Akinzeo®

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Akinzeo® (AKYNZEO®)

Skład:

substancje czynne: netupitant, chlorowodorek palonosetronu w przeliczeniu na palonosetron;

1 kapsułka twarda zawiera 300 mg netupiantu oraz 0,56 mg chlorowodorku palonosetronu, co odpowiada 0,5 mg palonosetronu;

substancje pomocnicze: tabletki netupiantu: celuloza mikrokryształyczna (pH 101), ester sacharozy i kwasu laurowego, povidon K-30, sodowa croscarmeloza, woda do wstrzykiwania, dwutlenek krzemu/hydrolizowany dwutlenek krzemu koloidalny, sodowy stearylofumaran, stearyna magnezu; zawartość miękkiej kapsułki z palonosetronem: monokaprylokaproat gliceryny (typ I), gliceryna (bezwodna), poliglicerylowy dioleinian, woda do wstrzykiwania, butylohydroksyanizol; otoczka miękkiej kapsułki: żelatyna, sorbitol (specjalna mieszanina: 50 % gliceryny i 50 % roztworu sorbitolowy sorbitolu), dwutlenek tytanu, woda do wstrzykiwania; otoczka twardej kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E171), tlenek żelaza żółty (E172), tlenek żelaza czerwony (E172), farba drukarska (lak, lakier do glazurowania ~ 45 % (20 % estryfikowany) w etanolu, tlenek żelaza czarny (E172), glikol propylenowy (E1520), wodorotlenek amonu 28 % (E527).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: twarda żelatynowa kapsułka o rozmiarze 0, koloru karmelowo-białego z czarnym napisem „HE1” na białej części, zawierająca trzy tabletki – okrągłe, płaskie, prawie białe, z gładkimi skośnymi brzegami oraz jedną miękką żelatynową kapsułkę – gładką, od okrągłej do owalnej formy, nieprzezroczystą, jasnego koloru beżowego.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwymiotne i leki przeciw nudnościom. Antagoniści serotoniny (5-HT3).

Kod ATC A04A A55.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Netupitant to selektywny antagonist ludzkiej substancji P/ receptorów neurokininy 1 (NK1).

Palonosetron to antagonist receptorów serotoniny 5-HT3, który charakteryzuje się silnym powinowactwem do tych receptorów oraz słabym lub brakiem powinowactwa do innych receptorów. Leki przeciwnowotworowe wywołują nudności i wymioty poprzez stymulację uwalniania się serotoniny z komórek enterochromafinowych jelita cienkiego. Następnie serotonina aktywuje receptory 5-HT3 znajdujące się na włóknach aferentnych nerwu błędnego, inicjując odruch wymiotny.

Opóźnione wymioty są związane z aktywacją receptorów neurokininy 1 (NK1) z rodziny tachykinin (szeroko rozpowszechnionych w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym) przez substancję P. Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że netupitant hamuje odpowiedzi pośredniczone przez substancję P.

Wykazano, że netupitant przenika przez barierę krew-mózg, gdzie stopień zajęcia receptorów NK1 wynosił 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% oraz 76,0% w jądrze prążkowatym odpowiednio po 6, 24, 48, 72 oraz 96 godzinach po podaniu 300 mg netupitantu.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Na podstawie dwóch niezależnych badań podstawowych stwierdzono, że doustne stosowanie leku Akinzeo® w połączeniu z dexametazonem zapobiega występowaniu ostrych oraz późnych nudności i wymiotów związanych z wysokoemetogenną oraz umiarkowanie emetogenną chemioterapią nowotworową.

Badanie wysokoemetogennej chemioterapii (WEC)

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym z równoległymi grupami, w którym wzięło udział 694 pacjentów z nowotworami i poddawanych chemioterapii według schematu zawierającego cisplatynę (średnia dawka – 75 mg/m²), porównywano skuteczność i bezpieczeństwo jednorazowej dawki doustnej netupitantu w połączeniu z doustną dawką palonosetronu z jednorazową doustną dawką samego palonosetronu. Skuteczność leku Akinzeo® oceniano u 135 chorych otrzymujących jedną dawkę doustną (300 mg netupitantu i 0,5 mg palonosetronu) oraz u 136 chorych otrzymujących monoterapię palonosetronem w dawce 0,5 mg.

Schematy leczenia lekiem Akinzeo® oraz palonosetronem w dawce 0,5 mg przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Schemat doustnego leczenia wymiotów, badanie WEC

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była frakcja pacjentów z pełną obiektywną odpowiedzią (określoną jako brak przypadków wymiotów, brak potrzeby stosowania leku ratunkowego) w ciągu 120 godzin (faza całkowita) po rozpoczęciu stosowania wysokiemetogennych chemioterapii.

Podsumowanie głównych wyników tego badania przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Udział pacjentów otrzymujących chemioterapię opartą na cisplatynie i odpowiadających na leczenie

‡ Faza ostra: od 0 do 24 godzin po leczeniu cisplatyną.

† Faza opóźniona: od 25 do 120 godzin po leczeniu cisplatyną.

§ Ogółem: od 0 do 120 godzin po leczeniu cisplatyną.

Badanie umiarkowanie ematogennych leków przeciwnowotworowych (UEP)

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych badaniach równoległych z aktywnym kontrolowaniem skuteczności i bezpieczeństwa porównywano jedną doustną dawkę leku Akinzeo® z jedną doustną dawką palonosetronu 0,5 mg u pacjentów z nowotworami, którym podano pierwszy cykl leczenia przeciwnowotworowego antracykliną i cyklofosfamidem. W momencie prowadzenia badania reżimy leczenia oparte na antracyklinie i cyklofosfamidzie uznawane były za umiarkowanie ematogenne leczenie przeciwnowotworowe. Zgodnie z najnowszymi zaleceniami te reżimy zostały zaktualizowane do wysokiego ryzyka emetycznego.

Wszyscy pacjenci otrzymali pojedynczą doustną dawkę dexametazonu.

Tabela 3

Schemat doustnego leczenia wymiotów, badanie UEP

Po zakończeniu cyklu 1 pacjenci mieli możliwość udziału w przedłużonym leczeniu wielocyklowym, otrzymując takie samo leczenie, jak w cyklu 1. Nie ustalono wcześniej ograniczenia liczby powtarzanych kolejnych cykli dla żadnego pacjenta. Ogółem 1450 pacjentów (lek Akinzeo®, n = 725, palonosetron, n = 725) otrzymało badany lek. Spośród nich 1438 pacjentów (98,8 %) ukończyło cykl 1, a 1286 pacjentów (88,4 %) kontynuowało przedłużone leczenie wielocyklowe. Ogółem 907 pacjentów (62,3 %) ukończyło przedłużone leczenie wielocyklowe najpóźniej w cyklu ósmym.

Ogółem 724 pacjentów (99,9 %) otrzymywało cyklofosfamid. Wszystkich pacjentów leczono dodatkowo doksorubicyną (68,0 %) lub epirubicyną (32,0 %).

Głównym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów z pełną odpowiedzią obiektywną w opóźnionej fazie 25–120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.

Podsumowanie głównych wyników tego badania przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię opartą na antracyklinie i cyklofosfamidzie, którzy odpowiadali na leczenie, według grup i faz – cykl 1.

* wartość p według kryterium Cochrana – Mantela – Haenszela, uwarstwiona według wieku, klasy i regionu.

‡ Faza ostra: od 0 do 24 godzin po podaniu schematu leczenia z antracykliną i cyklofosfamidem,

† Faza opóźniona: od 25 do 120 godzin po podaniu schematu leczenia z antracykliną i cyklofosfamidem,

§ Ogółem: od 0 do 120 godzin po podaniu schematu leczenia z antracykliną i cyklofosfamidem.

Pacjenci kontynuowali udział w przedłużonej, wielocyklowej fazie leczenia przez 7 cykli chemioterapii. Działanie przeciwwymiotne leku Akinzeo® utrzymywało się u pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie leku w każdym z cykli chemioterapii.

Wpływ nudności i wymiotów na codzienne życie pacjentów oceniano za pomocą indeksu funkcjonalnej oceny jakości życia w przypadku wymiotów (FLIE). Odsetek pacjentów bez ogólnego wpływu na codzienne życie w grupie badawczej leku Akinzeo® (78,5%) był wyższy o 6,3% (wartość p wyniosła 0,005) niż w grupie badawczej palonosetronu (72,1%).

Badanie bezpieczeństwa fazy wielocyklowej leczenia u pacjentów otrzymujących wysokoemetyczną chemioterapię lub umiarkowanie emetyczną chemioterapię

W oddzielnym badaniu łącznie 413 pacjentów, którzy otrzymywali wstępne i powtarzane cykle chemioterapii (w tym schematy leczenia oparte na karboplatynie, cisplatynie, oksaliplatynie i doksorubicynie), zostało losowo przydzielonych do otrzymywania leku Akinzeo® (n = 309) lub aprepitantu i palonosetronu (n = 104). Bezpieczeństwo i skuteczność utrzymywały się we wszystkich cyklach.

Dzieci

Europejska Agencja Leków wydała zgodę na zwolnienie z obowiązku przedstawienia wyników badań stosowania leku Akinzeo® wszystkim podgrupom dzieci w celu zapobiegania ostrych lub opóźnionym nudnościom i wymiotom związanym z wysokoemetyczną i umiarkowanie emetyczną chemioterapią opartą na cisplatynie w leczeniu nowotworów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Netupitant

Dokładne dane dotyczące biodostępności netupitantu w organizmie człowieka są niedostępne; na podstawie danych z dwóch badań z podaniem dożylnym netupitantu ustalono, że biodostępność w organizmie człowieka wynosi ponad 60%.

W badaniach pojedynczych dawek doustnych netupitant był wykrywany w osoczu po 15 minutach i 3 godzinach po podaniu dawki. Stężenia w osoczu towarzyszyły procesowi wchłaniania pierwszego rzędu i osiągały Cmax po około 5 godzinach. Zaobserwowano zjawisko supraproporcjonalnego wzrostu parametrów Cmax i AUC dla dawek od 10 mg do 300 mg.

W grupie 82 zdrowych ochotników, którzy otrzymali netupitant w pojedynczej dawce doustnej 300 mg, maksymalne stężenie netupitantu w osoczu krwi (Cmax) wyniosło 486 ± 268 ng/ml (średnia wartość ± SD (odchylenie standardowe)), średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wyniósł 5,25 godziny, a wartość AUC – 15032 ± 6858 godz.·ng/ml. W połączonym analizie netupitant wykazywał większy wpływ u kobiet niż u mężczyzn; zaobserwowano wzrost Cmax o 1,31 raza, wzrost AUC o 1,02 raza oraz wydłużenie okresu półwylęgu o 1,36 raza.

Wartości AUC0-∞ i Cmax netupitantu wzrosły odpowiednio o 1,1 i 1,2 raza po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu.

Palonosetron

Po doustnym przyjęciu palonosetron jest dobrze wchłaniany, a jego absolutna biodostępność wynosi 97%. Po pojedynczych dawkach doustnych stosowanych w buforowym roztworze, średnie maksymalne stężenia palonosetronu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenie/czas (AUC0-∞) były proporcjonalne do dawek w zakresie od 3,0 do 80 μg/kg u zdrowych ochotników.

W grupie 36 zdrowych mężczyzn i kobiet, którzy otrzymali palonosetron w pojedynczej dawce doustnej 0,5 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) wyniosło 0,81 ± 1,66 ng/ml (średnia wartość ± SD), a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) – 5,1 ± 1,7 godziny. U kobiet (n = 18) średnia wartość AUC była o 35% wyższa, a średnia wartość Cmax – o 26% wyższa niż u mężczyzn (n = 18). W grupie 12 pacjentów z chorobami nowotworowymi, którzy otrzymali palonosetron w pojedynczej dawce doustnej 0,5 mg godzinę przed chemioterapią, Cmax wyniosło 0,93 ± 0,34 ng/ml, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia – 5,1 ± 5,9 godziny. Wartość AUC u pacjentów z nowotworami była o 30% wyższa niż u zdrowych ochotników. Posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływał na Cmax i AUC podczas doustnego stosowania palonosetronu.

Rozkład

Netupitant

Po otrzymaniu pojedynczej dawki doustnej 300 mg u pacjentów z nowotworem rozkład netupitantu charakteryzował się modelem dwukompartmentowym z oszacowanym średnim kliremsem ogólnoustrojowym 20,5 l/h i dużą objętością rozkładu w kompartmentcie centralnym (486 l). Wiązanie netupitantu i dwóch jego głównych metabolitów M1 i M3 z białkami osocza krwi człowieka wynosi > 99% przy stężeniach od 10 do 1500 ng/ml. Trzeci główny metabolit, M2, wiąże się z białkami osocza na > 97%.

Palonosetron

Objętość rozkładu palonosetronu wynosi około 8,3 ± 2,5 l/kg. Około 62% palonosetronu wiąże się z białkami osocza.

Biotransformacja

Netupitant

Trzy metabolity wykryto w osoczu człowieka po doustnym podaniu netupitantu w dawkach 30 mg i wyższych (pochodna desmetylu – M1, pochodna N-tlenku – M2, pochodna OH-metylu – M3). Badania metabolizmu in vitro wykazały, że cytochrom CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu cytochromy CYP2D6 i CYP2C9 biorą udział w metabolizmie netupitantu. Po podaniu netupitantu w pojedynczej dawce doustnej 300 mg stosunek średniego poziomu netupitantu w osoczu do radioaktywności w osoczu wynosił od 0,13 do 0,49 w ciągu 96 godzin po podaniu. Te współczynniki zależały od czasu i stopniowo zmniejszały się w ciągu 24 godzin po podaniu dawki, co wskazuje na szybki metabolizm netupitantu. Średnia wartość Cmax wynosiła odpowiednio około 11%, 47% i 16% w porównaniu z pierwotnym związkiem dla M1, M2 i M3; M2 miał najniższą wartość AUC w porównaniu z pierwotnym związkiem (14%), podczas gdy średnia wartość AUC dla M1 i M3 wynosiła odpowiednio około 29% i 33% w porównaniu z pierwotnym związkiem. Wykazano, że wszystkie metabolity M1, M2 i M3 są farmakologicznie aktywne w modelu farmakodynamicznym na zwierzętach, przy czym M3 był najbardziej aktywny, a M2 – najmniej aktywny.

Palonosetron

Palonosetron jest wydalany kilkoma drogami, z czego około 50% ulega metabolizmowi, tworząc dwa główne metabolity: N-tlenek-palonosetron i 6-S-hydroksy-palonosetron. Każdy z tych metabolitów ma mniej niż 1% aktywności antagonisty receptora 5-HT3 serotoniny w porównaniu z palonosetronem. Badania metabolizmu in vitro wykazały, że cytochrom CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu cytochromy CYP3A4 i CYP1A2 biorą udział w metabolizmie palonosetronu. Jednak kliniczne parametry farmakokinetyczne nie różnią się istotnie u wolnych i szybkich metabolizatorów substratów cytochromu CYP2D6.

Wydalanie

Netupitant

Po podaniu pojedynczej dawki leku Akinzeo® netupitant jest wydalany z organizmu w trybie wielokrotnie eksponencjalnym, przy czym średni okres półwylęgu wynosi 88 godzin u pacjentów z nowotworem.

Klirens nerkowy nie jest główną drogą wydalania metabolitów netupitantu. Średnio udział dawki doustnej netupitantu wydalonej w niezmienionej formie z moczem wynosi mniej niż 1%; ogólnie 3,95% i 70,7% dawki radioaktywnej wydalonej z moczem i kałem odpowiednio.

Około połowa radioaktywności podanej doustnie w postaci [14C]-netupitantu była wydalana z moczem i kałem w ciągu 120 godzin po podaniu dawki. Szacuje się, że pełne wydalenie z organizmu dwiema drogami trwało 29–30 dni po podaniu.

Palonosetron

Po podaniu [14C]-palonosetronu w pojedynczej dawce doustnej 0,75 mg u sześciu zdrowych ochotników 85–93% całkowitej ilości radioaktywności zostało wydalone z organizmu z moczem, a od 5% do 8% – z kałem. Ilość palonosetronu wydalana z moczem w niezmienionej formie wynosi około 40% podanej dawki. U zdrowych ochotników, którzy otrzymywali kapsułki palonosetronu w dawce 0,5 mg, okres półwylęgu (t½) palonosetronu wynosił 37 ± 12 godzin (średnia wartość ± SD), a u pacjentów z nowotworem – 48 ± 19 godzin. Po wewnątrzżylnym podaniu pojedynczej dawki palonosetronu (około 0,75 mg) całkowity klirens palonosetronu u zdrowych ochotników wynosił 160 ± 35 ml/godz/kg (średnia wartość ± SD), a klirens nerkowy – 66,5 ± 18,2 ml/godz/kg.

Osobne populacje

Upośledzenie funkcji wątroby

Netupitant

Maksymalne stężenia i ogólny wpływ netupitantu były podwyższone u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby lekkiego (n = 8), umiarkowanego (n = 8) i ciężkiego (n = 2) stopnia w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników, choć w obu grupach badawczych, zarówno zdrowych, jak i z upośledzeniem funkcji wątroby, występowała duża indywidualna zmienność. W porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników Cmax, AUC0-t + AUC0-∞ netupitantu były o 11%, 28% i 19% wyższe u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby lekkiego stopnia oraz o 70%, 88% i 143% wyższe u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby umiarkowanego stopnia odpowiednio. W związku z tym nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia. Brakuje również wystarczających danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby ciężkiego stopnia (≥ 9 według klasyfikacji Childa-Pugh).

Palonosetron

Upośledzenie funkcji wątroby nie wpływa istotnie na całkowity klirens palonosetronu w porównaniu z takim u zdrowych ochotników. Chociaż okres półwylęgu w fazie końcowej oraz ogólny wpływ systemowy palonosetronu wzrasta u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby ciężkiego stopnia, nie wymaga to zmniejszenia dawki.

Upośledzenie funkcji nerek

Netupitant

Specjalne badania wpływu netupitantu z udziałem pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek nie były prowadzone. W badaniu wchłaniania, rozkładu, metabolizmu i wydalania mniej niż 5% wszystkich substancji związanych z netupitantem było wydalanych z moczem i mniej niż 1% dawki netupitantu zostało wydalone w niezmienionej formie. Zatem jakiekolwiek nagromadzenie netupitantu lub jego metabolitów po podaniu pojedynczej dawki byłoby nieistotne. Ponadto w populacyjnym badaniu PK nie stwierdzono korelacji między parametrami PK netupitantu a markerami upośledzenia funkcji nerek.

Palonosetron

Upośledzenie funkcji nerek umiarkowanego i ciężkiego stopnia nie wpływa na parametry PK palonosetronu. Ogólny wpływ systemowy podanego dożylnie palonosetronu wzrasta o około 28% u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek ciężkiego stopnia w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. W populacyjnym badaniu PK pacjenci z obniżonym kliremsem kreatyniny (CLCR) mieli również obniżony klirens palonosetronu, ale nie prowadziło to do istotnych zmian wpływu palonosetronu.

Dlatego lek Akinzeo® można stosować bez dostosowywania dawki pacjentom z upośledzeniem funkcji nerek.

Ani netupitant, ani palonosetron nie były oceniane u pacjentów z nereką w stadium końcowym.

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Palonosetron

Efekty w badaniach przedklinicznych obserwowano tylko przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne ekspozycje u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego.

Badania przedkliniczne wykazały, że palonosetron tylko przy bardzo wysokich stężeniach może blokować kanały jonowe biorące udział w depolaryzacji i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania. Po badaniu toksyczności przy powtarzanym doustnym podawaniu palonosetronu szczurom przez jeden miesiąc stwierdzono, że degeneracja nabłonka nasieniowodów jest związana z palonosetronem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/rozwój płodowy, poród czy rozwój poporodowy. Dane dotyczące przenikania palonosetronu przez łożysko, uzyskane na podstawie badań na zwierzętach, są ograniczone (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Palonosetron nie jest mutagenny. Codzienne stosowanie wysokich dawek palonosetronu (każda dawka co najmniej 15 razy wyższa niż dawka terapeutyczna u człowieka) przez dwa lata prowadziło do zwiększenia częstości występowania nowotworów wątroby, nowotworów endokrynnych (w tarczycy, przysadce mózgowej, trzustce, istocie mózgowej nadnerczy) oraz guzów skóry u szczurów, ale nie u myszy. Główne mechanizmy są niedostatecznie poznane, jednak ponieważ badane były wysokie dawki, a lek przeznaczony jest do jednorazowego stosowania, te wyniki nie są uważane za klinicznie istotne.

Netupitant i kombinacja z palonosetronem

W badaniach przedklinicznych, opartych na farmakologicznym badaniu bezpieczeństwa i toksyczności przy jednorazowym i wielokrotnym stosowaniu, efekty obserwowano tylko przy dawkach przekraczających maksymalne dawki dla człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego. Fosfolipidoza (makrofagi piankowe) obserwowana była u szczurów i psów podczas powtarzanego stosowania netupitantu. Skutki były odwracalne lub częściowo odwracalne po okresie regeneracji. Znaczenie tych wyników dla ludzi jest nieznane.

Badania przedkliniczne wykazały, że netupitant i jego metabolity, a także kombinacja z palonosetronem, tylko przy bardzo wysokich stężeniach mogą blokować kanały jonowe biorące udział w depolaryzacji i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania. Badania rozrodczości na zwierzętach po podaniu netupitantu nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą, poród czy rozwój poporodowy. Zwiększenie częstości anomalii pozycyjnych kończyn płodu, połączonych segmentów mostka oraz agenezy dodatkowej płata płuc obserwowano u królików po codziennym podawaniu netupitantu w dawce 10 mg/kg/doba i wyższej w okresie organogenezy. W eksperymentalnym badaniu doboru dawek u królików szczelina podniebienia, mikroftalmia i afakia obserwowane były u czterech płodów z jednego miotu w grupie, w której dawka wynosiła 30 mg/kg na dobę. Znaczenie tych wyników dla ludzi jest nieznane. Brak danych dotyczących przenikania przez barierę łożyskową i do mleka, uzyskanych na podstawie badań na zwierzętach. Netupitant nie jest mutagenny.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Zapobieganie ostryemu lub opóźnionemu nudności i wymiotom związanych z wysokoemetogenną chemioterapią przeciwnowotworową opartą na cykloplatinie u dorosłych.
• Zapobieganie ostryemu lub opóźnionemu nudności i wymiotom związanych z zastosowaniem umiarkowanie emetogennych leków przeciwnowotworowych u dorosłych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na dowolne substancje pomocnicze.

Ciąża.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas jednoczesnego stosowania kapsułek netupitantu/palonosetronu z innym inhibitorem cytochromu CYP3A4 stężenie netupitantu w osoczu może wzrosnąć. W przypadku jednoczesnego stosowania leku Akinzeo® z lekami indukującymi aktywność cytochromu CYP3A4 stężenie netupitantu w osoczu może się zmniejszyć, co może prowadzić do obniżenia skuteczności leku. Ten lek może zwiększać stężenie w osoczu współpodawanych leków, które są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4.

U ludzi netupitant jest wydalany głównie drogą wątrobowego metabolizmu, pośredniczonego przez cytochrom CYP3A4, z minimalną ekspozycją nerkową. Netupitant w dawce 300 mg u ludzi jest substratem oraz umiarkowanym inhibitorem cytochromu CYP3A4. Palonosetron jest wydalany z organizmu drogą nerkową i metaboliczną, przy czym ta ostatnia jest pośredniczona przez kilka enzymów cytochromu CYP. Palonosetron jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2D6 przy nieznacznym wpływie izoenzymów cytochromu CYP3A4 i CYP1A2. Wyniki badań in vitro wskazują, że palonosetron nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w klinicznie istotnych stężeniach.

Interakcja między netupitantem a palonosetronem przy doustnym stosowaniu

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między netupitantem a palonosetronem przy doustnym stosowaniu.

Interakcje z substratami cytochromu CYP3A4

Deksmetazon

Jednoczesne podanie jednorazowej dawki 300 mg netupitantu z deksametazonem w dawce 20 mg w pierwszym dniu, a następnie 8 mg dwa razy dziennie od 2 do 4 dnia, istotnie zwiększyło wpływ deksametazonu w czasie i zależnie od dawki. AUC0-24 (dzień 1), AUC24-36 (dzień 2), AUC84-108 oraz AUC84-∞ (dzień 4) deksametazonu wzrosły 2,4-krotnie przy jednoczesnym stosowaniu 300 mg netupitantu. Profil farmakokinetyczny netupitantu nie zmieniał się przy jednoczesnym stosowaniu z deksametazonem.

W związku z tym dawkę doustną deksametazonu należy zmniejszyć o około 50% przy jednoczesnym stosowaniu kapsułek netupitantu/palonosetronu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki przeciwnowotworowe (doksetaksel, etopozyd, cyklofosfamid)

Przy jednoczesnym stosowaniu kapsułek netupitantu/palonosetronu wpływ doksetakselu i etopozydu wzrósł odpowiednio o 37% i 21%. Nie stwierdzono trwałego wpływu przy jednoczesnym stosowaniu cyklofosfamidu z netupitantem.

Doustne środki antykoncepcyjne

Kapsułki netupitantu/palonosetronu, stosowane doustnie, nie wpływały na AUC etynylestradiolu i zwiększyły AUC lewonorgestrelu 1,4-krotnie po podaniu jednorazowej dawki odpowiednio 60 μg i 300 μg; kliniczny wpływ na skuteczność hormonalnej antykoncepcji jest mało prawdopodobny. Nie zaobserwowano odpowiednich zmian farmakokinetyki netupitantu i palonosetronu.

Erytromycyna i midazolam

Wpływ erytromycyny i midazolamu zwiększył się odpowiednio o około 1,3 i 2,4 razy przy jednoczesnym stosowaniu z netupitantem. Te efekty nie są uważane za klinicznie istotne. Jednoczesne stosowanie netupitantu z midazolamem lub erytromycyną nie wpływało na jego profil farmakokinetyczny. Przy jednoczesnym stosowaniu tych substancji czynnych z kapsułkami netupitantu/palonosetronu należy uwzględnić możliwe skutki zwiększonego stężenia w osoczu midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Leki serotonergiczne (np. SSRI i SNRI)

Zgłaszano zespół serotoniny po jednoczesnym stosowaniu antagonistów 5-HT3 i innych leków serotonergicznych (w tym SSRI, takich jak fluoksetyna, paroksetyna, sertalina, fluwoksamina, cytalopram lub escytalopram, oraz SNRI, takich jak wenlafaksyna lub duloksyna) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ innych leków na farmakokinetykę leku Akinzeo®

Netupitant jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4; w związku z tym jednoczesne stosowanie leków hamujących lub indukujących aktywność cytochromu CYP3A4 może wpływać na stężenie netupitantu w osoczu. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu leku z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolem) należy zachować ostrożność, a także należy unikać jednoczesnego stosowania leku z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4 (np. ryfampicyną). Ponadto ten lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują doustne substancje o wąskim zakresie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4, takie jak cyklosporyna, takolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamina, ergotamina, fentanil i chinidyna.

Wpływ ketokonazolu i ryfampicyny

Podanie inhibitora cytochromu CYP3A4 – ketokonazolu – w połączeniu z kapsułkami netupitantu/palonosetronu zwiększyło AUC netupitantu w osoczu 1,8-krotnie, a Cmax 1,3-krotnie w porównaniu z monoterapią kapsułkami netupitantu/palonosetronu. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem nie wpływało na farmakokinetykę palonosetronu.

Podanie induktora cytochromu CYP3A4 – ryfampicyny – w połączeniu z lekiem Akinzeo® zmniejszyło AUC netupitantu w osoczu 5,2-krotnie i Cmax 2,6-krotnie. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny nie wpływało na farmakokinetykę palonosetronu. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu leku z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolem) należy zachować ostrożność, a także należy unikać jednoczesnego stosowania leku z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4 (np. ryfampicyną).

Dodatkowe interakcje

Mało prawdopodobne jest, że kapsułki netupitantu/palonosetronu będą oddziaływać z lekami, które są substratami białka P-glikoproteiny. Netupitant nie jest substratem białka P-glikoproteiny. Gdy netupitant podawano jednoczesnie z doustnym dawkowaniem cyfrowki w 8. dniu 12-dniowego cyklu leczenia, nie zaobserwowano zmian farmakokinetyki cyfrowki.

Hamowanie uwalniania białka transportowego oporności na raka piersi (BCRP) i izoenzymu UGT2B7 przez netupitant i jego metabolity jest mało prawdopodobne, a jeśli występuje, to ma niewielkie znaczenie kliniczne.

Dane in vitro wskazują, że netupitant hamuje UGT2B7; znaczenie takiego wpływu w warunkach klinicznych nie jest ustalone. Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu netupitantu z doustnym substratem tego enzymu (np. zydowudyną, kwasem walproinowym, morfiną).

Dane in vitro wskazują, że netupitant hamuje uwalnianie białka transportowego BCRP. Znaczenie kliniczne tego efektu nie jest ustalone.

Dane in vitro wskazują, że netupitant jest inhibitorem białka P-glikoproteiny. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach netupitant nie wpływał na ekspozycję cyfrowki, substratu białka P-glikoproteiny, ale zwiększył jej Cmax o 1,09 razy [90% CI – 0,9–1,31]. Nie można wykluczyć, że taki wpływ może być bardziej wyraźny, a następnie klinicznie istotny u pacjentów z chorobami nowotworowymi, szczególnie u tych z zaburzeniami funkcji nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu netupitantu z cyfrowką lub innymi substratami białka P-glikoproteiny, takimi jak dabigatran czy kolchicyna.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Zaparcia

Ponieważ palonosetron może wydłużyć czas przejścia przez jelito grube, pacjentów z zaparciem w wywiadzie lub objawami subostrą obturacji jelita należy monitorować po podaniu leku (patrz rozdział «Działania niepożądane»).

Zespół serotonergiczny

Opisywano przypadki zespołu serotonergicznego podczas stosowania antagonistów 5-HT3 jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami serotonergicznymi, w tym selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów, u których występują objawy przypominające zespół serotonergiczny (patrz rozdział «Działania niepożądane»).

Wydlęganie odcinka QT

Badanie EKG prowadzono u dorosłych ochotników płci męskiej i żeńskiej, którym podawano doustnie netupitan w dawce 200 mg lub 600 mg w połączeniu z doustnym palonosetronem w dawce odpowiednio 0,5 mg lub 1,5 mg. Badanie nie wykazało żadnych klinicznie istotnych wpływu na parametry EKG: największe punktowe oszacowanie różnicy między placebem a skorygowanym głównym odcinkiem QT wynosiło 7,0 ms (jednostronna górna granica 95% przedziału ufności 8,8 ms) i obserwowano je 16 godzin po podaniu dawek przekraczających dawki terapeutyczne (600 mg netupitanu i 1,5 mg palonosetronu). Górna granica 95% przedziału ufności dla punktowego oszacowania różnicy między placebem a skorygowanym głównym odcinkiem QT była stale poniżej 10 ms we wszystkich punktach pomiaru w ciągu 2 dni po podaniu leku badanego.

Ponieważ kapsułki netupitan/palonosetron zawierają antagonistę receptorów 5-HT3, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków wydłużających odcinek QT oraz u pacjentów, u których może występować lub rozwinąć się wydłużenie odcinka QT, w szczególności u pacjentów z indywidualną lub genetyczną predyspozycją do wydłużenia odcinka QT, zaburzeniami elektrolitowymi, niewydolnością serca, bradyarytmią, zaburzeniami przewodnictwa oraz u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odcinka QT lub zaburzenia elektrolitowe. Hipokaliemię i hipomagnezemię należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tych pacjentów są ograniczone.

Niniejszy lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów doustnie przyjmujących jednocześnie substancje czynne metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 i mające wąski zakres terapeutyczny (patrz rozdział «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Leki przeciwnowotworowe będące substratami cytochromu CYP3A4

Netupitan jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu CYP3A4 i może nasilać działanie leków przeciwnowotworowych będących substratami cytochromu CYP3A4, np. doustnego doksorubicyny (patrz rozdział «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»). W związku z tym u pacjentów należy monitorować nasilenie toksyczności wynikającej ze stosowania leków przeciwnowotworowych będących substratami cytochromu CYP3A4, w tym irynotekanu. Ponadto netupitan może również wpływać na skuteczność leków przeciwnowotworowych wymagających aktywacji w cyklu metabolizmu cytochromu CYP3A4.

Substancje pomocnicze

Lek Akinzeo® zawiera sorbitol (specjalna mieszanina: 50% glicerolu i 50% roztworu sorbitolu) – 7 mg w każdej kapsułce twardej. Należy uwzględnić efekt addytywny przy jednoczesnym stosowaniu leków i produktów spożywczych zawierających sorbitol (lub fruktozę). Zawartość sorbitolu w lekach doustnych przy jednoczesnym przyjmowaniu z innymi lekami doustnymi może wpływać na ich biodostępność.

Niniejszy lek zawiera również 20 mg estru kwasu laurinowego sacharozy w każdej kapsułce. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji fruktozy, zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomalatazy nie powinni przyjmować tego leku.

Niniejszy lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę twardą, co oznacza praktycznie brak sodu.

Może również zawierać śladowe ilości lecytyny pochodzącej z soi. Dlatego należy monitorować stan pacjentów z znaną podwyższoną wrażliwością na orzechy ziemne lub soję pod kątem wystąpienia objawów reakcji alergicznej (patrz rozdział «Działania niepożądane»).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Stosowanie kapsułek netupitan/palonosetron jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz rozdział «Przeciwwskazania»).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zajść w ciążę ani być w ciąży podczas leczenia kapsułkami netupitan/palonosetron. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy wszystkim kobietom w okresie przedmenopauzalnym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez jeden miesiąc po zakończeniu terapii tym lekiem.

Ciąża

Netupitan

Brak danych dotyczących stosowania netupitanu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, w tym efekty teratogenne u królików bez współczynnika bezpieczeństwa (patrz rozdział «Dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa»).

Palonosetron

Brak danych dotyczących stosowania palonosetronu u ciężarnych kobiet. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ palonosetronu na funkcję rozrodczą (patrz rozdział «Dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa»).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy palonosetron lub netupitan wydzielają się z mlekiem matki u ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Kapsułki netupitan/palonosetron nie powinny być stosowane w okresie karmienia piersią. Podczas leczenia lekiem Akinzeo® oraz przez 1 miesiąc od momentu podania ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.

Funkcja rozrodcza

Netupitan

W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na funkcję rozrodczą.

Palonosetron

W badaniach na szczurach obserwowano zwyrodnienie nabłonka nasieniowodów (patrz rozdział «Dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa»).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Kapsułki netupitan/palonosetron wywierają umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Ponieważ lek może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, pacjentów należy ostrzec przed prowadzeniem pojazdów, jeśli wystąpią takie objawy.

Sposób podania i dawki

Do użytku wewnętrznego.

Twardą kapsułę należy połykać całą, nie otwierając, ponieważ zawiera ona 4 oddzielne składniki farmaceutyczne, które należy stosować jednocześnie.

Można ją przyjmować niezależnie od posiłku.

Dorośli

Stosuje się jedną twardą kapsułę leku Akinzeo® około godzinę przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii.

Zalecaną dawkę dexamethasonu do podania doustnego należy zmniejszyć o około 50% przy jednoczesnym stosowaniu z netupitantem/palonosetronem w kapsułkach (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz schemat prowadzenia badań klinicznych podany w punkcie „Farmakodynamika”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku u pacjentów powyżej 75 roku życia ze względu na długi okres półwydalenia substancji czynnych oraz ograniczone doświadczenia w stosowaniu u tej populacji.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie uznaje się za konieczne korygowania dawki u pacjentów z łagodnym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Netupitant wydzielany jest z moczem w niewielkim stopniu. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Ogólny wpływ systemowy podanego dożylnie palonosetronu wzrasta o około 28% przy ciężkim zaburzeniu funkcji nerek w porównaniu z normalną czynnością nerek. Farmakokinetyka palonosetronu lub netupiantu nie była badana u pacjentów z nerek w stadium końcowym wymagających hemodializy, a także brakuje danych dotyczących skutecznego i bezpiecznego stosowania kapsułek netupiant/palonosetron u tych pacjentów. Dlatego należy unikać stosowania tego leku u takich pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (5–8 wg klasyfikacji Childa-Pugh). Brakuje również wystarczających danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (≥ 9 wg klasyfikacji Childa-Pugh). Lek Akinzeo® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ może to prowadzić do nasilenia działania netupiantu (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Akinzeo® u dzieci nie zostały ustalone. Brakuje danych.

Przedawkowanie

Ze względu na wyniki badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników, którzy doustnie otrzymali netupiant w dawce 600 mg w połączeniu z palonosetronem w dawce 1,50 mg, potencjalnymi ostrych objawami przedawkowania są ból głowy, zawroty głowy, zaparcia, uczucie niepokoju, przyspieszone tętno, stan euforyczny i ból w nogach. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie leku oraz zapewnić ogólną terapię wspierającą i monitorowanie. Leczenie lekami wywołującymi wymioty może być nieskuteczne ze względu na działanie przeciwokomowe netupiantu i palonosetronu. Badania podczas dializy nie były prowadzone. Jednakże ze względu na duży objętość rozprzestrzenienia palonosetronu i netupiantu mało prawdopodobne jest, aby dializa była skutecznym leczeniem przedawkowania.

Efekty uboczne.

Krótka charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Częstymi efektami ubocznymi zgłaszanymi podczas stosowania kapsułek netupitantu/palonosetronu były: ból głowy (3,6%), zaparcia (3,0%) oraz zmęczenie (1,2%).

Tabela występowania efektów ubocznych

Efekty uboczne wymieniono poniżej według klas narządów i częstości występowania zgodnie z terminologią MedDRA.

Do klasyfikacji częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następujące kryteria:

Bardzo często (≥ 1/10)

Często (od ≥ 1/100 do < 1/10)

Nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100)

Rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000)

Bardzo rzadko (< 1/10000)

Nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 5

Efekty uboczne

Dane z okresu po wprowadzeniu na rynek wskazują, że profil działań niepożądanych jest ogólnie podobny do tego obserwowanego w badaniach klinicznych.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Netupitant

Nie stwierdzono żadnych częstych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem netupitanu, nowego składnika stałej kombinacji.

Palonosetron

Zgłaszano przypadki zaparcia z kałozastojem w wyniku stosowania palonosetronu w dawce 0,75 mg, które wymagały hospitalizacji pacjentów.

Ponadto podczas doustnego stosowania palonosetronu obserwowano działania niepożądane takie jak obrzęk oczu, duszność oraz mialgia, jednak nie odnotowano ich podczas opracowywania leku Akinzeo®. Wszystkie te reakcje występowały rzadko.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki działań niepożądanych, takich jak anafilaksja, reakcje anafilaktyczne/analofaktoidealne oraz wstrząs. Objawy mogą obejmować pokrzywkę, świąd, obrzęk naczynioruchowy, obniżenie ciśnienia tętniczego, uczucie ucisku w gardle, klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności.

Zgłoszono również przypadki wystąpienia zespołu serotoniny, którego objawami są drżenie, pobudzenie, potliwość, ruchy miokloniczne, nadciśnienie tętnicze oraz gorączka.

Netupitant i palonosetron, kapsuła kombinowana

Lek ten może zawierać śladowe ilości lecytyny pochodzącej z soi. Dlatego u pacjentów z znaną nadwrażliwością na orzechy ziemne i soję możliwe jest wystąpienie reakcji alergicznych, takich jak pokrzywka, wysypka skórna, świąd, trudności w oddychaniu lub połykaniu, obrzęk błony śluzowej jamy ustnej, twarzy, warg, języka lub gardła, a czasem – obniżenie ciśnienia tętniczego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 kapsułce w folii aluminiowej. Po 1 opakowaniu foliowym w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd./Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irlandia/Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Ireland.

Wniosek.

Helsinn Healthcare SA/Helsinn Healthcare SA.

Miejsce składania wniosku.

Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Szwajcaria/Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Switzerland.