, lac aluminado del colorante Allura Red AC (E 129).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales:

5 mg: comprimidos cuadrados, biconvexos, de color rosa pálido, aproximadamente de 6,9 mm, recubiertos con película, con impresión en relieve «AS» en un lado y «5» en el otro;

10 mg: comprimidos ovalados, biconvexos, de color rosa intenso, aproximadamente de 9,8 × 4,9 mm, recubiertos con película, con impresión en relieve «AS» en un lado y «10» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos utilizados en el tratamiento del sistema cardiovascular. Antihipertensivos. Otros antihipertensivos. Agentes antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Código ATC C02K X02.

Propiedades farmacológicas

Dinámica farmacológica

Mecanismo de acción

El ambrisentán es un agente oralmente activo de la clase del ácido propanoico, antagonista de los receptores de endotelina (ERA), selectivo para el receptor de endotelina A (ETA). La endotelina desempeña un papel importante en la fisiopatología de la HPAP. El ambrisentán es un antagonista del receptor ET_A (aproximadamente 4000 veces más selectivo para ET_A que para ET_B). El ambrisentán bloquea el subtipo de receptor ET_A, localizado principalmente en las células musculares lisas vasculares y en los miocitos cardíacos. Esto previene la activación mediada por endotelina de los sistemas mensajeros secundarios que conducen a la vasoconstricción y a la proliferación de células musculares lisas.

Se espera que la selectividad del ambrisentán por el receptor ET_A frente al receptor ET_B preserve la producción mediada por ET_B de vasodilatadores como el óxido nítrico y la prostaciclina.

Eficacia y seguridad clínicas

Se realizaron dos estudios aleatorizados, dobles ciegos, multicéntricos y controlados con placebo de fase 3 (ARIES-1 y ARIES-2). En el estudio ARIES-1 se incluyeron 201 pacientes y se compararon dosis de ambrisentán de 5 mg y 10 mg con placebo. En el estudio ARIES-2 se incluyeron 192 pacientes y se compararon dosis de ambrisentán de 2,5 mg y 5 mg con placebo. En ambos estudios, el ambrisentán se añadió al tratamiento de soporte/basal de los pacientes, que podía incluir combinaciones de digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxígeno y vasodilatadores (bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de la ECA). Los pacientes incluidos tenían HPAP idiopática o asociada a enfermedad del tejido conectivo (ETC). La mayoría de los pacientes presentaban síntomas del grado funcional (GF) II (38,4 %) o III (55 %) según la clasificación de la OMS. Se excluyeron pacientes con enfermedad hepática preexistente (cirrosis o aminotransferasas clínicamente significativas elevadas) y pacientes que recibían otra terapia específica para HPAP (por ejemplo, prostanoideos). Los parámetros hemodinámicos no se evaluaron en estos estudios. El punto final primario definido para los estudios de fase 3 fue la mejora de la capacidad física, evaluada mediante el cambio desde la línea base en la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos (6MWD) a las 12 semanas. En ambos estudios, el tratamiento con ambrisentán produjo una mejora significativa en la 6MWD para cada dosis.

La mejora ajustada al placebo en la 6MWD media a la semana 12 respecto a la línea base fue de 30,6 m (IC del 95 %: 2,9–58,3; p = 0,008) y 59,4 m (IC del 95 %: 29,6–89,3; p < 0,001) para la dosis de 5 mg en ARIES-1 y ARIES-2, respectivamente. La mejora ajustada al placebo en la 6MWD media a la semana 12 en los pacientes del grupo de 10 mg en ARIES-1 fue de 51,4 m (IC del 95 %: 26,6–76,2; p < 0,001).

Se realizó un análisis combinado predefinido de los estudios de fase 3 (ARIES-C). La mejora media ajustada al placebo en la 6MWD fue de 44,6 m (IC del 95 %: 24,3–64,9; p < 0,001) para la dosis de 5 mg y de 52,5 m (IC del 95 %: 28,8–76,2; p < 0,001) para la dosis de 10 mg. En el estudio ARIES-2, el ambrisentán (dosis combinadas) retrasó significativamente el tiempo hasta el deterioro clínico de la HPAP en comparación con placebo (p < 0,001), mostrando una reducción del 80 % en la razón de riesgos (IC del 95 %: 47–92 %). El evento incluía: muerte, trasplante pulmonar, hospitalización por HPAP, septostomía atrial, inicio de otros tratamientos para HPAP y criterios de abandono temprano. Se observó un aumento estadísticamente significativo (3,41 ± 6,96) en la escala de función física del cuestionario de salud SF-36 en el grupo de dosis combinadas en comparación con placebo (-0,20 ± 8,14; p = 0,005). El tratamiento con ambrisentán produjo una mejora estadísticamente significativa en el índice de disnea de Borg (IBD) a la semana 12 (IBD ajustado al placebo: -1,1 (IC del 95 %: -1,8 a -0,4; p = 0,019; grupo de dosis combinadas)).

Datos a largo plazo

Los pacientes incluidos en ARIES-1 y ARIES-2 tuvieron derecho a participar en un estudio de extensión abierto a largo plazo (ARIES-E; n = 383). La exposición media total fue de aproximadamente 145 ± 80 semanas, con una exposición máxima de aproximadamente 295 semanas. Los puntos finales primarios principales de este estudio fueron la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas relacionadas con la exposición prolongada a ambrisentán, incluyendo pruebas de función hepática (LFT) séricas. Los datos de seguridad obtenidos durante la exposición prolongada a ambrisentán en este estudio fueron generalmente consistentes con los observados en los estudios controlados con placebo de 12 semanas.

La probabilidad observada de supervivencia en pacientes que recibieron ambrisentán (grupo combinado de dosis) a 1, 2 y 3 años fue del 93 %, 85 % y 79 %, respectivamente. En un estudio abierto (AMB222), se estudió ambrisentán en 36 pacientes para evaluar la frecuencia de aumento de aminotransferasas séricas en pacientes que previamente habían interrumpido otra terapia ERA debido a anomalías en las aminotransferasas. Durante un promedio de 53 semanas de tratamiento con ambrisentán, ningún paciente presentó niveles confirmados de ALT sérica > 3xULN que requirieran la interrupción definitiva del tratamiento. El cincuenta por ciento de los pacientes aumentaron la dosis de ambrisentán de 5 mg a 10 mg durante este período. La frecuencia acumulada de anomalías en aminotransferasas séricas > 3xULN en todos los estudios de fase 2 y 3 (incluyendo extensiones abiertas correspondientes) fue de 17 de 483 sujetos durante una duración media de exposición de 79,5 semanas. Esta frecuencia representa 2,3 casos por 100 pacientes-año de exposición a ambrisentán. En el estudio de extensión a largo plazo y abierto ARIES-E, el riesgo acumulado a 2 años de elevación de aminotransferasas séricas > 3xULN en pacientes que recibieron ambrisentán fue del 3,9 %.

Otra información clínica

En un estudio de fase 2 (AMB220) en pacientes con HPAP, a las 12 semanas (n = 29) se observó una mejora en los parámetros hemodinámicos. El tratamiento con ambrisentán produjo un aumento del índice cardíaco medio, una reducción de la presión media en la arteria pulmonar y una disminución de la resistencia vascular pulmonar media. Durante la terapia con ambrisentán se notificó una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica. En estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración, la reducción media de la presión arterial sistólica y diastólica desde la línea base hasta el final del tratamiento fue de 3 mmHg y 4,2 mmHg, respectivamente. En el estudio de extensión a largo plazo y abierto ARIES-E, esta reducción media de la presión arterial sistólica y diastólica se mantuvo durante 4 años de tratamiento con ambrisentán. En un estudio de interacción realizado en voluntarios sanos no se detectó ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de ambrisentán o sildenafil, y esta combinación fue bien tolerada. El número de pacientes que recibieron simultáneamente ambrisentán y sildenafil en los estudios ARIES-E y AMB222 fue de 22 pacientes (5,7 %) y 17 pacientes (47 %), respectivamente. En estos pacientes no se identificaron problemas adicionales de seguridad.

Eficacia clínica en combinación con tadalafil

Para evaluar la eficacia de la combinación inicial de ambrisentán y tadalafil en comparación con la monoterapia con ambrisentán o tadalafil por separado, se realizó un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con fármaco activo y basado en eventos de resultados de fase 3 (AMB112565/AMBITION), en 500 pacientes con HPAP, asignados aleatoriamente en una proporción 2:1:1, respectivamente. Ningún paciente recibió solo placebo. El análisis primario comparó el grupo combinado frente a los grupos combinados de monoterapia. También se realizó una comparación secundaria entre el grupo de terapia combinada y cada grupo de monoterapia individual. Se excluyeron pacientes con anemia significativa, retención de líquidos o enfermedades raras de la retina según los criterios del estudio. También se excluyeron pacientes con valores de ALT y AST > 2xULN al inicio. Al inicio, el 96 % de los pacientes no habían recibido ningún tratamiento específico previo para HPAP, y el tiempo medio desde el diagnóstico hasta la inclusión en el estudio fue de 22 días. Los pacientes comenzaron con ambrisentán 5 mg y tadalafil 20 mg, y se tituló hasta 40 mg de tadalafil en la semana 4 y 10 mg de ambrisentán en la semana 8, si no hubo problemas de tolerancia. La duración media del tratamiento doble ciego para la terapia combinada fue superior a 1,5 años.

El punto final primario fue el tiempo hasta la primera ocurrencia de fracaso clínico, definido como:

• muerte o
• hospitalización por empeoramiento de HPAP;
• progresión de la enfermedad;
• respuesta clínica distante inadecuada.

La edad media de todos los pacientes fue de 54 años (DE 15; rango 18–75 años). Al inicio del estudio, los pacientes presentaban grados funcionales OMS II (31 %) y III (69 %). La HPAP idiopática o hereditaria fue la etiología más común en la población estudiada (56 %), seguida por HPAP asociada a enfermedades del tejido conectivo (37 %), HPAP relacionada con drogas y toxinas (3 %), cardiopatía congénita simple corregida (2 %) y VIH (2 %). Los pacientes con GF II y III OMS tenían un valor medio inicial de 6MWD de 353 m.

Puntos finales de resultados

El tratamiento con terapia combinada redujo el riesgo en un 50 % (razón de riesgos [HR] 0,502; IC del 95 %: 0,348–0,724; p = 0,0002) del punto final combinado de fracaso clínico hasta la visita final de evaluación, en comparación con el grupo combinado de monoterapia. Este efecto se debió principalmente a una reducción del 63 % en hospitalizaciones con terapia combinada, efecto que se estableció tempranamente y se mantuvo. La eficacia de la terapia combinada respecto al punto final primario fue consistente tanto en comparación con cada monoterapia individual como en subgrupos por edad, origen étnico, región geográfica y etiología (HPAP-i/hPAH y PAH-ETC). El efecto fue significativo tanto en pacientes del GF II como del GF III.

Tabla 1

Puntos finales secundarios

Se evaluaron los puntos finales secundarios:

Tabla 2

Fibrosis pulmonar idiopática

Se realizó un estudio con 492 pacientes (ambrisentán N = 329, placebo N = 163) con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), de los cuales el 11 % tenían hipertensión pulmonar secundaria (grupo 3 OMS). Sin embargo, este estudio se interrumpió prematuramente al determinarse que el criterio principal de eficacia no podría alcanzarse (estudio ARTEMIS-IPF). Se observaron 90 casos (27 %) de progresión de la FPI (incluyendo hospitalizaciones respiratorias) o muerte en el grupo de ambrisentán frente a 28 casos (17 %) en el grupo placebo. Por lo tanto, el ambrisentán está contraindicado en pacientes con FPI, con o sin hipertensión pulmonar secundaria (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

Estudio AMB112529

La seguridad y tolerabilidad del ambrisentán administrado una vez al día durante 24 semanas se evaluaron en un estudio abierto no controlado con participación de 41 pacientes pediátricos con HAP de 8 a 18 años de edad (mediana: 13 años). La etiología de la HAP fue idiopática (n = 26; 63 %), persistente congénita a pesar del tratamiento quirúrgico (n = 11; 27 %), secundaria a enfermedad del tejido conectivo (n = 1; 2 %) o familiar (n = 3; 7,3 %). De los 11 pacientes con cardiopatía congénita, 9 tenían defectos del tabique interventricular, 2 tenían defectos del tabique interauricular y 1 tenía un conducto arterioso persistente. Al inicio del tratamiento con el fármaco en estudio, los pacientes pertenecían a la clase funcional II (n = 32; 78 %) o III (n = 9; 22 %) de la OMS. Al inicio del estudio, los pacientes recibían tratamiento para la HAP (más frecuentemente monoterapia con inhibidores de la PDE5 [n = 18; 44 %], terapia combinada con inhibidores de la PDE5 y prostanoideos [n = 8; 20 %]) o monoterapia con prostanoideos [n = 1; 2 %]; continuaron con el tratamiento para la HAP durante el estudio. Los pacientes se asignaron a dos grupos de dosificación: ambrisentán 2,5 mg o 5 mg una vez al día (dosis baja, n = 21) y ambrisentán 2,5 mg o 5 mg una vez al día con titulación hasta 5 mg, 7,5 mg o 10 mg según el peso corporal (dosis alta, n = 20). En total, 20 pacientes de ambos grupos de dosificación fueron titulados tras 2 semanas según la respuesta clínica y tolerabilidad; 37 pacientes completaron el estudio; 4 pacientes abandonaron el estudio. No se observó una tendencia de dosis respecto al efecto del ambrisentán sobre el criterio principal de eficacia de la capacidad física (6MWD). El cambio medio desde el valor basal a las 24 semanas en la 6MWD para los pacientes en los grupos de dosis baja y alta con mediciones basal y a las 24 semanas fue de +55,14 m (IC 95 %: 4,32–105,95) en 18 pacientes y +26,25 m (IC 95 %: -4,59 a 57,09) en 18 pacientes, respectivamente. El cambio medio desde el valor basal a la semana 24 en la 6MWD para 36 pacientes (ambas dosis combinadas) fue de +40,69 m (IC 95 %: 12,08–69,31). Estos resultados fueron similares a los observados en adultos. A la semana 24, el 95 % y el 100 % de los pacientes en los grupos de dosis baja y alta, respectivamente, permanecieron estables (la clase funcional no cambió o mejoró). La estimación de Kaplan-Meier libre de eventos por empeoramiento de la HAP (muerte [todas las causas], trasplante pulmonar o hospitalización por empeoramiento de la HAP o deterioro relacionado con la HAP) a las 24 semanas fue del 86 % y 85 % en los grupos de dosis baja y alta, respectivamente.

La hemodinámica se midió en 5 pacientes (grupo de dosis baja). El aumento medio del índice cardíaco respecto al valor basal fue de +0,94 l/min/m², la disminución media de la presión arterial pulmonar media fue de -2,2 mm Hg y la disminución media de la RVP fue de -277 din s/cm⁵ (-3,46 mm Hg/l/min).

En pacientes pediátricos con HAP que recibieron ambrisentán durante 24 semanas, la reducción media geométrica desde el valor basal del NT-proBNP fue del 31 % en el grupo de dosis baja (2,5 y 5 mg) y del 28 % en el grupo de dosis alta (5 mg, 7,5 mg y 10 mg).

Estudio AMB114588

Datos a largo plazo se obtuvieron de 38 de los 41 pacientes pediátricos con HAP de 8 a 18 años que recibieron ambrisentán en el estudio aleatorizado de 24 semanas. La mayoría de los sujetos que pasaron a esta extensión a largo plazo tenían HAP idiopática o hereditaria (68 %) según el valor basal de AMB112529. La duración media de exposición (± desviación estándar) al tratamiento con ambrisentán fue de aproximadamente 4 ± 2,5 años (rango: de 3 meses a 10 años). Durante la extensión abierta, los pacientes pudieron recibir tratamiento adicional para la HAP si era necesario, y la dosis de ambrisentán podía ajustarse a 2,5 mg. En total, el 66 % de los pacientes que continuaron en el estudio permanecieron en la misma dosis de ambrisentán que usaban en AMB112529.

El deterioro clínico se definió como muerte (todas las causas), inclusión en lista de espera para trasplante pulmonar o septostomía auricular, o empeoramiento de la HAP que condujera a hospitalización, cambio en la dosis de ambrisentán, adición o cambio de dosis del tratamiento actual dirigido a la HAP, aumento de la clase funcional OMS; disminución del 20 % en la 6MWD o signos/síntomas de insuficiencia cardíaca derecha. En los mismos momentos, no se observó empeoramiento de la HAP en el 71 % de los pacientes, mientras que en 11 participantes (29 %) de los cuatro grupos de dosificación se observó deterioro clínico de la HAP basado en al menos un criterio, y más de un criterio clínico de deterioro se presentó en 5 de los 11 participantes (45 %). Las estimaciones de supervivencia mediante el método de Kaplan-Meier fueron del 94,74 % y 92,11 % a los 3 y 4 años tras el inicio del tratamiento. Los cambios desde el valor basal de AMB112529 hasta el final del estudio extendido mostraron un aumento medio de la 6MWD de 58,4 ± 88 metros (mejora del 17 % respecto al valor basal) para todos los grupos de dosis.

En el estudio AMB114588, todos los 4 grados funcionales OMS (I, II, III y IV) estuvieron representados entre los participantes, más de la mitad de los cuales correspondían a la clase II (n = 22; 58 %), y el resto a la clase I (n = 9; 24 %), III (n = 6; 16 %) o IV (n = 1; 3 %). Los cambios desde el valor basal de AMB112529 hasta el final del estudio extendido (N = 29) mostraron mejoría (45 %) o ausencia de cambios (55 %) y ausencia de empeoramiento de la clase funcional OMS, así como un aumento medio de la 6MWD del 17 % respecto al valor basal.

Farmacocinética

Absorción

El ambrisentán se absorbe rápidamente en el organismo humano. Tras la administración oral, la concentración máxima de ambrisentán en plasma (Cmax) generalmente se alcanza aproximadamente a las 1,5 horas tras la dosis, tanto en ayunas como después de la ingestión de alimentos. La Cmax y el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis en el rango terapéutico. El estado de equilibrio generalmente se alcanza tras 4 días de administración repetida. Un estudio sobre el efecto de los alimentos, que incluyó la administración de ambrisentán a voluntarios sanos en ayunas y con una comida rica en grasas, mostró que la Cmax disminuye un 12 %, mientras que la AUC permanece inalterada. Esta disminución en la concentración máxima no es clínicamente significativa, por lo que el ambrisentán puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Reparto

El ambrisentán se une extensamente a las proteínas plasmáticas. La unión del ambrisentán a las proteínas plasmáticas in vitro fue en promedio del 98,8 % y no dependió de la concentración en el rango de 0,2–20 µg/ml. El ambrisentán se une principalmente a la albúmina (96,5 %) y en menor grado al alfa-1-glicoproteína ácida.

La distribución del ambrisentán en los eritrocitos es baja; la relación media sangre-plasma es de 0,57 y 0,61 en hombres y mujeres, respectivamente.

Biocatálisis

El ambrisentán es un ERA no sulfonamídico (ácido propanoico). El ambrisentán se glucuroniza mediante varias isoformas de UGT (UGT1A9S, UGT2B7S y UGT1A3S), formando el glucurónido de ambrisentán (13 %). El ambrisentán también sufre metabolismo oxidativo, principalmente por CYP3A4 y en menor grado por CYP3A5 y CYP2C19, formando el 4-hidroximetilambrisentán (21 %), que posteriormente se glucuroniza a 4-hidroximetilambrisentán glucurónido (5 %). La afinidad de unión del 4-hidroximetilambrisentán al receptor de endotelina humano es 65 veces menor que la del ambrisentán. Por lo tanto, a concentraciones observadas en plasma (aproximadamente 4 % respecto al ambrisentán original), no se espera que el 4-hidroximetilambrisentán contribuya a la actividad farmacológica del ambrisentán.

Los datos in vitro indican que el ambrisentán a una concentración de 300 µM produjo menos del 50 % de inhibición de UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (hasta 30 %) o de las enzimas del citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (hasta 25 %). In vitro, el ambrisentán no ejerce efecto inhibitorio sobre los transportadores humanos en concentraciones clínicamente relevantes, incluyendo la glucoproteína P (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 y NTCP. Además, el ambrisentán no indujo la expresión de las proteínas MRP2, Pgp o BSEP en hepatocitos de rata. En conjunto, los datos in vitro indican que el ambrisentán en concentraciones clínicamente relevantes (Cmax en plasma hasta 3,2 µM) no afectará a UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ni a las enzimas del citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, ni a los transportadores BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 o NTCP.

Se evaluó el efecto del ambrisentán (10 mg una vez al día) en estado de equilibrio sobre la farmacocinética y farmacodinamia de una dosis única de warfarina (25 mg), medida mediante el TP y el INR, en 20 voluntarios sanos. El ambrisentán no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética ni la farmacodinamia de la warfarina. De igual forma, la administración concomitante con warfarina no afectó la farmacocinética del ambrisentán (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se evaluó el efecto de 7 días de tratamiento con sildenafilo (20 mg tres veces al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de ambrisentán y el efecto de 7 días de tratamiento con ambrisentán (10 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de sildenafilo en 19 voluntarios sanos. Excepto por un aumento del 13 % en la Cmax de sildenafilo tras la administración concomitante con ambrisentán, no se observaron otros cambios en los parámetros farmacocinéticos de sildenafilo, N-desmetilsildenafilo ni ambrisentán. Este ligero aumento en la Cmax de sildenafilo no se considera clínicamente significativo (ver sección «Precauciones de uso»). Se evaluó el efecto del ambrisentán (10 mg una vez al día) en estado de equilibrio sobre la farmacocinética de una dosis única de tadalaflilo y el efecto del tadalaflilo en estado de equilibrio (40 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de ambrisentán en 23 voluntarios sanos. El ambrisentán no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del tadalaflilo. De igual forma, la administración concomitante con tadalaflilo no afectó la farmacocinética del ambrisentán (ver sección «Precauciones de uso»).

Se evaluó el efecto de la administración repetida de ketoconazol (400 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de 10 mg de ambrisentán en 16 voluntarios sanos. La exposición al ambrisentán, medida mediante AUC (0-inf) y Cmax, aumentó un 35 % y un 20 %, respectivamente. Este cambio en la exposición probablemente no tenga relevancia clínica, por lo que el ambrisentán puede administrarse concomitantemente con ketoconazol.

Se evaluó el efecto de la administración repetida de ciclosporina A (100–150 mg dos veces al día) sobre la farmacocinética del ambrisentán (5 mg una vez al día) en estado de equilibrio y el efecto de la administración repetida de ambrisentán (5 mg una vez al día) sobre la farmacocinética en estado de equilibrio de la ciclosporina A (100–150 mg dos veces al día) en voluntarios sanos. La Cmax y la AUC(0-) del ambrisentán aumentaron (en un 48 % y un 121 %, respectivamente) cuando se administraron múltiples dosis de ciclosporina A. En base a estos cambios, cuando se administre concomitantemente con ciclosporina A, la dosis de ambrisentán en adultos o niños con peso corporal ≥ 50 kg debe limitarse a 5 mg una vez al día; en niños con peso corporal de ≥ 20 a < 50 kg, la dosis debe limitarse a 2,5 mg una vez al día (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, múltiples dosis de ambrisentán no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a ciclosporina A, por lo que no se justifica el ajuste de la dosis de ciclosporina A.

Se evaluó el efecto de la administración aguda y repetida de rifampicina (600 mg una vez al día) sobre la farmacocinética en estado de equilibrio del ambrisentán (10 mg una vez al día) en voluntarios sanos. Tras las dosis iniciales de rifampicina, se observó un aumento temporal en la AUC(0–) del ambrisentán (121 % y 116 % tras la primera y segunda dosis de rifampicina, respectivamente), probablemente debido a la inhibición mediada por rifampicina de OATP. Sin embargo, no hubo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición al ambrisentán en el día 8 tras la administración de múltiples dosis de rifampicina. Los pacientes que reciben tratamiento con ambrisentán deben estar bajo estrecha vigilancia al inicio del tratamiento con rifampicina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Se evaluó el efecto de la administración repetida de ambrisentán (10 mg) sobre la farmacocinética de una dosis única de digoxina en 15 voluntarios sanos. Varias dosis de ambrisentán provocaron un ligero aumento en la AUC 0-última y en la concentración mínima de digoxina y un aumento del 29 % en la Cmax de digoxina. El aumento en la exposición a digoxina observado tras múltiples dosis de ambrisentán no se consideró clínicamente significativo, por lo que no se justifica el ajuste de la dosis de digoxina (ver sección «Precauciones de uso»).

Se evaluó el efecto de 12 días de tratamiento con ambrisentán (10 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol (35 µg) y noretindrona (1 mg) en voluntarios sanos. La Cmax y la AUC (0–∞) disminuyeron ligeramente para el etinilestradiol (8 % y 4 %, respectivamente) y aumentaron ligeramente para la noretindrona (13 % y 14 %, respectivamente). Estos cambios en la exposición al etinilestradiol o noretindrona fueron insignificantes y probablemente no sean clínicamente relevantes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Eliminación

El ambrisentán y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía biliar tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. Aproximadamente el 22 % de la dosis administrada se excreta en la orina tras la administración oral, de los cuales el 3,3 % corresponde a ambrisentán inalterado. El periodo de semieliminación en plasma humano oscila entre 13,6 y 16,5 horas. Grupos especiales de pacientes

Adultos (sexo, edad)

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional en voluntarios sanos y pacientes con HAP, el sexo o la edad no tuvieron un impacto significativo sobre la farmacocinética del ambrisentán (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes pediátricos

Los datos farmacocinéticos en niños son limitados. La farmacocinética se estudió en pacientes pediátricos de 8 a 18 años en un solo ensayo clínico (AMB112529). La farmacocinética del ambrisentán tras la administración oral en pacientes de 8 a 18 años con HAP fue generalmente comparable a la observada en adultos, tras ajustar por peso corporal. Los modelos obtenidos de exposición pediátrica en estado de equilibrio (AUCss) para dosis bajas y altas en todos los grupos de peso corporal se encontraron dentro del percentil 5 y 95 de la exposición histórica en adultos con dosis baja (5 mg) o dosis alta (10 mg), respectivamente.

Alteraciones de la función renal

El ambrisentán no sufre un metabolismo ni un aclaramiento renal significativos (excreción). En el análisis farmacocinético poblacional, se determinó que la depuración de creatinina es una covariable estadísticamente significativa que influye en el aclaramiento oral del ambrisentán. La magnitud de la reducción del aclaramiento oral es pequeña (20–40 %) en pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que es poco probable que tenga relevancia clínica. Sin embargo, se debe usar ambrisentán con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función hepática

Las vías principales del metabolismo del ambrisentán son la glucuronización y la oxidación, seguidas de excreción biliar, por lo que puede esperarse que una alteración de la función hepática conduzca a un aumento en la exposición (Cmax y AUC) al ambrisentán. En el análisis farmacocinético poblacional se demostró que el aclaramiento oral disminuye como función del aumento en los niveles de bilirrubina. Sin embargo, la magnitud del efecto de la bilirrubina es moderada (comparado con un paciente típico con nivel de bilirrubina de 0,6 mg/dl, un paciente con nivel elevado de bilirrubina de 4,5 mg/dl tendrá aproximadamente un 30 % menos de aclaramiento oral de ambrisentán). La farmacocinética del ambrisentán en pacientes con alteraciones de la función hepática (con o sin cirrosis) no ha sido estudiada. Por lo tanto, no se debe iniciar el tratamiento con ambrisentán en pacientes con insuficiencia hepática grave o con elevación clínicamente significativa de las aminotransferasas hepáticas (> 3xULN) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Características clínicas

Indicaciones

• El medicamento está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en adultos con clase funcional II-III de la OMS, incluyendo su uso en tratamiento combinado.
• La eficacia ha sido demostrada en hipertensión arterial pulmonar idiopática e hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Embarazo.
• Uso en mujeres que no utilicen un método anticonceptivo fiable.
• Lactancia.
• Insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis).
• Valores basales de aminotransferasas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST] y/o alanina aminotransferasa [ALT]) más de 3 veces superiores al límite superior normal (> 3xULN).
• Fibrosis pulmonar idiopática con o sin hipertensión pulmonar secundaria.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En estudios preclínicos in vitro e in vivo, el ambrisentán no inhibe ni induce las enzimas del metabolismo de fármacos de fase I o II a concentraciones clínicamente relevantes, lo que indica un bajo potencial del ambrisentán para alterar el perfil de medicamentos metabolizados por estas vías.

El potencial del ambrisentán para inducir la actividad de CYP3A4 fue evaluado en voluntarios sanos, cuyos resultados indican ausencia de efecto inductor del ambrisentán sobre la isoenzima CYP3A4.

Ciclosporina A

La administración concomitante de ambrisentán y ciclosporina A en estado de equilibrio provocó un aumento del 2 veces en la exposición al ambrisentán en voluntarios sanos. Este efecto podría deberse a la inhibición por ciclosporina A de transportadores y enzimas metabólicos implicados en la farmacocinética del ambrisentán. Por tanto, cuando se administre concomitantemente con ciclosporina A, la dosis de ambrisentán en adultos o niños con peso corporal ≥ 50 kg debe limitarse a 5 mg una vez al día; en niños con peso corporal ≥ 20 a < 50 kg, la dosis debe limitarse a 2,5 mg una vez al día (véase la sección «Posología y forma de administración»). Dosis múltiples de ambrisentán no afectaron la exposición a ciclosporina A, por lo que no se requiere ajuste de la dosis de ciclosporina A.

Rifampicina

La administración concomitante de rifampicina (inhibidor del polipéptido transportador de aniones orgánicos [OATP], potente inductor de CYP3A y CYP2C19, así como inductor de P-gp y de las uridina difosfo glucuronosil transferasas [UGT]) se asoció con un aumento transitorio (aproximadamente 2 veces) en la exposición al ambrisentán tras las dosis iniciales en voluntarios sanos. Sin embargo, al día 8 del tratamiento con rifampicina en estado de equilibrio, no se observó un efecto clínicamente relevante sobre la exposición al ambrisentán. Se recomienda una vigilancia estrecha en pacientes que reciben tratamiento con ambrisentán al iniciar la terapia con rifampicina (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones y advertencias»).

Inhibidores de la fosfodiesterasa

La administración concomitante de ambrisentán con inhibidores de la fosfodiesterasa, como sildenafil o tadalafil (ambos sustratos de CYP3A4), en voluntarios sanos no afectó significativamente la farmacocinética del inhibidor de la fosfodiesterasa ni del ambrisentán (véase la sección «Farmacocinética»).

Otros tratamientos dirigidos para la HAP

La eficacia y seguridad del ambrisentán en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la HAP (por ejemplo, prostanoideos y estimuladores solubles de guanilato ciclasa) no han sido evaluadas específicamente en estudios clínicos controlados en pacientes con HAP (véase la sección «Farmacodinamia»). Basándose en los datos conocidos de biotransformación, no se esperan interacciones específicas entre el ambrisentán y los estimuladores solubles de guanilato ciclasa o los prostanoideos (véase la sección «Farmacocinética»). Sin embargo, no se han realizado estudios específicos de interacción entre estos medicamentos. Por tanto, se recomienda precaución en caso de administración concomitante.

Anticonceptivos orales

En un estudio clínico con voluntarios sanos, la administración en estado de equilibrio de ambrisentán a 10 mg una vez al día no afectó significativamente la farmacocinética de una dosis única de los componentes etinilestradiol y noretindrona de un anticonceptivo oral combinado (véase la sección «Farmacocinética»). Según este estudio farmacocinético, no se espera que el ambrisentán afecte significativamente la exposición a anticonceptivos basados en estrógenos o progestágenos.

Warfarina

En un estudio con voluntarios sanos, el ambrisentán no afectó la farmacocinética en estado de equilibrio ni la actividad anticoagulante de la warfarina (véase la sección «Farmacocinética»). La warfarina tampoco tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del ambrisentán. Además, en pacientes, el ambrisentán no tuvo un efecto general sobre la dosis semanal de anticoagulante warfarina, el tiempo de protrombina (TP) ni la relación internacional normalizada (INR).

Ketoconazol

La administración concomitante de ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) en estado de equilibrio no provocó un aumento clínicamente relevante en la exposición al ambrisentán (véase la sección «Farmacocinética»).

Efecto del ambrisentán sobre transportadores de xenobióticos

In vitro, el ambrisentán no ejerce efecto inhibitorio sobre transportadores humanos a concentraciones clínicamente relevantes, incluyendo P-gp, proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), proteína 2 asociada a resistencia múltiple a fármacos (MRP2), bomba de exportación de sales biliares (BSEP), polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1 y OATP1B3) y polipéptido transportador de taurocolato dependiente de sodio (NTCP).

El ambrisentán es sustrato del eflujo mediado por P-gp.

Estudios in vitro en hepatocitos de rata también mostraron que el ambrisentán no induce la expresión de las proteínas P-gp, BSEP o MRP2.

La administración de ambrisentán en voluntarios sanos en estado de equilibrio no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de una dosis única de digoxina, sustrato de P-gp (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso

El ambrisentán no ha sido estudiado en un número suficiente de pacientes para establecer la relación beneficio-riesgo en la HAP FC IV OMS.

La eficacia del ambrisentán como monoterapia en pacientes con HAP FC IV OMS no ha sido demostrada. Se debe considerar el inicio de un tratamiento recomendado para la enfermedad en estadio avanzado (por ejemplo, epoprostenol) si el estado clínico empeora.

Función hepática

Alteraciones de la función hepática están asociadas con la HAP. Con el uso de ambrisentán se han observado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo posible reactivación de hepatitis autoinmune preexistente, lesión hepática y elevación de enzimas hepáticas, potencialmente relacionadas con el tratamiento (ver secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con ambrisentán se deben evaluar las aminotransferasas hepáticas (ALT y AST), y no se debe iniciar el tratamiento en pacientes con valores basales de ALT y/o AST > 3 × LSN (ver sección «Contraindicaciones»).

Se debe observar a los pacientes en busca de signos de lesión hepática, y se recomienda un monitoreo mensual de ALT y AST. Si los pacientes desarrollan un aumento persistente, inexplicable y clínicamente significativo de ALT y/o AST, o si el aumento de ALT y/o AST se acompaña de signos o síntomas de lesión hepática (por ejemplo, ictericia), el tratamiento con ambrisentán debe interrumpirse. En pacientes sin síntomas clínicos de lesión hepática o ictericia, puede considerarse la posibilidad de reiniciar el ambrisentán tras la normalización de las enzimas hepáticas. Se recomienda consultar con un hepatólogo.

Concentración de hemoglobina

La disminución de la concentración de hemoglobina y del hematocrito ha estado asociada con los antagonistas de los receptores de endotelina (ERA), incluyendo el ambrisentán. La mayoría de estas disminuciones se produjeron durante las primeras 4 semanas de tratamiento, tras lo cual los niveles de hemoglobina generalmente se estabilizaron. La reducción media desde el valor basal (de 0,9 a 1,2 g/dL) de la hemoglobina se mantuvo durante 4 años de tratamiento con ambrisentán en estudios clínicos a largo plazo de fase 3. En el período poscomercialización se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión de componentes sanguíneos (ver sección «Características de uso»).

No se recomienda iniciar el tratamiento con ambrisentán en pacientes con anemia clínicamente significativa. Se recomienda medir los niveles de hemoglobina y/o hematocrito durante el tratamiento con ambrisentán, por ejemplo a los 1, 3 meses y periódicamente después, según la práctica clínica. Si se observa una disminución clínicamente significativa de la hemoglobina o del hematocrito y se han descartado otras causas, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. La incidencia de anemia aumentó con el uso de ambrisentán en combinación con tadalafilo (frecuencia de reacciones adversas 15 %) en comparación con la frecuencia de anemia con ambrisentán y tadalafilo como monoterapias (7 % y 11 %, respectivamente).

Retención de líquidos

Con el uso de ERA, incluyendo el ambrisentán, se ha observado edema periférico. La mayoría de los casos de edema periférico en los estudios clínicos con ambrisentán fueron de leve a moderada gravedad, aunque puede presentarse con mayor frecuencia y severidad en pacientes de ≥ 65 años. El edema periférico se observó con mayor frecuencia con la dosis de 10 mg de ambrisentán en estudios clínicos a corto plazo (ver sección «Características de uso»). Se han recibido notificaciones poscomercialización sobre retención de líquidos que se desarrolló en varias semanas tras iniciar el ambrisentán, y en algunos casos requirió intervención con diuréticos o hospitalización para reducir el volumen de líquidos o por insuficiencia cardíaca descompensada. Si los pacientes ya tienen un exceso de líquidos, este debe corregirse antes de iniciar el ambrisentán según criterio clínico. Si durante el tratamiento con ambrisentán se desarrolla una retención de líquidos clínicamente significativa, con o sin aumento de peso, se debe realizar una evaluación adicional para determinar la causa (por ejemplo, ambrisentán o insuficiencia cardíaca subyacente), así como la posible necesidad de tratamiento específico o la interrupción del tratamiento con ambrisentán. La frecuencia de edema periférico aumentó con el uso combinado de ambrisentán y tadalafilo (frecuencia de reacciones adversas 45 %) en comparación con la monoterapia con ambrisentán y tadalafilo (38 % y 28 %, respectivamente). La aparición de edema periférico fue más alta durante el primer mes de tratamiento.

Mujeres en edad fértil

El tratamiento con ambrisentán no debe iniciarse en mujeres en edad fértil si no se ha obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo antes del tratamiento y no se utiliza un método anticonceptivo fiable. Si existe alguna duda sobre qué método anticonceptivo recomendar a una paciente específica, se debe considerar la consulta con un ginecólogo. Durante el tratamiento con ambrisentán se recomienda realizar pruebas mensuales de embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Enfermedad venooclusiva pulmonar

Se han notificado casos de edema pulmonar con el uso de fármacos vasodilatadores, como los ERA, en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Por lo tanto, si en pacientes con HAP se desarrolla un edema pulmonar agudo durante el tratamiento con ambrisentán, se debe considerar la posibilidad de enfermedad venooclusiva pulmonar.

Uso concomitante con otros medicamentos

Los pacientes que reciben tratamiento con ambrisentán deben estar bajo observación estrecha al iniciar el tratamiento con rifampicina (ver secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Eliminación de medicamento no utilizado o caducado
Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Información importante sobre excipientes

Lactosa. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Lecitina (de soja). Este medicamento contiene lecitina derivada de soja. Si el paciente tiene hipersensibilidad a la soja, no debe usarse ambrisentán (ver sección «Características de uso»).
Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente exento de sodio.
Lago de aluminio del Allura red AC. Las tabletas contienen el colorante azoico lago de aluminio del Allura red AC (E 129), que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

El tratamiento con ambrisentán no debe iniciarse en mujeres en edad fértil si no se ha obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo antes del tratamiento y no se utiliza un método anticonceptivo fiable. Durante el tratamiento con ambrisentán se recomienda realizar pruebas mensuales de embarazo.

Embarazo

El ambrisentán está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Características de uso»). Los estudios en animales han demostrado que el ambrisentán es un agente teratogénico. No hay experiencia en humanos sobre este efecto. Las mujeres que reciben ambrisentán deben ser advertidas sobre el riesgo de daño fetal y se debe iniciar una terapia alternativa si se produce un embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Lactancia

No se sabe si el ambrisentán se excreta en la leche materna humana. No se ha estudiado la excreción de ambrisentán en la leche de animales. Por lo tanto, la lactancia está contraindicada en pacientes que toman ambrisentán (ver sección «Características de uso»).

Fertilidad masculina

El desarrollo de atrofia tubular testicular en animales macho se ha asociado con el uso prolongado de ERA, incluyendo el ambrisentán. Aunque en el estudio ARIES-E no se encontraron pruebas claras de efectos perjudiciales del uso prolongado de ambrisentán sobre el recuento de espermatozoides, el uso continuo de ambrisentán se ha asociado con cambios en los marcadores de espermatogénesis. Se observó una disminución de la concentración plasmática de inhibina-B y un aumento de la concentración plasmática de FSH. El impacto sobre la fertilidad masculina es desconocido, pero no puede descartarse una alteración de la espermatogénesis. En estudios clínicos, el uso prolongado de ambrisentán no se asoció con cambios en los niveles plasmáticos de testosterona.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

El ambrisentán tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. Al evaluar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran juicio, habilidades motoras o cognitivas, se debe considerar el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas del ambrisentán (como hipotensión arterial, mareo, astenia y fatiga) (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben saber cómo les afecta el ambrisentán antes de conducir un automóvil o utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral. Se recomienda tragar el comprimido entero, pudiéndose administrar con o sin alimentos. No se recomienda triturar ni masticar el comprimido. El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el manejo de la HPAP.

Dosificación

Monoterapia con ambrisentán

El medicamento debe administrarse por vía oral, comenzando con una dosis de 5 mg una vez al día, que puede aumentarse hasta 10 mg al día según la respuesta clínica y la tolerancia del paciente.

Ambrisentán en combinación con tadalaflilo

Cuando se utiliza en combinación con tadalaflilo, la dosis de ambrisentán debe ajustarse hasta 10 mg una vez al día. En el estudio AMBITION, los pacientes recibieron 5 mg de ambrisentán diariamente durante las primeras 8 semanas antes de aumentar la dosis a 10 mg según la tolerancia (véase la sección «Farmacodinámica»). En combinación con tadalaflilo, los pacientes comenzaron con 5 mg de ambrisentán y 20 mg de tadalaflilo. Dependiendo de la tolerancia, la dosis de tadalaflilo se aumentó hasta 40 mg a las 4 semanas y la dosis de ambrisentán hasta 10 mg a las 8 semanas. Más del 90 % de los pacientes alcanzaron esta dosis. Las dosis también pueden reducirse según la tolerancia.

Existen datos limitados que indican que la interrupción repentina del ambrisentán no se asocia con un rebote de empeoramiento de la HPAP.

Ambrisentán en combinación con ciclosporina A

En adultos, cuando se administra concomitantemente con ciclosporina A, la dosis de ambrisentán debe limitarse a 5 mg una vez al día, y debe realizarse una estrecha vigilancia del paciente (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más (véase la sección «Farmacocinética»). Pacientes con disfunción renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal (véase la sección «Farmacocinética»). La experiencia con ambrisentán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) es limitada; el tratamiento debe iniciarse con precaución en este subgrupo y con especial cautela si la dosis se incrementa a 10 mg de ambrisentán.

Pacientes con disfunción hepática

El ambrisentán no ha sido estudiado en personas con disfunción hepática (con o sin cirrosis). Dado que las vías principales del metabolismo del ambrisentán son la glucuronidación y la oxidación, seguidas de excreción biliar, se puede esperar que la disfunción hepática provoque un aumento en la exposición (Cmáx y AUC) al ambrisentán. Por tanto, no debe iniciarse el tratamiento con ambrisentán en pacientes con insuficiencia hepática grave o con elevaciones clínicamente significativas de las aminotransferasas hepáticas (más de 3 veces por encima del límite superior normal (> 3xULN); véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Niños

El medicamento en esta presentación no se utiliza en niños.

Sobredosis

Síntomas. En voluntarios sanos, dosis únicas de 50 mg y 100 mg (5 a 10 veces superiores a la dosis máxima recomendada) se asociaron con cefalea, sofocos, mareo, náuseas y congestión nasal. Debido al mecanismo de acción, la sobredosis de ambrisentán podría provocar hipotensión arterial.

Tratamiento. En caso de hipotensión arterial grave, puede ser necesaria una terapia de soporte cardiovascular activa. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

La edema periférica (37 %) y el dolor de cabeza (28 %) fueron las reacciones adversas más frecuentes observadas con el uso de ambrisentán. La dosis más alta (10 mg) se asoció con una mayor frecuencia de estas reacciones adversas, y el edema periférico fue más grave en pacientes de ≥ 65 años en estudios clínicos a corto plazo (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas graves asociadas al uso de ambrisentán incluyen anemia (disminución de hemoglobina, disminución de hematocrito) y hepatotoxicidad.

Se ha relacionado una disminución en la concentración de hemoglobina y hematocrito (10 %) con los antagonistas de los receptores de endotelina (ERA), incluyendo el ambrisentán. La mayoría de estas disminuciones se observaron durante las primeras 4 semanas de tratamiento, tras lo cual el nivel de hemoglobina generalmente se estabilizó (ver sección «Instrucciones de uso»).

Con el uso de ambrisentán se han observado elevaciones en los niveles de enzimas hepáticas (2 %), lesión hepática y hepatitis autoinmune, incluyendo exacerbación de la enfermedad subyacente (ver secciones «Farmacodinamia» y «Instrucciones de uso»).

Todas las reacciones adversas se enumeran por clasificación por órganos y sistemas y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Para las reacciones adversas dependientes de la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de ambrisentán. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

1 Véase la sección «Descripción de reacciones adversas individuales».

2 La frecuencia de cefalea fue mayor con la administración de 10 mg de ambrisentán.

3 Los casos se observaron únicamente en un estudio clínico controlado con placebo de ambrisentán en combinación con tadalafilo.

4 La mayoría de los casos de insuficiencia cardíaca registrados estuvieron relacionados con retención de líquidos.

5 Las frecuencias se observaron en un estudio clínico controlado con placebo de ambrisentán en combinación con tadalafilo. Se observó una frecuencia menor con monoterapia de ambrisentán.

6 Se han notificado casos de empeoramiento de disnea de etiología incierta poco después del inicio del tratamiento con ambrisentán.

7 La frecuencia de congestión nasal fue dependiente de la dosis durante la terapia con ambrisentán.

8 La erupción incluye erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción papulosa y erupción con prurito.

Descripción de reacciones adversas individuales

Disminución de hemoglobina

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión de glóbulos rojos (véase la sección «Precauciones de uso»). La frecuencia de disminución de hemoglobina (anemia) fue mayor con la dosis de 10 mg de ambrisentán. Durante estudios clínicos controlados con placebo de fase III de 12 semanas, la concentración media de hemoglobina disminuyó en los pacientes de los grupos tratados con ambrisentán, observándose ya en la semana 4 (disminución de 0,83 g/dL); los cambios medios respecto al valor basal se estabilizaron durante las siguientes 8 semanas. En total, 17 pacientes (6,5 %) en los grupos tratados con ambrisentán presentaron una disminución del nivel de hemoglobina ≥ 15 % respecto al valor basal, con niveles por debajo del límite inferior normal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Responsable de la liberación del lote.

APL Swift Services (Malta) Limited.

Fabricación, envasado primario, envasado secundario.

APL Healthcare Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Xf26, Hal Far Industrial Estate, Casam Il-Industrija Hal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta.

Unit IV Plot No 16, APIIC Multi Product Special Economic Zone, Manakuru Village, Naidupeta Mandal, Tirupati District, Naidupeta, Andhra Pradesh, 524421, India.