Ambrisentan Generis

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE AMBRISENTANO GENERIS

Composizione:

principio attivo: ambrisentan;

1 compressa rivestita con film contiene ambrisentan 5 mg oppure 10 mg;

eccipienti:

compresse da 5 mg: magnesio stearato, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina 102; rivestimento OPADRY® II 85G94065 PINK: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), talco, lecitina di soia, macrogol 3350, allura red AC lacca di alluminio (E 129);

compresse da 10 mg: magnesio stearato, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina 102; rivestimento OPADRY® II 85G94101 RED: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), talco, lecitina di soia, macrogol 3350, allura red AC lacca di alluminio (E 129).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

5 mg: compresse rivestite con film di colore rosa chiaro, forma quadrata, circa 6,9 mm, biconvesse, con impresso «AS» su un lato e «5» sull'altro;

10 mg: compresse rivestite con film di colore rosa intenso, forma ovale, circa 9,8 × 4,9 mm, biconvesse, con impresso «AS» su un lato e «10» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico

Medicinali utilizzati nel trattamento del sistema cardiovascolare. Agenti antipertensivi. Altri agenti antipertensivi. Agenti antipertensivi per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. Codice ATC C02K X02.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione

Ambrisentan Generis è un agente orale attivo della classe dell'acido propanoico, un antagonista recettoriale dell'endotelina (ERA), selettivo per il recettore dell'endotelina di tipo A (ETA). L'endotelina svolge un ruolo significativo nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Ambrisentan Generis è un antagonista del recettore ET_A (circa 4000 volte più selettivo per ET_A rispetto a ET_B). Ambrisentan Generis blocca il sottotipo recettoriale ET_A, localizzato principalmente sulle cellule muscolari lisce vascolari e sui miociti cardiaci. Ciò previene l'attivazione mediata dall'endotelina dei messaggeri secondari che portano a vasocostrizione e proliferazione delle cellule muscolari lisce.

Si ritiene che la selettività di ambrisentan Generis per il recettore ET_A rispetto al recettore ET_B preservi la produzione mediata dal recettore ET_B di vasodilatatori come l'ossido di azoto e il prostaciclina.

Efficacia clinica e sicurezza

Sono stati condotti due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo, di fase 3 (ARIES-1 e ARIES-2). Nello studio ARIES-1 sono stati inclusi 201 pazienti e sono stati confrontati ambrisentan Generis a 5 mg e 10 mg con placebo. Nello studio ARIES-2 sono stati inclusi 192 pazienti e sono stati confrontati ambrisentan Generis a 2,5 mg e 5 mg con placebo. In entrambi gli studi, ambrisentan Generis è stato aggiunto alla terapia di supporto/basale dei pazienti, che poteva includere una combinazione di digossina, anticoagulanti, diuretici, ossigeno e vasodilatatori (blocchi dei canali del calcio, inibitori dell'ACE). I pazienti inclusi avevano una PAH idiopatica (IPAH) o PAH associata a malattie del tessuto connettivo (PAH-CTD). La maggior parte dei pazienti presentava sintomi di classe funzionale (FC) II (38,4%) o III (55%) secondo la classificazione dell'OMS. Sono stati esclusi i pazienti con malattia epatica (cirrosi o aumenti clinicamente significativi delle aminotransferasi) e i pazienti che assumevano un'altra terapia mirata per la PAH (ad esempio prostanoidei). I parametri emodinamici non sono stati valutati in questi studi. Il punto finale primario definito per gli studi di fase 3 è stato il miglioramento della capacità fisica, valutato come variazione rispetto al basale della distanza percorsa nel test dei 6 minuti (6MWD) dopo 12 settimane. In entrambi gli studi, il trattamento con ambrisentan Generis ha determinato un miglioramento significativo della 6MWD per ciascuna dose.

Il miglioramento medio della 6MWD corretto per placebo alla settimana 12 rispetto al basale è stato di 30,6 m (IC 95%: 2,9–58,3; p = 0,008) e 59,4 m (IC 95%: 29,6–89,3; p < 0,001) per la dose di 5 mg negli studi ARIES-1 e ARIES-2 rispettivamente. Il miglioramento medio della 6MWD corretto per placebo alla settimana 12 nei pazienti del gruppo 10 mg nello studio ARIES-1 è stato di 51,4 m (IC 95%: 26,6–76,2; p < 0,001).

È stato condotto un'analisi combinata predeterminata degli studi di fase 3 (ARIES-C). Il miglioramento medio della 6MWD corretto per placebo è stato di 44,6 m (IC 95%: 24,3–64,9; p < 0,001) per la dose di 5 mg e di 52,5 m (IC 95%: 28,8–76,2; p < 0,001) per la dose di 10 mg. Nello studio ARIES-2, ambrisentan Generis (dose combinata) ha significativamente ritardato il tempo fino al peggioramento clinico della PAH rispetto al placebo (p < 0,001), con un rapporto dei rischi che ha mostrato una riduzione dell'80% (IC 95%: 47–92%). L'evento comprendeva: morte, trapianto polmonare, ospedalizzazione per PAH, settoplastia atriale, aggiunta di altri farmaci terapeutici per la PAH e criteri di uscita precoce. È stato osservato un aumento statisticamente significativo (3,41 ± 6,96) nel punteggio di funzionamento fisico del questionario SF-36 rispetto al placebo (-0,20 ± 8,14; p = 0,005). Il trattamento con ambrisentan Generis ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dell'indice di dispnea Borg (BDI) alla settimana 12 (BDI corretto per placebo: -1,1 (IC 95%: -1,8 a -0,4; p = 0,019; gruppo dose combinata)).

Dati a lungo termine

I pazienti inclusi negli studi ARIES-1 e ARIES-2 avevano la possibilità di partecipare allo studio di estensione aperto a lungo termine ARIES-E (n = 383). L'esposizione media complessiva è stata di circa 145 ± 80 settimane, con un'esposizione massima di circa 295 settimane. I principali punti finali primari di questo studio erano la frequenza e la gravità delle reazioni avverse legate all'esposizione prolungata ad ambrisentan Generis, inclusi i test di funzionalità epatica (LFT) sierici. I dati sulla sicurezza ottenuti durante l'esposizione prolungata ad ambrisentan Generis in questo studio erano in generale coerenti con quelli osservati negli studi controllati con placebo della durata di 12 settimane.

La probabilità osservata di sopravvivenza dei pazienti trattati con ambrisentan Generis (gruppo dose combinata) dopo 1, 2 e 3 anni è stata rispettivamente del 93%, 85% e 79%. In uno studio aperto (AMB222), ambrisentan Generis è stato studiato in 36 pazienti per valutare la frequenza di aumento della concentrazione sierica di aminotransferasi in pazienti che in precedenza avevano interrotto un'altra terapia ERA a causa di anomalie delle aminotransferasi. Durante un periodo medio di trattamento con ambrisentan Generis di 53 settimane, nessun paziente ha mostrato un aumento confermato di ALT sierica > 3xULN che richiedesse l'interruzione definitiva del trattamento. Il 50% dei pazienti ha aumentato la dose di ambrisentan Generis da 5 mg a 10 mg durante questo periodo. La frequenza cumulativa di anomalie delle aminotransferasi sieriche > 3xULN in tutti gli studi di fase 2 e 3 (inclusi gli studi di estensione aperti corrispondenti) è stata di 17 su 483 soggetti durante una durata media di esposizione di 79,5 settimane. Questo corrisponde a un tasso di incidenza di 2,3 casi per 100 pazienti-anno di esposizione ad ambrisentan Generis. Nello studio di estensione aperto a lungo termine ARIES-E, il rischio a 2 anni di sviluppare un aumento delle aminotransferasi sieriche > 3xULN nei pazienti trattati con ambrisentan Generis è stato del 3,9%.

Altre informazioni cliniche

In uno studio di fase 2 (AMB220) in pazienti con PAH, dopo 12 settimane (n = 29) è stato osservato un miglioramento dei parametri emodinamici. Il trattamento con ambrisentan Generis ha portato a un aumento medio dell'indice cardiaco, a una riduzione della pressione media nell'arteria polmonare e a una riduzione della resistenza vascolare polmonare media. Durante la terapia con ambrisentan Generis è stato riportato un abbassamento della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Negli studi clinici controllati con placebo della durata di 12 settimane, la riduzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica dal basale alla fine del trattamento è stata rispettivamente di 3 mmHg e 4,2 mmHg. Nello studio aperto a lungo termine ARIES-E, questa riduzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica è stata mantenuta per 4 anni di trattamento con ambrisentan Generis. In uno studio di interazione condotto in volontari sani, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ambrisentan Generis o sildenafil, e questa combinazione è stata ben tollerata. Il numero di pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente ambrisentan Generis e sildenafil negli studi ARIES-E e AMB222 è stato rispettivamente di 22 pazienti (5,7%) e 17 pazienti (47%). In questi pazienti non sono stati osservati problemi aggiuntivi di sicurezza.

Efficacia clinica in combinazione con tadalafil

Per valutare l'efficacia dell'inizio precoce della combinazione di ambrisentan Generis e tadalafil rispetto alla monoterapia con ambrisentan Generis o tadalafil singolarmente, è stato condotto uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, guidato dagli eventi, di fase 3 (AMB112565/AMBITION), in 500 pazienti con PAH, randomizzati nel rapporto 2:1:1 rispettivamente. Nessun paziente ha ricevuto solo placebo. L'analisi primaria ha confrontato il gruppo combinato contro i gruppi di monoterapia combinati. È stato inoltre condotto un confronto di supporto tra il gruppo di terapia combinata e i singoli gruppi di monoterapia. Sono stati esclusi pazienti con anemia significativa, ritenzione idrica o malattie retiniche rare, secondo i criteri dello studio. Sono stati inoltre esclusi pazienti con valori di ALT e AST > 2xULN all'inizio dello studio. All'inizio dello studio, il 96% dei pazienti non aveva ricevuto alcun trattamento specifico precedente per la PAH e il tempo medio tra la diagnosi e l'inclusione nello studio è stato di 22 giorni. I pazienti sono partiti con ambrisentan Generis 5 mg e tadalafil 20 mg e sono stati titolati a 40 mg di tadalafil alla settimana 4 e a 10 mg di ambrisentan Generis alla settimana 8, se tollerato. La durata media del trattamento in doppio cieco per la terapia combinata è stata superiore a 1,5 anni.

Il punto finale primario è stato il tempo fino al primo evento di fallimento clinico, definito come:

• morte oppure
• ospedalizzazione per peggioramento della PAH;
• progressione della malattia;
• mancata risposta clinica a distanza inadeguata.

L'età media di tutti i pazienti era di 54 anni (DS 15; range 18–75 anni). I pazienti con FC II (31%) e FC III (69%) secondo l'OMS all'inizio dello studio. L'eziologia più comune nella popolazione studiata è stata la PAH idiopatica o ereditaria (56%), seguita da PAH associata a malattie del tessuto connettivo (37%), PAH legata a farmaci e tossine (3%), cardiopatia congenita semplice corretta (2%) e HIV (2%). I pazienti con FC II e III dell'OMS avevano un valore medio iniziale di 6MWD di 353 m.

Punti finali di esito

Il trattamento con terapia combinata ha determinato una riduzione del rischio del 50% (hazard ratio [HR] 0,502; IC 95%: 0,348–0,724; p = 0,0002) rispetto al gruppo combinato di monoterapia per il punto finale primario composto di fallimento clinico all'ultimo controllo di valutazione. L'effetto del trattamento è stato determinato da una riduzione del 63% delle ospedalizzazioni con la terapia combinata, un effetto instauratosi precocemente e mantenuto nel tempo. L'efficacia della terapia combinata rispetto al punto finale primario è stata coerente sia rispetto alla monoterapia singola che nelle sottopopolazioni per età, etnia, regione geografica ed eziologia (IPAH/hPAH e PAH-CTD). L'effetto è stato significativo sia nei pazienti FC II che nei pazienti FC III.

Tabella 1

Punti finali secondari

Sono stati testati i seguenti punti finali secondari:

Tabella 2

Fibrosi polmonare idiopatica

È stato condotto uno studio su 492 pazienti (ambrisentan N = 329, placebo N = 163) con fibrosi polmonare idiopatica (FPI), di cui l’11 % aveva ipertensione polmonare secondaria (gruppo 3 OMS), ma lo studio è stato interrotto precocemente poiché si è stabilito che l’endpoint primario di efficacia non poteva essere raggiunto (studio ARTEMIS-IPF). Sono stati osservati 90 casi (27 %) di progressione della FPI (inclusi ricoveri respiratori) o morte nel gruppo ambrisentan rispetto a 28 casi (17 %) nel gruppo placebo. Pertanto, l’ambrisentan è controindicato nei pazienti con FPI, con o senza ipertensione polmonare secondaria (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Pazienti pediatrici

Studio AMB112529

La sicurezza e la tollerabilità dell’ambrisentan somministrato una volta al giorno per 24 settimane sono state valutate in uno studio aperto e non controllato coinvolgente 41 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa polmonare (IAP) di età compresa tra 8 e 18 anni (mediana: 13 anni). L’eziologia dell’IAP era idiopatica (n = 26; 63 %), congenita persistente nonostante il trattamento chirurgico (n = 11; 27 %), secondaria a malattia del tessuto connettivo (n = 1; 2 %) o familiare (n = 3; 7,3 %). Tra i 11 pazienti con malformazione cardiaca congenita, 9 avevano difetti del setto interventricolare, 2 difetti del setto interatriale e 1 aveva un dotto arterioso pervio persistente. I pazienti appartenevano alla classe funzionale II (n = 32; 78 %) o III (n = 9; 22 %) OMS all’inizio del trattamento sperimentale. All’inizio dello studio, i pazienti ricevevano un trattamento per l’IAP (più frequentemente monoterapia con inibitori della PDE5 [n = 18; 44 %], terapia combinata con inibitori della PDE5 e prostanoide [n = 8; 20 %]) o monoterapia con prostanoide [n = 1; 2 %]; hanno continuato il trattamento per l’IAP durante lo studio. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi di dosaggio: ambrisentan 2,5 mg o 5 mg una volta al giorno (bassa dose, n = 21) e ambrisentan 2,5 mg o 5 mg una volta al giorno con titolazione a 5 mg, 7,5 mg o 10 mg in base al peso corporeo (alta dose, n = 20). In totale, 20 pazienti da entrambi i gruppi di dosaggio sono stati titolati dopo 2 settimane in base alla risposta clinica e alla tollerabilità; 37 pazienti hanno completato lo studio; 4 pazienti si sono ritirati. Non è stata osservata una tendenza dose-dipendente dell’effetto dell’ambrisentan sul parametro primario di efficacia della capacità fisica (6MWD). La variazione media dal valore basale alla settimana 24 nel 6MWD per i pazienti nei gruppi di bassa e alta dose con misurazione al basale e alla settimana 24 è stata rispettivamente di +55,14 m (IC 95 %: 4,32–105,95) in 18 pazienti e +26,25 m (IC 95 %: -4,59 a 57,09) in 18 pazienti. La variazione media dal valore basale alla settimana 24 nel 6MWD per 36 pazienti (entrambe le dosi combinate) è stata di +40,69 m (IC 95 %: 12,08–69,31). Questi risultati sono coerenti con quelli osservati negli adulti. Alla settimana 24, il 95 % e il 100 % dei pazienti nei gruppi di bassa e alta dose rispettivamente sono rimasti stabili (classe funzionale invariata o migliorata). La stima di Kaplan-Meier della sopravvivenza senza eventi di peggioramento dell’IAP (morte [tutte le cause], trapianto polmonare o ricovero per peggioramento dell’IAP o aggravamento correlato all’IAP) alla settimana 24 è stata rispettivamente dell’86 % e dell’85 % nei gruppi di bassa e alta dose.

L’emodinamica è stata misurata in 5 pazienti (gruppo di bassa dose). L’aumento medio dell’indice cardiaco rispetto al basale è stato di +0,94 l/min/m², la riduzione media della pressione arteriosa polmonare media è stata di -2,2 mmHg e la riduzione media della resistenza vascolare polmonare (PVR) è stata di -277 din s/cm⁵ (-3,46 mmHg/l/min).

Nei pazienti pediatrici con IAP che hanno ricevuto ambrisentan per 24 settimane, la riduzione geometrica media dal valore basale di NT-pro-BNP è stata del 31 % nel gruppo di bassa dose (2,5 e 5 mg) e del 28 % nel gruppo di alta dose (5 mg, 7,5 mg e 10 mg).

Studio AMB114588

Dati a lungo termine sono stati ottenuti da 38 dei 41 pazienti pediatrici con IAP di età compresa tra 8 e 18 anni che hanno ricevuto ambrisentan nello studio randomizzato di 24 settimane. La maggior parte dei soggetti che sono passati a questo proseguimento a lungo termine aveva IAP idiopatica o ereditaria (68 %) in base al livello basale di AMB112529. La durata media dell’esposizione (± deviazione standard) al trattamento con ambrisentan è stata di circa 4 ± 2,5 anni (intervallo: da 3 mesi a 10 anni). I pazienti potevano ricevere un trattamento aggiuntivo per l’IAP se necessario durante il proseguimento aperto, e la dose di ambrisentan poteva essere aggiustata a 2,5 mg. Nel complesso, il 66 % dei pazienti che hanno proseguito nello studio è rimasto alla stessa dose di ambrisentan che assumevano in AMB112529.

Il peggioramento clinico è stato definito come morte (tutte le cause), inserimento in lista per trapianto polmonare o settostomia atriale, o peggioramento dell’IAP che ha portato a ricovero, modifica della dose di ambrisentan, aggiunta o modifica della dose di un farmaco terapeutico esistente per l’IAP, aumento della classe funzionale OMS; riduzione del 20 % nel 6MWD o segni/sintomi di insufficienza cardiaca destro. Nello stesso periodo, nel complesso il 71 % dei pazienti non ha mostrato peggioramento dell’IAP, mentre in 11 partecipanti (29 %) in tutti e 4 i gruppi di dosaggio è stato osservato un peggioramento clinico dell’IAP basato su almeno un criterio, con più di un criterio clinico di peggioramento in 5 dei 11 partecipanti (45 %). Le stime di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier sono state del 94,74 % e del 92,11 % rispettivamente dopo 3 e 4 anni dall’inizio del trattamento. Le variazioni dal livello basale di AMB112529 alla fine dello studio esteso hanno mostrato un aumento medio del 6MWD di 58,4 ± 88 metri (miglioramento del 17 % rispetto al basale) per tutti i gruppi di dosaggio.

Nello studio AMB114588, tutti e 4 i gruppi di classe funzionale OMS (I, II, III e IV) erano rappresentati tra i partecipanti, più della metà dei quali appartenevano alla classe II (n = 22; 58 %), mentre il resto apparteneva alla classe I (n = 9; 24 %), III (n = 6; 16 %) o IV (n = 1; 3 %). Le variazioni dal livello basale di AMB112529 alla fine dello studio esteso (N = 29) hanno dimostrato un miglioramento (45 %) o assenza di variazione (55 %) e nessun peggioramento della classe funzionale OMS, nonché un aumento medio del 6MWD del 17 % rispettivamente.

Farmacocinetica

Assorbimento

L’ambrisentan viene rapidamente assorbito nell’organismo umano. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima di ambrisentan nel plasma (Cmax) viene generalmente raggiunta circa 1,5 ore dopo l’assunzione, sia a digiuno che dopo il pasto. Cmax e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente alla dose nell’intervallo delle dosi terapeutiche. Lo stato stazionario viene generalmente raggiunto dopo 4 giorni di somministrazione ripetuta. Uno studio sull’effetto del cibo, che ha incluso l’assunzione di ambrisentan da parte di volontari sani a digiuno e dopo un pasto ricco di grassi, ha mostrato che la Cmax diminuisce del 12 %, mentre l’AUC rimane invariata. Questa riduzione della concentrazione di picco non è clinicamente rilevante, quindi l’ambrisentan può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

L’ambrisentan si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche. Il legame di ambrisentan alle proteine plasmatiche in vitro è mediamente del 98,8 % e non dipende dalla concentrazione nell’intervallo 0,2–20 µg/ml. L’ambrisentan si lega prevalentemente all’albumina (96,5 %) e in misura minore all’alfa-1-glicoproteina acida.

La distribuzione di ambrisentan nei globuli rossi è bassa; il rapporto medio sangue-plasma è 0,57 e 0,61 rispettivamente negli uomini e nelle donne.

Biocinetica

L’ambrisentan è un antagonista dei recettori dell’endotelina (ERA) non solfonamidico (acido propanoico). L’ambrisentan subisce glucuronizzazione mediata da diversi isoformi UGT (UGT1A9S, UGT2B7S e UGT1A3S), formando il glucuronide di ambrisentan (13 %). L’ambrisentan subisce anche metabolismo ossidativo, principalmente tramite CYP3A4 e in misura minore tramite CYP3A5 e CYP2C19, formando il 4-idrossimetilambrisentan (21 %), che viene ulteriormente glucuronizzato a 4-idrossimetilambrisentan glucuronide (5 %). L’affinità di legame del 4-idrossimetilambrisentan per il recettore dell’endotelina umano è 65 volte inferiore rispetto a quella dell’ambrisentan. Pertanto, alle concentrazioni osservate nel plasma (circa il 4 % rispetto all’ambrisentan di partenza), non si prevede che il 4-idrossimetilambrisentan contribuisca all’attività farmacologica di ambrisentan.

I dati in vitro indicano che l’ambrisentan a una concentrazione di 300 µM induce un’inibizione inferiore al 50 % di UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (fino al 30 %) o degli enzimi del citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (fino al 25 %). In vitro, l’ambrisentan non inibisce i trasportatori umani a concentrazioni clinicamente rilevanti, inclusi P-glicoproteina (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e NTCP. Inoltre, l’ambrisentan non induce l’espressione delle proteine MRP2, P-gp o BSEP negli epatociti di ratto. Nel complesso, i dati in vitro indicano che l’ambrisentan a concentrazioni clinicamente rilevanti (Cmax nel plasma fino a 3,2 µM) non influirà su UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 o sugli enzimi del citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 né sui trasportatori BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 o NTCP.

L’effetto di ambrisentan (10 mg una volta al giorno) allo stato stazionario sulla farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di warfarin (25 mg), misurato tramite PT e INR, è stato studiato in 20 volontari sani. L’ambrisentan non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica o farmacodinamica del warfarin. Allo stesso modo, la somministrazione concomitante con warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di ambrisentan (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’effetto di 7 giorni di somministrazione di sildenafil (20 mg tre volte al giorno) sulla farmacocinetica di una dose singola di ambrisentan e l’effetto di 7 giorni di somministrazione di ambrisentan (10 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di una dose singola di sildenafil sono stati studiati in 19 volontari sani. A parte un aumento della Cmax di sildenafil del 13 % dopo somministrazione concomitante con ambrisentan, non sono state osservate altre variazioni nei parametri farmacocinetici di sildenafil, N-desmetilsildenafil e ambrisentan. Questo lieve aumento della Cmax di sildenafil non è considerato clinicamente significativo (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). L’effetto di ambrisentan (10 mg una volta al giorno) allo stato stazionario sulla farmacocinetica di una dose singola di tadalafil e l’effetto di tadalafil allo stato stazionario (40 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di una dose singola di ambrisentan sono stati studiati in 23 volontari sani. L’ambrisentan non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di tadalafil. Allo stesso modo, la somministrazione concomitante con tadalafil non ha influenzato la farmacocinetica di ambrisentan (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

L’effetto di somministrazione ripetuta di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di una dose singola di 10 mg di ambrisentan è stato studiato in 16 volontari sani. L’esposizione ad ambrisentan, misurata come AUC (0-inf) e Cmax, è aumentata rispettivamente del 35 % e del 20 %. Questa variazione nell’esposizione è improbabile che abbia rilevanza clinica, quindi ambrisentan può essere somministrato contemporaneamente a ketoconazolo.

L’effetto di somministrazione ripetuta di ciclosporina A (100–150 mg due volte al giorno) sulla farmacocinetica di ambrisentan (5 mg una volta al giorno) allo stato stazionario e l’effetto di somministrazione ripetuta di ambrisentan (5 mg una volta al giorno) sullo stato stazionario. La farmacocinetica di ciclosporina A (100–150 mg due volte al giorno) è stata studiata in volontari sani. Cmax e AUC(0-) di ambrisentan aumentavano (rispettivamente del 48 % e del 121 %) con l’assunzione di dosi ripetute di ciclosporina A. Alla luce di queste variazioni, in caso di somministrazione concomitante con ciclosporina A, la dose di ambrisentan per pazienti adulti o bambini con peso corporeo ≥ 50 kg deve essere limitata a 5 mg una volta al giorno; per bambini con peso corporeo compreso tra ≥ 20 e < 50 kg, la dose deve essere limitata a 2,5 mg una volta al giorno (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). Tuttavia, dosi ripetute di ambrisentan non hanno avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a ciclosporina A, quindi non è necessaria alcuna correzione della dose di ciclosporina A.

L’effetto di assunzione acuta e ripetuta di rifampicina (600 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica allo stato stazionario di ambrisentan (10 mg una volta al giorno) è stato studiato in volontari sani. Dopo le dosi iniziali di rifampicina, è stato osservato un aumento temporaneo dell’AUC(0-) di ambrisentan (121 % e 116 % dopo la prima e la seconda dose di rifampicina rispettivamente), probabilmente dovuto all’inibizione mediata da rifampicina di OATP. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione ad ambrisentan all’8° giorno dopo somministrazione di più dosi di rifampicina. I pazienti in trattamento con ambrisentan devono essere attentamente monitorati all’inizio della terapia con rifampicina (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

L’effetto di somministrazione ripetuta di ambrisentan (10 mg) sulla farmacocinetica di una dose singola di digossina è stato studiato in 15 volontari sani. Più dosi di ambrisentan hanno causato un lieve aumento dell’AUC 0-ultimo e della concentrazione minima di digossina e un aumento della Cmax di digossina del 29 %. L’aumento dell’esposizione a digossina osservato con somministrazione ripetuta di ambrisentan non è stato considerato clinicamente significativo, quindi non è necessaria alcuna correzione della dose di digossina (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

L’effetto di 12 giorni di somministrazione di ambrisentan (10 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di una dose singola di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (35 µg) e noretindrone (1 mg) è stato studiato in volontari sani. La Cmax e l’AUC (0–∞) sono state leggermente ridotte per etinilestradiolo (8 % e 4 % rispettivamente) e leggermente aumentate per noretindrone (13 % e 14 % rispettivamente). Queste variazioni nell’esposizione a etinilestradiolo o noretindrone sono state insignificanti e improbabili che abbiano rilevanza clinica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione

L’ambrisentan e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Circa il 22 % della dose somministrata viene ritrovato nell’urina dopo somministrazione orale, di cui il 3,3 % come ambrisentan invariato. L’emivita di eliminazione dal plasma umano varia da 13,6 a 16,5 ore. Popolazioni speciali

Adulti (sesso, età)

Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione in volontari sani e pazienti con IAP, sesso ed età non hanno avuto un’influenza significativa sulla farmacocinetica di ambrisentan (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti pediatrici

I dati farmacocinetici nei bambini sono limitati. La farmacocinetica è stata studiata in pazienti pediatrici di età compresa tra 8 e 18 anni in uno studio clinico (AMB112529). La farmacocinetica di ambrisentan dopo somministrazione orale in pazienti di età compresa tra 8 e 18 anni con IAP è stata in generale sovrapponibile a quella negli adulti dopo aggiustamento per peso corporeo. I modelli di esposizione pediatrica allo stato stazionario (AUCss) ottenuti per basse e alte dosi in tutti i gruppi di peso corporeo erano entro il 5° e il 95° percentile dell’esposizione storica negli adulti con bassa dose (5 mg) o alta dose (10 mg) rispettivamente.

Compromissione renale

L’ambrisentan non subisce un significativo metabolismo renale o clearance renale (eliminazione). Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, si è stabilito che la clearance della creatinina è una covariata statisticamente significativa che influenza la clearance orale di ambrisentan. L’entità della riduzione della clearance orale è modesta (20–40 %) nei pazienti con insufficienza renale moderata, quindi è improbabile che abbia rilevanza clinica. Tuttavia, ambrisentan deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Compromissione epatica

I principali percorsi metabolici di ambrisentan sono la glucuronizzazione e l’ossidazione con successiva eliminazione biliare; pertanto, si può prevedere che una compromissione epatica porti a un aumento dell’esposizione (Cmax e AUC) ad ambrisentan. Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, si è dimostrato che la clearance orale diminuisce in funzione dell’aumento dei livelli di bilirubina. Tuttavia, l’entità dell’effetto della bilirubina è moderata (rispetto a un paziente tipico con livello di bilirubina di 0,6 mg/dl, un paziente con livello di bilirubina elevato di 4,5 mg/dl avrà circa il 30 % in meno di clearance orale di ambrisentan). La farmacocinetica di ambrisentan in pazienti con compromissione epatica (con o senza cirrosi) non è stata studiata. Pertanto, il trattamento con ambrisentan non deve essere iniziato in pazienti con insufficienza epatica grave o con aumenti clinicamente significativi dei livelli di aminotransferasi epatiche (> 3xULN) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Il medicinale è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare negli adulti con classe funzionale WHO II-III, compresa l’uso in terapia combinata.
• L’efficacia è stata dimostrata nell’ipertensione arteriosa polmonare idiopatica e nell’ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, alla soia o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Gravidanza.
• Uso in donne che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace.
• Allattamento al seno.
• Insufficienza epatica grave (con o senza cirrosi).
• Valori iniziali di aminotransferasi epatiche (aspartato aminotransferasi [AST] e/o alanina aminotransferasi [ALT]) superiori a tre volte il limite superiore della norma (> 3xULN).
• Fibrosi polmonare idiopatica con o senza ipertensione polmonare secondaria.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Negli studi preclinici in vitro e in vivo, l’ambrisentan non inibisce né induce gli enzimi delle fasi I e II del metabolismo dei farmaci a concentrazioni clinicamente rilevanti, indicando un basso potenziale dell’ambrisentan di alterare il profilo di farmaci metabolizzati attraverso questi percorsi.

Il potenziale dell’ambrisentan di indurre l’attività del CYP3A4 è stato studiato in volontari sani; i risultati indicano l’assenza di effetto induttivo dell’ambrisentan sull’isoenzima CYP3A4.

Ciclosporina A

La somministrazione concomitante di ambrisentan e ciclosporina A a stato stazionario ha determinato un aumento del 2 volte dell’esposizione all’ambrisentan in volontari sani. Ciò potrebbe essere correlato all’inibizione da parte della ciclosporina A dei trasportatori e degli enzimi metabolici coinvolti nella farmacocinetica dell’ambrisentan. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante con ciclosporina A, la dose di ambrisentan deve essere limitata a 5 mg una volta al giorno nei pazienti adulti o nei bambini con peso corporeo ≥ 50 kg; nei bambini con peso corporeo da ≥ 20 a < 50 kg, la dose deve essere limitata a 2,5 mg una volta al giorno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Dosi multiple di ambrisentan non hanno influenzato l’esposizione alla ciclosporina A, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose di ciclosporina A.

Rifampicina

La somministrazione concomitante di rifampicina (inibitore del polipeptide che trasporta anioni organici [OATP], potente induttore del CYP3A e del CYP2C19, nonché induttore della P-gp e delle uridina difosfo-glucuronosiltransferasi [UGT]) è stata associata a un aumento temporaneo (circa 2 volte) dell’esposizione all’ambrisentan dopo le dosi iniziali in volontari sani. Tuttavia, entro l’8° giorno di trattamento con rifampicina a stato stazionario, non si è osservato un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione all’ambrisentan. I pazienti in trattamento con ambrisentan devono essere attentamente monitorati all’inizio della terapia con rifampicina (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori della fosfodiesterasi

La somministrazione concomitante di ambrisentan con un inibitore della fosfodiesterasi, come sildenafil o tadalafil (entrambi substrati del CYP3A4), in volontari sani non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica dell’inibitore della fosfodiesterasi o dell’ambrisentan (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Altri trattamenti mirati per l’IPAH

L’efficacia e la sicurezza dell’ambrisentan in associazione con altri medicinali per il trattamento dell’IPAH (ad esempio prostanoide e stimolatori solubili della guanilato ciclasi) non sono state specificamente studiate in studi clinici controllati su pazienti con IPAH (vedi sezione «Farmacodinamica»). Sulla base dei dati noti sulla biotrasformazione, non sono previste interazioni specifiche tra ambrisentan e stimolatori solubili della guanilato ciclasi o prostanoide (vedi sezione «Farmacocinetica»). Tuttavia, non sono stati condotti studi specifici sull’interazione tra questi medicinali. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante.

Contraccettivi orali

In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione a stato stazionario di ambrisentan a 10 mg una volta al giorno non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di una dose singola dei componenti etinilestradiolo e noretindrone di un contraccettivo orale combinato (vedi sezione «Farmacocinetica»). Sulla base di questo studio farmacocinetico, non si prevede che ambrisentan influenzi in modo significativo l’esposizione ai contraccettivi a base di estrogeni o progestinici.

Warfarin

In uno studio su volontari sani, l’ambrisentan non ha influenzato la farmacocinetica a stato stazionario né l’attività anticoagulante della warfarina (vedi sezione «Farmacocinetica»). La warfarina non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’ambrisentan. Inoltre, nei pazienti, l’ambrisentan non ha avuto un effetto generale sulla dose settimanale di warfarina, sul tempo di protrombina (TP) e sul rapporto normalizzato internazionale (INR).

Chetocanazolo

La somministrazione concomitante di chetocanazolo (potente inibitore del CYP3A4) a stato stazionario non ha causato un aumento clinicamente significativo dell’esposizione all’ambrisentan (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Effetto dell’ambrisentan sui trasportatori di xenobiotici

In vitro, l’ambrisentan non esercita un effetto inibitorio sui trasportatori umani a concentrazioni clinicamente rilevanti, inclusi P-gp, proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), proteina 2 associata alla resistenza a più farmaci (MRP2), pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), polipeptidi che trasportano anioni organici (OATP1B1 e OATP1B3) e polipeptide sodio-dipendente che trasporta taurocolato (NTCP).

L’ambrisentan è un substrato per l’efflusso mediato da P-gp.

Studi in vitro su epatociti di ratto hanno inoltre dimostrato che l’ambrisentan non induce l’espressione della proteina P-gp, BSEP o MRP2.

La somministrazione di ambrisentan a volontari sani a stato stazionario non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di digossina, substrato della P-gp (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti pediatrici

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Ambrisentan non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti per stabilire il rapporto beneficio/rischio nella PAH FC I OMS.

L’efficacia di ambrisentan come monoterapia in pazienti con PAH FC IV OMS non è stata dimostrata. Si dovrebbe prendere in considerazione la terapia raccomandata per lo stadio avanzato della malattia (ad esempio epoprostenolo), qualora il quadro clinico peggiori.

Funzionalità epatica

Alterazioni della funzionalità epatica sono associate alla PAH. Durante l’uso di ambrisentan sono stati osservati casi di epatite autoimmune, inclusa una possibile esacerbazione di epatite autoimmune preesistente, danni epatici e aumento dei livelli degli enzimi epatici, potenzialmente correlati al trattamento (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con ambrisentan, si raccomanda di valutare le transaminasi epatiche (ALT e AST) e il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con valori iniziali di ALT e/o AST > 3 × LSN (vedi sezione «Controindicazioni»).

I pazienti devono essere monitorati per segni di danno epatico e si raccomanda un monitoraggio mensile di ALT e AST. Se nei pazienti si sviluppano aumenti persistenti, inspiegabili e clinicamente significativi di ALT e/o AST, oppure se l’aumento di ALT e/o AST è accompagnato da segni o sintomi di danno epatico (ad esempio ittero), il trattamento con ambrisentan deve essere interrotto. In pazienti senza sintomi clinici di danno epatico o ittero, si può prendere in considerazione la possibilità di riprendere ambrisentan dopo la normalizzazione degli enzimi epatici. Si raccomanda la consulenza di un epatologo.

Concentrazione di emoglobina

La riduzione della concentrazione di emoglobina e dell’ematocrito è stata associata agli antagonisti dei recettori dell’endotelina (ERA), inclusi ambrisentan. La maggior parte di queste riduzioni si è verificata entro le prime 4 settimane di trattamento, dopo di che i livelli di emoglobina si sono generalmente stabilizzati. Una riduzione media dal valore basale (da 0,9 a 1,2 g/dl) della concentrazione di emoglobina è stata mantenuta per 4 anni di trattamento con ambrisentan negli studi clinici di fase 3 a lungo termine. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni di emocomponenti (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Non si raccomanda di iniziare il trattamento con ambrisentan in pazienti con anemia clinicamente significativa. Si raccomanda di misurare i livelli di emoglobina e/o ematocrito durante il trattamento con ambrisentan, ad esempio dopo 1 mese, 3 mesi e periodicamente successivamente, secondo la pratica clinica. Se si osserva una riduzione clinicamente significativa dell’emoglobina o dell’ematocrito e altre cause sono escluse, si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose o interrompere il trattamento. L’incidenza di anemia è aumentata con l’uso di ambrisentan in combinazione con tadalafil (frequenza di effetti indesiderati 15%) rispetto alla frequenza di anemia con ambrisentan e tadalafil usati come monoterapia (7% e 11% rispettivamente).

Ritenzione idrica

L’edema periferico è stato osservato con l’uso di ERA, inclusi ambrisentan. Nella maggior parte dei casi negli studi clinici con ambrisentan, l’edema periferico era di grado da lieve a moderato, anche se può presentarsi con maggiore frequenza e gravità nei pazienti di età ≥ 65 anni. L’edema periferico si è verificato più frequentemente con la dose di 10 mg di ambrisentan negli studi clinici a breve termine (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»). Sono state ricevute segnalazioni post-marketing di ritenzione idrica che si è manifestata entro alcune settimane dall’inizio di ambrisentan, in alcuni casi richiedente interventi con diuretici o ricovero ospedaliero per riduzione del carico di liquidi o insufficienza cardiaca decompensata. Se i pazienti presentano già un eccesso di liquidi, questo dovrebbe essere corretto prima dell’inizio del trattamento con ambrisentan, secondo il giudizio clinico. Se durante il trattamento con ambrisentan si sviluppa una ritenzione idrica clinicamente significativa, con o senza aumento di peso, è necessario effettuare ulteriori valutazioni per determinare la causa (ad esempio ambrisentan o insufficienza cardiaca sottostante) e la necessità di un trattamento specifico o dell’interruzione della terapia con ambrisentan. La frequenza di edema periferico è aumentata con l’uso di ambrisentan in combinazione con tadalafil (frequenza di effetti indesiderati 45%) rispetto all’uso di ambrisentan e tadalafil come monoterapia (38% e 28% rispettivamente). L’insorgenza di edema periferico è stata più alta durante il primo mese di trattamento.

Donne in età fertile

Il trattamento con ambrisentan non deve essere iniziato in donne in età fertile se il test di gravidanza prima del trattamento non è negativo e se non viene utilizzata una contraccezione efficace. In caso di dubbi sulla contraccezione da raccomandare a una singola paziente, si raccomanda di considerare una consulenza con un ginecologo. Durante il trattamento con ambrisentan si raccomanda di effettuare test di gravidanza mensili (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Malattia veno-occlusiva polmonare

Sono stati riportati casi di edema polmonare con l’uso di farmaci vasodilatatori, come gli ERA, in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare. Pertanto, se in pazienti con PAH si sviluppa un edema polmonare acuto durante il trattamento con ambrisentan, si deve considerare la possibilità di malattia veno-occlusiva polmonare.

Uso concomitante con altri medicinali

I pazienti che ricevono ambrisentan devono essere attentamente monitorati all’inizio del trattamento con rifampicina (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Smaltimento dei medicinali non utilizzati o scaduti

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Informazioni importanti sugli eccipienti

Lattosio. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Lecitina (da soia). Questo medicinale contiene lecitina derivata dalla soia. Se il paziente ha ipersensibilità alla soia, ambrisentan non deve essere utilizzato (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente privo di sodio.

Allura red AC lake. Le compresse contengono il colorante azoico Allura red AC lake (E 129), che può causare reazioni allergiche.

Uso in gravidanza o allattamento

Donne in età fertile

Il trattamento con ambrisentan non deve essere iniziato in donne in età fertile se il test di gravidanza prima del trattamento non è negativo e se non viene utilizzata una contraccezione efficace. Durante il trattamento con ambrisentan si raccomanda di effettuare test di gravidanza mensili.

Gravidanza

Ambrisentan è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»). Studi sugli animali hanno dimostrato che ambrisentan è un agente teratogeno. Non esistono dati nell’uomo riguardo a questo effetto. Le donne che assumono ambrisentan devono essere informate del rischio di danno fetale e si deve iniziare una terapia alternativa se si verifica una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Allattamento

Non è noto se ambrisentan sia escreto nel latte materno umano. L’escrezione di ambrisentan nel latte non è stata studiata negli animali. Pertanto, l’allattamento è controindicato nei pazienti che assumono ambrisentan (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Fertilità maschile

Lo sviluppo di atrofia dei tubuli seminiferi nei maschi animali è stato associato all’uso prolungato di ERA, inclusi ambrisentan. Sebbene nello studio ARIES-E non siano stati trovati chiari segni di effetti dannosi del trattamento prolungato con ambrisentan sul numero di spermatozoi, l’uso continuativo di ambrisentan è stato associato a modifiche dei marcatori della spermatogenesi. Si è osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di inibina-B e un aumento della concentrazione plasmatica di FSH. L’effetto sulla fertilità maschile è sconosciuto, ma non si può escludere un deterioramento della spermatogenesi. Negli studi clinici, il trattamento prolungato con ambrisentan non è stato associato a variazioni del livello plasmatico di testosterone.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari

Ambrisentan ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Nella valutazione della capacità del paziente di svolgere compiti che richiedono giudizio, abilità motorie o cognitive, si deve considerare lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di ambrisentan (come ipotensione arteriosa, capogiri, astenia, affaticamento) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati su come ambrisentan può influenzarli prima di guidare un veicolo o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è destinato all'uso orale. Si raccomanda di deglutire intera la compressa, che può essere assunta indipendentemente dall'assunzione di cibo. Non si raccomanda di frantumare o masticare la compressa. Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell'ipertensione arteriosa polmonare (HAP).

Dosaggio

Monoterapia con ambrisentan

Il medicinale deve essere assunto per via orale, a partire da una dose di 5 mg una volta al giorno, che può essere aumentata fino a 10 mg al giorno in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del paziente.

Ambrisentan in combinazione con tadalafil

Quando utilizzato in combinazione con tadalafil, la dose di ambrisentan deve essere titolata fino a 10 mg una volta al giorno. Nello studio AMBITION, i pazienti hanno ricevuto 5 mg di ambrisentan al giorno per le prime 8 settimane, prima di aumentare la dose a 10 mg in base alla tollerabilità (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Quando utilizzato in combinazione con tadalafil, i pazienti hanno iniziato con 5 mg di ambrisentan e 20 mg di tadalafil. In base alla tollerabilità, la dose di tadalafil è stata aumentata a 40 mg dopo 4 settimane e la dose di ambrisentan a 10 mg dopo 8 settimane. Più del 90% dei pazienti ha raggiunto questo obiettivo. Le dosi possono essere ridotte in base alla tollerabilità.

Dati limitati indicano che l'interruzione improvvisa dell'assunzione di ambrisentan non è associata a rimbalzo del peggioramento dell'HAP.

Ambrisentan in combinazione con ciclosporina A

Negli adulti, quando somministrato contemporaneamente con ciclosporina A, la dose di ambrisentan deve essere limitata a 5 mg una volta al giorno e il paziente deve essere attentamente monitorato (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è richiesta alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è richiesta alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»). L'esperienza con ambrisentan nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) è limitata; pertanto, la terapia deve essere iniziata con cautela in questo sottogruppo e con particolare attenzione se la dose viene aumentata a 10 mg di ambrisentan.

Pazienti con compromissione epatica

Ambrisentan non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica (con o senza cirrosi). Poiché i principali percorsi metabolici di ambrisentan sono la glucuronidazione e l'ossidazione, seguiti dall'escrezione biliare, si può prevedere che una compromissione epatica porti a un aumento dell'esposizione (Cmax e AUC) ad ambrisentan. Pertanto, il trattamento con ambrisentan non deve essere iniziato in pazienti con insufficienza epatica grave o con un aumento clinicamente significativo dei livelli delle transaminasi epatiche (più di 3 volte il limite superiore della norma (> 3xULN); vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Bambini

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini con questa formulazione.

Sovradosaggio

Sintomi. In volontari sani, dosi singole di 50 mg e 100 mg (5–10 volte superiori alla dose massima raccomandata) sono state associate a cefalea, vampate, vertigini, nausea e congestione nasale. A causa del meccanismo d'azione, un sovradosaggio di ambrisentan potrebbe potenzialmente causare ipotensione arteriosa.

Trattamento. In caso di ipotensione arteriosa marcata, potrebbe essere necessario un supporto attivo del sistema cardiovascolare. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

L’edema periferico (37 %) e il mal di testa (28 %) sono stati gli effetti indesiderati più comuni osservati con l’uso di ambrisentan. Il dosaggio più elevato (10 mg) è stato associato a una frequenza maggiore di tali effetti indesiderati, e l’edema periferico è risultato più grave nei pazienti di età ≥ 65 anni negli studi clinici a breve termine (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Gli effetti indesiderati gravi associati all’uso di ambrisentan comprendono anemia (riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'emocrito) ed epatotossicità.

Sono state osservate riduzioni della concentrazione di emoglobina ed emocrito (10 %) con gli ERA, tra cui ambrisentan. La maggior parte di tali riduzioni si è verificata entro le prime 4 settimane di trattamento, dopo di che i livelli di emoglobina si sono generalmente stabilizzati (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Durante il trattamento con ambrisentan sono stati osservati aumenti dei livelli degli enzimi epatici (2 %), danni epatici e epatite autoimmune, inclusa la riacutizzazione della malattia di base (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Per gli effetti indesiderati dipendenti dalla dose, la categoria di frequenza si riferisce alla dose più elevata di ambrisentan. All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

1 Vedi sezione «Descrizione di reazioni avverse specifiche».

2 L’incidenza di cefalea è stata maggiore con 10 mg di ambrisentan.

3 I casi sono stati osservati solo in uno studio clinico controllato con placebo di ambrisentan in combinazione con tadalafil.

4 La maggior parte dei casi di insufficienza cardiaca osservati era associata a ritenzione di liquidi.

5 Le frequenze sono state osservate in uno studio clinico controllato con placebo di ambrisentan in combinazione con tadalafil. Un’incidenza inferiore è stata osservata con monoterapia di ambrisentan.

6 Sono stati riportati casi di peggioramento della dispnea di eziologia non chiara poco dopo l’inizio della terapia con ambrisentan.

7 L’incidenza di congestione nasale era dose-dipendente durante la terapia con ambrisentan.

8 L’eruzione cutanea comprende eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, eruzione papulosa ed eruzione con prurito.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Diminuzione dell'emoglobina

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che richiedevano trasfusione di emocomponenti (vedi sezione «Dati di utilizzo particolare»). L’incidenza di riduzione dell’emoglobina (anemia) è stata maggiore con 10 mg di ambrisentan. Durante studi clinici randomizzati controllati con placebo di fase III della durata di 12 settimane, la concentrazione media di emoglobina è diminuita nei pazienti nei gruppi trattati con ambrisentan ed è stata osservata già alla quarta settimana (riduzione di 0,83 g/dL); le variazioni medie rispetto al basale si sono stabilizzate nelle successive 8 settimane. In totale, in 17 pazienti (6,5%) nei gruppi trattati con ambrisentan è stata osservata una riduzione dell’emoglobina ≥ 15% rispetto al valore basale, con livelli al di sotto del limite inferiore della norma.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Responsabile del rilascio del lotto.

APL Swift Services (Malta) Limited.

Produzione, imballaggio primario, imballaggio secondario.

APL Healthcare Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Xf26, Hal Far Industrial Estate, Kawsam Industriali Hal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta.

Unit IV Plot No 16, APIIC Multi Product Special Economic Zone, Manakuru Village Naidupeta Mandal Tirupati District, Naidupeta, Andhra Pradesh, 524421, India.