Akynzeo®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AQUINZEO® (AKYNZEO®)

Composición:

Principios activos: netupitanto, clorhidrato de palonosetrón en términos de palonosetrón;

1 cápsula dura contiene 300 mg de netupitanto y 0,56 mg de clorhidrato de palonosetrón, equivalente a 0,5 mg de palonosetrón;

Sustancias auxiliares: tabletas de netupitanto: celulosa microcristalina (pH 101), éster complejo de sacarosa y ácido láurico, povidona K-30, croscarmelosa sódica, agua purificada, dióxido de silicio/óxido de silicio coloidal hidratado, estearilfumarato sódico, estearato magnésico; contenido de la cápsula blanda de palonosetrón: mono-caprilcaproato de glicerol (tipo I), glicerina (anhidra), poliglicerol dioleato, agua purificada, butilhidroxianisol; cubierta de la cápsula blanda: gelatina, sorbitol (mezcla especial: 50 % de glicerina y 50 % de solución de sorbitol), dióxido de titanio, agua purificada; cubierta de la cápsula dura: gelatina, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172), tinta de impresión (laca de barniz ~ 45 % (20 % esterificada) en etanol, óxido de hierro negro (E172), propilenglicol (E1520), hidróxido de amonio al 28 % (E527).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas: cápsula gelatinosa dura de tamaño 0, de color caramelo-blanco, con la inscripción negra «HE1» en la parte blanca, que contiene tres tabletas – redondas, planas, casi de color blanco, con bordes biselados lisos – y una cápsula blanda gelatinosa – lisa, de forma desde redonda hasta ovalada, de color beige claro opaco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antieméticos y para aliviar las náuseas. Antagonistas de la serotonina (5-HT3).

Código ATC A04A A55.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Netupitant es un antagonista selectivo de la sustancia P humana/receptores de neuroquinina 1 (NK1).

Palonosetron es un antagonista de los receptores de serotonina 5-HT3 que presenta una alta afinidad por estos receptores y una baja o nula afinidad por otros receptores. Las sustancias quimioterapéuticas provocan náuseas y vómitos al estimular la liberación de serotonina desde las células enterocromafines del intestino delgado. Posteriormente, la serotonina activa los receptores 5-HT3 localizados en las fibras aferentes del nervio vago, desencadenando así el reflejo de vómito.

Se ha demostrado que la fase retardada de los vómitos está relacionada con la activación de los receptores de neuroquinina 1 (NK1) del grupo de las taquiquinas (ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico) por la sustancia P. En estudios in vitro e in vivo, se ha observado que netupitant inhibe las respuestas mediadas por la sustancia P.

Se ha demostrado que netupitant atraviesa la barrera hematoencefálica, donde la ocupación de los receptores NK1 fue del 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % y 76,0 % en el cuerpo estriado a las 6, 24, 48, 72 y 96 horas tras la administración de 300 mg de netupitant.

Eficacia y seguridad clínicas

A partir de dos estudios clínicos fundamentales independientes, se ha demostrado que la administración oral del medicamento Akinzeo® en combinación con dexametasona previene la aparición de náuseas y vómitos agudos o retardados asociados a la quimioterapia altamente emetógena y moderadamente emetógena para el cáncer.

Estudio de quimioterapia altamente emetógena (QAE)

En un estudio clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado, con grupos paralelos, que incluyó a 694 pacientes con enfermedad oncológica que recibieron quimioterapia según un régimen que incluía cisplatino (dosis media: 75 mg/m²), se comparó la eficacia y seguridad de una dosis oral única de netupitant en combinación con una dosis oral de palonosetron frente a una dosis oral única de palonosetron solamente. La eficacia del medicamento Akinzeo® se evaluó en 135 pacientes que recibieron una dosis oral única (netupitant 300 mg y palonosetron 0,5 mg) y en 136 pacientes que recibieron palonosetron en monoterapia a una dosis de 0,5 mg.

Los regímenes de tratamiento con Akinzeo® y con palonosetron a una dosis de 0,5 mg se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Esquema de tratamiento oral para el vómito, estudio QAE

El punto final primario de eficacia fue el porcentaje de pacientes con respuesta objetiva completa (definida como ausencia de episodios de vómitos y ausencia de uso de medicación de rescate) durante las 120 horas (fase total) posteriores al inicio del tratamiento con quimioterapia altamente emetógena.

El resumen de los resultados principales de este estudio se presenta en la Tabla 2.

Tabla 2

Proporción de pacientes que recibieron quimioterapia basada en cisplatino y respondieron al tratamiento

‡ Fase aguda: de 0 a 24 horas después del tratamiento con cisplatino.

† Fase diferida: de 25 a 120 horas después del tratamiento con cisplatino.

§ En general: de 0 a 120 horas después del tratamiento con cisplatino.

Estudio de la quimioterapia emetógena moderada (QEM)

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos y control activo para demostrar la mayor eficacia y seguridad, se comparó una dosis oral única del medicamento Akinzeo® con una dosis oral única de palonosetrona 0,5 mg en pacientes con enfermedades oncológicas que recibían el primer ciclo de tratamiento con una neoplasia sólida maligna mediante antraciclinas y ciclofosfamida. En el momento del estudio, los regímenes de tratamiento basados en antraciclinas y ciclofosfamida se consideraban quimioterapia emetógena moderada. De acuerdo con recomendaciones recientes, estos regímenes han sido actualizados a quimioterapia altamente emetógena.

Todos los pacientes recibieron una dosis oral única de dexametasona.

Tabla 3

Esquema de tratamiento oral para el vómito, estudio QEM

Tras finalizar el ciclo 1, los pacientes tuvieron la posibilidad de participar en un tratamiento prolongado de múltiples ciclos, recibiendo el mismo tratamiento que en el ciclo 1. No se estableció previamente un límite en cuanto al número de ciclos secuenciales repetidos para ningún paciente. En total, 1450 pacientes (fármaco Akinzéo®, n = 725; palonosetron, n = 725) recibieron el fármaco en estudio. De ellos, 1438 pacientes (98,8 %) completaron el ciclo 1 y 1286 pacientes (88,4 %) continuaron con el tratamiento prolongado de múltiples ciclos. En total, 907 pacientes (62,3 %) completaron el tratamiento prolongado de múltiples ciclos en un máximo de hasta el octavo ciclo.

En total, 724 pacientes (99,9 %) recibieron ciclofosfamida. Todos los pacientes también recibieron tratamiento adicional con doxorrubicina (68,0 %) o epirrubicina (32,0 %).

El criterio principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes con respuesta objetiva completa durante la fase diferida, entre 25 y 120 horas tras el inicio de la quimioterapia.

El resumen de los resultados principales de este estudio se presenta en la Tabla 4.

Tabla 4

Proporción de pacientes que recibieron quimioterapia basada en antraciclina y ciclofosfamida y respondieron al tratamiento, según grupo y fase: ciclo 1.

* Valor de p según el criterio de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por edad, clase y región.

‡ Fase aguda: de 0 a 24 horas tras la administración del régimen de tratamiento con antraciclinas y ciclofosfamida.

† Fase retardada: de 25 a 120 horas tras la administración del régimen de tratamiento con antraciclinas y ciclofosfamida.

§ En general: de 0 a 120 horas tras la administración del régimen de tratamiento con antraciclinas y ciclofosfamida.

Los pacientes continuaron participando en la fase de tratamiento multicitos prolongada durante 7 ciclos de quimioterapia. El efecto antiemético del medicamento Akindzi® se mantuvo en aquellos pacientes que continuaron el tratamiento con el medicamento en cada uno de los ciclos de quimioterapia.

El impacto de las náuseas y vómitos en la vida diaria de los pacientes se evaluó mediante el índice funcional de evaluación de la calidad de vida en casos de vómito (FLIE). La proporción de pacientes sin impacto general en la vida diaria en el grupo de estudio con Akindzi® (78,5 %) fue un 6,3 % mayor (el valor de p fue 0,005) que en el grupo de estudio con palonosetrón (72,1 %).

Estudio de seguridad en la fase de tratamiento multicitos en pacientes que reciben quimioterapia altamente emetógena o quimioterapia moderadamente emetógena

En un estudio independiente, un total de 413 pacientes que recibían ciclos iniciales y repetidos de quimioterapia (incluyendo regímenes basados en carboplatino, cisplatino, oxaliplatino y doxorrubicina) fueron aleatorizados para recibir el medicamento Akindzi® (n = 309) o aprepitant más palonosetrón (n = 104). La seguridad y eficacia se mantuvieron durante todos los ciclos.

Niños

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios del uso del medicamento Akindzi® en todos los subgrupos pediátricos para la prevención de náuseas y vómitos agudos o retardados asociados a quimioterapia altamente emetógena y moderadamente emetógena basada en cisplatino en el cáncer (ver sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética

Absorción

Netupitant

No existen datos precisos sobre la biodisponibilidad del netupitant en el organismo humano; basándose en datos de dos estudios con administración intravenosa de netupitant, se determinó que la biodisponibilidad en el organismo humano es superior al 60 %.

En estudios con dosis orales únicas, el netupitant fue detectado en plasma a los 15 minutos y a las 3 horas tras la administración de la dosis. Las concentraciones en plasma siguieron un proceso de absorción de primer orden y alcanzaron la Cmáx aproximadamente a las 5 horas. Se observó un aumento supraproporcional de los parámetros Cmáx y AUC para dosis de 10 mg a 300 mg.

En 82 voluntarios sanos que recibieron netupitant en una dosis oral única de 300 mg, la concentración máxima de netupitant en plasma sanguíneo (Cmáx) fue de 486 ± 268 ng/ml (media ± DE (desviación estándar)), el tiempo medio para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) fue de 5,25 horas y el valor de AUC fue de 15032 ± 6858 h·ng/ml. En un análisis combinado, el netupitant mostró un mayor impacto en mujeres que en hombres; se observó un aumento de la Cmáx en 1,31 veces, un aumento del AUC en 1,02 veces y un aumento del periodo de semivida en 1,36 veces.

Los valores de AUC0-∞ y Cmáx del netupitant aumentaron en 1,1 y 1,2 veces, respectivamente, tras la ingestión de una comida rica en grasas.

Palonosetrón

Tras la administración oral, el palonosetrón se absorbe bien, y su biodisponibilidad absoluta alcanza el 97 %. Tras dosis orales únicas utilizando una solución tampón, las concentraciones máximas medias de palonosetrón (Cmáx) y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC0-∞) fueron proporcionales a las dosis en el rango de 3,0 a 80 µg/kg en voluntarios sanos.

En 36 voluntarios sanos (hombres y mujeres) que recibieron palonosetrón en una dosis oral única de 0,5 mg, la concentración máxima media en plasma (Cmáx) fue de 0,81 ± 1,66 ng/ml (media ± DE), y el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) fue de 5,1 ± 1,7 horas. En mujeres (n = 18), el valor medio de AUC fue un 35 % mayor y el valor medio de Cmáx un 26 % mayor que en hombres (n = 18). En 12 pacientes con cáncer que recibieron palonosetrón en una dosis oral única de 0,5 mg una hora antes de la quimioterapia, la Cmáx fue de 0,93 ± 0,34 ng/ml y el tiempo para alcanzar la concentración máxima fue de 5,1 ± 5,9 horas. El valor de AUC en pacientes con cáncer fue un 30 % mayor que en voluntarios sanos. La alimentación rica en grasas no influyó en la Cmáx ni en el AUC tras la administración oral de palonosetrón.

Distribución

Netupitant

Tras una dosis oral única de 300 mg en pacientes con cáncer, la distribución del netupitant se caracterizó por un modelo bicompartimental con un aclaramiento sistémico medio estimado de 20,5 l/h y un gran volumen de distribución en el compartimento central (486 l). La unión del netupitant y de sus dos principales metabolitos M1 y M3 a las proteínas del plasma sanguíneo humano es > 99 % a concentraciones de 10 a 1500 ng/ml. El tercer metabolito principal, M2, se une a las proteínas del plasma en > 97 %.

Palonosetrón

El volumen de distribución del palonosetrón es aproximadamente 8,3 ± 2,5 l/kg. Aproximadamente el 62 % del palonosetrón se une a las proteínas del plasma.

Biotransformación

Netupitant

Tres metabolitos se detectaron en plasma humano tras la administración oral de netupitant en dosis de 30 mg o más (derivado desmetilado – M1, derivado N-óxido – M2, derivado OH-metilo – M3). Estudios de metabolismo in vitro mostraron que el citocromo CYP3A4 y, en menor grado, los citocromos CYP2D6 y CYP2C9 participan en el metabolismo del netupitant. Tras la administración de netupitant en una dosis oral única de 300 mg, la relación media de netupitant en plasma/radioactividad en plasma fue de 0,13 a 0,49 durante 96 horas tras la ingestión. Estos coeficientes dependieron del tiempo y disminuyeron progresivamente durante las 24 horas tras la administración de la dosis, lo que indica un rápido metabolismo del netupitant. El valor medio de Cmáx fue aproximadamente del 11 %, 47 % y 16 % respecto al compuesto original para M1, M2 y M3, respectivamente; M2 tuvo el valor más bajo de AUC en comparación con el compuesto original (14 %), mientras que el valor medio de AUC de M1 y M3 fue aproximadamente del 29 % y 33 % del compuesto original, respectivamente. Se ha demostrado que todos los metabolitos M1, M2 y M3 son farmacológicamente activos en modelos animales farmacodinámicos, siendo M3 el más activo y M2 el menos activo.

Palonosetrón

El palonosetrón se elimina por múltiples vías, y aproximadamente el 50 % se metaboliza, formando dos metabolitos principales: N-óxido-palonosetrón y 6-S-hidroxi-palonosetrón. Cada uno de estos metabolitos tiene menos del 1 % de la actividad del palonosetrón como antagonista del receptor de serotonina 5-HT3. Estudios de metabolismo in vitro mostraron que el citocromo CYP2D6 y, en menor grado, los citocromos CYP3A4 y CYP1A2 participan en el metabolismo del palonosetrón. Sin embargo, los parámetros farmacocinéticos clínicos no difieren significativamente entre metabolizadores lentos y rápidos de sustratos del citocromo CYP2D6.

Eliminación

Netupitant

Tras la administración de una dosis única del medicamento Akindzi®, el netupitant se elimina del organismo en un patrón multiepónencial, con un periodo medio de semivida de 88 horas en pacientes con cáncer.

El aclaramiento renal no es la vía principal de eliminación de los metabolitos del netupitant. En promedio, la fracción de la dosis oral de netupitant excretada sin cambios en la orina es inferior al 1 %; en total, el 3,95 % y el 70,7 % de la dosis radiactiva se excretaron por orina y heces, respectivamente.

Aproximadamente la mitad de la radioactividad administrada oralmente como [14C]-netupitant se excretó por orina y heces dentro de las 120 horas tras la ingestión de la dosis. Se estima que la eliminación completa del organismo por ambas vías tardó entre 29 y 30 días tras la administración.

Palonosetrón

Tras la administración de [14C]-palonosetrón en una dosis oral única de 0,75 mg en seis voluntarios sanos, el 85-93 % de la radioactividad total se eliminó del organismo por orina y entre el 5 % y el 8 % por heces. La cantidad de palonosetrón excretada sin cambios en orina es aproximadamente el 40 % de la dosis administrada. En voluntarios sanos que recibieron cápsulas de palonosetrón a una dosis de 0,5 mg, el periodo de semivida (t½) del palonosetrón fue de 37 ± 12 horas (media ± DE), y en pacientes con cáncer fue de 48 ± 19 horas. Tras la administración intravenosa de una dosis única de palonosetrón (aproximadamente 0,75 mg), el aclaramiento total del palonosetrón en voluntarios sanos fue de 160 ± 35 ml/h/kg (media ± DE), y el aclaramiento renal fue de 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Poblaciones especiales

Alteración de la función hepática

Netupitant

Las concentraciones máximas y el impacto total del netupitant estuvieron aumentados en pacientes con alteración de la función hepática leve (n = 8), moderada (n = 8) y grave (n = 2) en comparación con los valores correspondientes en voluntarios sanos, aunque en ambos grupos de estudio, tanto sanos como con alteración hepática, hubo una variabilidad individual marcada. En comparación con los valores correspondientes en voluntarios sanos, la Cmáx y el AUC0-t + AUC0-∞ del netupitant fueron un 11 %, 28 % y 19 % más altos en pacientes con alteración hepática leve y un 70 %, 88 % y 143 % más altos en pacientes con alteración hepática moderada, respectivamente. Por lo tanto, no es necesaria la corrección de la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. Asimismo, hay datos insuficientes sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática grave (≥ 9 según la clasificación de Child-Pugh).

Palonosetrón

La alteración de la función hepática no afecta significativamente el aclaramiento total del palonosetrón en comparación con voluntarios sanos. Aunque el periodo de semivida en la fase terminal y el impacto sistémico medio del palonosetrón aumentan en pacientes con alteración hepática grave, esto no requiere reducción de la dosis.

Alteración de la función renal

Netupitant

No se realizaron estudios especiales sobre el efecto del netupitant en pacientes con alteración de la función renal. En un estudio de absorción, distribución, metabolismo y excreción, menos del 5 % de todas las sustancias relacionadas con el netupitant se excretaron por orina y menos del 1 % de la dosis de netupitant se excretó sin cambios. Por lo tanto, cualquier acumulación de netupitant o sus metabolitos tras una dosis única sería insignificante. Además, en un estudio poblacional de farmacocinética no se encontró correlación entre los parámetros de PK del netupitant y los marcadores de alteración de la función renal.

Palonosetrón

La alteración de la función renal moderada y grave no afecta los parámetros farmacocinéticos del palonosetrón. El impacto sistémico total del palonosetrón administrado por vía intravenosa aumenta aproximadamente un 28 % en pacientes con alteración renal grave en comparación con voluntarios sanos. En un estudio poblacional de farmacocinética, los pacientes con aclaramiento de creatinina reducido (CLCR) también mostraron un aclaramiento reducido del palonosetrón, pero esto no condujo a cambios significativos en el impacto del palonosetrón.

Por lo tanto, el medicamento Akindzi® puede administrarse sin necesidad de ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Ni el netupitant ni el palonosetrón han sido evaluados en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal.

Datos de estudios preclínicos de seguridad

Palonosetrón

Los efectos observados en estudios preclínicos solo ocurrieron a exposiciones que excedieron significativamente las exposiciones máximas en humanos, lo que indica un bajo significado para la aplicación clínica.

Los estudios preclínicos muestran que el palonosetrón solo a concentraciones muy altas puede bloquear los canales iónicos implicados en la despolarización y repolarización ventricular y prolongar la duración del impulso. Tras un estudio de toxicidad con administración oral repetida de palonosetrón en ratas durante un mes, se observó degeneración del epitelio de los conductos deferentes relacionada con el palonosetrón. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal. Los datos sobre la penetración del palonosetrón a través de la placenta, obtenidos de estudios en animales, son limitados (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). El palonosetrón no es mutagénico. La administración diaria de altas dosis de palonosetrón (cada dosis al menos 15 veces mayor que la dosis terapéutica en humanos) durante dos años provocó un aumento en la frecuencia de tumores hepáticos, tumores endocrinos (en tiroides, hipófisis, páncreas, médula suprarrenal) y tumores cutáneos en ratas, pero no en ratones. Los mecanismos principales no están completamente esclarecidos, pero dado que se estudiaron dosis altas y el medicamento está indicado para uso único, estos resultados no se consideran clínicamente relevantes.

Netupitant y combinación con palonosetrón

En estudios preclínicos basados en evaluaciones farmacológicas de seguridad y toxicidad con administración única y múltiple, los efectos se observaron solo a dosis que excedieron las dosis máximas en humanos, lo que indica un bajo significado para la aplicación clínica. Se observó fosfolipidosis (macrófagos espumosos) en ratas y perros tras la administración repetida de netupitant. Las consecuencias fueron reversibles o parcialmente reversibles tras un período de recuperación. La relevancia de estos resultados en humanos es desconocida.

Los estudios preclínicos muestran que el netupitant y sus metabolitos, así como la combinación con palonosetrón, solo a concentraciones muy altas pueden bloquear los canales iónicos implicados en la despolarización y repolarización ventricular y prolongar la duración del impulso. Los estudios de reproducción en animales con netupitant no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la función reproductiva, parto o desarrollo posnatal. Se observó un aumento en la frecuencia de anomalías posicionales de las extremidades fetales, segmentos esternales fusionados y agenesia de un lóbulo pulmonar adicional en conejos tras la administración diaria de netupitant a una dosis de 10 mg/kg/día o más durante el período de organogénesis. En un estudio experimental de selección de dosis en conejos, se observaron hendidura palatina, microftalmia y afakia en cuatro fetos de una camada en el grupo con dosis de 30 mg/kg/día. El significado de estos resultados en humanos es desconocido. No existen datos sobre la penetración a través de la barrera placentaria ni en la leche materna obtenidos de estudios en animales. El netupitant no es mutagénico.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Prevención de las náuseas y vómitos agudos o tardíos asociados a la quimioterapia antineoplásica altamente emetógena basada en cisplatino, en adultos.
• Prevención de las náuseas y vómitos agudos o tardíos asociados a la quimioterapia antineoplásica de emetogenicidad moderada, en adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Embarazo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Cuando se administra conjuntamente netupitanto/palonosetrón, cápsulas, con otro inhibidor del citocromo CYP3A4, la concentración plasmática de netupitanto puede aumentar. Cuando se administra conjuntamente el medicamento Aprepitanto® con medicamentos que inducen la actividad del citocromo CYP3A4, la concentración de netupitanto en plasma puede disminuir, lo que podría provocar una reducción de la eficacia del medicamento. Este medicamento puede aumentar la concentración plasmática de otros medicamentos administrados simultáneamente que sean metabolizados por el citocromo CYP3A4.

En humanos, el netupitanto se elimina principalmente por metabolismo hepático mediado por el citocromo CYP3A4, con excreción renal mínima. El netupitanto en una dosis de 300 mg en humanos es sustrato y un inhibidor moderado del citocromo CYP3A4. El palonosetrón se elimina por vía renal y metabólica, siendo esta última mediada por varios enzimas del citocromo CYP. El palonosetrón se metaboliza principalmente a través del citocromo CYP2D6, con un efecto mínimo de los isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2. Según estudios in vitro, el palonosetrón no inhibe ni induce los isoenzimas del citocromo P450 a concentraciones clínicamente relevantes.

Interacción entre netupitanto y palonosetrón por vía oral

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre netupitanto y palonosetrón tras la administración oral.

Interacción con sustratos del citocromo CYP3A4

Dexametasona

La administración concomitante de una dosis única de 300 mg de netupitanto con dexametasona según el esquema de 20 mg el primer día, seguido de 8 mg dos veces al día del día 2 al 4, mejoró significativamente el efecto de la dexametasona en función del tiempo y de la dosis. El AUC0-24 (día 1), AUC24-36 (día 2), AUC84-108 y AUC84-∞ (día 4) de dexametasona aumentaron 2,4 veces con la administración concomitante de 300 mg de netupitanto. El perfil farmacocinético del netupitanto no se modificó al administrarse conjuntamente con dexametasona.

Por tanto, la dosis oral de dexametasona debe reducirse aproximadamente en un 50 % cuando se administre conjuntamente con netupitanto/palonosetrón, cápsulas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Medicamentos quimioterapéuticos (docetaxel, etopósido, ciclofosfamida)

Cuando se administraron conjuntamente netupitanto/palonosetrón, cápsulas, el efecto del docetaxel y del etopósido aumentó en un 37 % y un 21 %, respectivamente. No se observó un efecto constante cuando se administró ciclofosfamida conjuntamente con netupitanto.

Anticonceptivos orales

Netupitanto/palonosetrón, cápsulas, administrado por vía oral junto con etinilestradiol y levonorgestrel en dosis únicas de 60 mcg y 300 mcg respectivamente, no afectó al AUC del etinilestradiol y aumentó el AUC del levonorgestrel en 1,4 veces; el impacto clínico sobre la eficacia de la anticoncepción hormonal es poco probable. No se observaron cambios relevantes en la farmacocinética de netupitanto y palonosetrón.

Eritromicina y midazolam

El efecto de la eritromicina y la midazolam aumentó aproximadamente 1,3 y 2,4 veces, respectivamente, cuando se administraron conjuntamente con netupitanto. Estos efectos no se consideran clínicamente importantes. La administración concomitante de netupitanto con midazolam o eritromicina no influyó en su perfil farmacocinético. Al administrar conjuntamente estas sustancias activas con netupitanto/palonosetrón, cápsulas, debe considerarse el posible impacto del aumento de la concentración plasmática de midazolam u otros benzodiazepínicos metabolizados por el citocromo CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Medicamentos serotoninérgicos (por ejemplo ISRS e ISRSN)

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico tras la administración concomitante de antagonistas del 5-HT3 y otros medicamentos serotoninérgicos (incluyendo ISRS como fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram o escitalopram, e ISRSN como venlafaxina o duloxetina) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del medicamento Aprepitanto®

El netupitanto se metaboliza principalmente mediante el citocromo CYP3A4; por tanto, la administración concomitante de medicamentos que inhiben o inducen la actividad del citocromo CYP3A4 puede afectar a la concentración plasmática de netupitanto. Por consiguiente, debe tenerse precaución al administrar el medicamento conjuntamente con inhibidores potentes del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol), y debe evitarse la administración concomitante del medicamento con inductores potentes del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina). Además, este medicamento debe administrarse con precaución en pacientes que reciben simultáneamente sustancias activas orales con un estrecho margen terapéutico que se metabolizan principalmente por CYP3A4, tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina.

Efecto de la ketoconazol y la rifampicina

La administración conjunta del inhibidor del citocromo CYP3A4, ketoconazol, con netupitanto/palonosetrón, cápsulas, aumentó el AUC de netupitanto en orina en 1,8 veces y la Cmax en 1,3 veces en comparación con la monoterapia con netupitanto/palonosetrón, cápsulas. La administración concomitante con ketoconazol no afectó a la farmacocinética del palonosetrón.

La administración conjunta del inductor del citocromo CYP3A4, rifampicina, junto con el medicamento Aprepitanto® redujo el AUC de netupitanto en orina en 5,2 veces y la Cmax en 2,6 veces. La administración concomitante de rifampicina no afectó a la farmacocinética del palonosetrón. Por tanto, debe tenerse precaución al administrar conjuntamente el medicamento con inhibidores potentes del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol), y debe evitarse la administración concomitante del medicamento con inductores potentes del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina).

Interacciones adicionales

Es poco probable que netupitanto/palonosetrón, cápsulas, interaccione con medicamentos que sean sustratos de la glucoproteína P. Netupitanto no es sustrato de la glucoproteína P. Cuando netupitanto se administró conjuntamente con digoxina en el día 8 de un régimen de 12 días, no se observaron cambios en la farmacocinética de digoxina.

La inhibición de la liberación del transportador de proteínas de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y del isoenzima UGT2B7 por netupitanto y sus metabolitos es poco probable, y si ocurre, tendría una relevancia clínica mínima.

Los datos in vitro indican que netupitanto inhibe UGT2B7; la importancia de este efecto en condiciones clínicas no está establecida. Se recomienda tener precaución al administrar netupitanto conjuntamente con un sustrato oral de esta enzima (por ejemplo, zidovudina, ácido valproico, morfina).

Los datos in vitro muestran que netupitanto inhibe la liberación del transportador BCRP. La relevancia clínica de este efecto no está establecida.

Los datos in vitro indican que netupitanto es un inhibidor de la glucoproteína P. En un estudio realizado con voluntarios sanos, netupitanto no afectó a la exposición a digoxina, un sustrato de la glucoproteína P, pero aumentó su Cmax en 1,09 veces [IC del 90 % – 0,9-1,31]. No puede descartarse que este efecto sea más pronunciado y, posteriormente, clínicamente relevante en pacientes con enfermedad oncológica, especialmente en aquellos con alteración de la función renal. Por tanto, se recomienda tener precaución al administrar netupitanto conjuntamente con digoxina u otros sustratos de la glucoproteína P, como dabigatrán o colchicina.

Características de uso.

Estreñimiento

Dado que el palonosetrón puede aumentar el tiempo de tránsito a través del colon, los pacientes con antecedentes de estreñimiento o signos de obstrucción intestinal subaguda deben mantenerse bajo observación tras la administración del medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Síndrome serotoninérgico

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico tras la administración de antagonistas del 5-HT₃, tanto como monoterapia como en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRSN). Se recomienda observar cuidadosamente a los pacientes que presenten síntomas compatibles con el síndrome serotoninérgico (véase la sección «Reacciones adversas»).

Alargamiento del intervalo QT

Se realizó un estudio de electrocardiografía (ECG) en voluntarios adultos de ambos sexos que recibieron netupitanto por vía oral en dosis de 200 mg o 600 mg en combinación con palonosetrón oral en dosis de 0,5 mg o 1,5 mg, respectivamente. El estudio no mostró efectos clínicamente relevantes sobre los parámetros de la ECG: la estimación máxima del intervalo QT corregido respecto al placebo fue de 7,0 ms (límite superior unilateral del 95 % de intervalo de confianza: 8,8 ms), observado a las 16 horas tras la administración de dosis superiores a las terapéuticas (600 mg de netupitanto y 1,5 mg de palonosetrón). El límite superior del 95 % del intervalo de confianza de la estimación del intervalo QT corregido respecto al placebo permaneció constantemente por debajo de 10 ms en todos los puntos temporales durante los 2 días posteriores a la administración del fármaco.

Dado que las cápsulas de netupitanto/palonosetrón contienen un antagonista de los receptores 5-HT₃, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente medicamentos que alarguen el intervalo QT, así como en pacientes que presenten o puedan desarrollar alargamiento del intervalo QT, especialmente aquellos con predisposición genética o individual al alargamiento del intervalo QT, alteraciones electrolíticas, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, trastornos de la conducción, o pacientes que tomen antiarrítmicos u otros medicamentos que provoquen alargamiento del intervalo QT o alteraciones electrolíticas. Las hipocaliemia e hipomagnesemia deben corregirse antes del inicio del tratamiento.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con disfunción hepática grave, ya que hay datos insuficientes sobre su uso en este grupo de pacientes.

Este medicamento debe administrarse con precaución a pacientes que reciben simultáneamente por vía oral principios activos metabolizados por el citocromo CYP3A4 y que tienen un estrecho margen terapéutico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Agentes quimioterapéuticos que son sustratos del citocromo CYP3A4

El netupitanto es un inhibidor moderado del citocromo CYP3A4 y puede potenciar el efecto de agentes quimioterapéuticos que son sustratos del citocromo CYP3A4, como por ejemplo el docetaxel (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por tanto, debe vigilarse en los pacientes un aumento de la toxicidad derivado del uso de agentes quimioterapéuticos que sean sustratos del citocromo CYP3A4, incluido el irinotecán. Además, el netupitanto también podría afectar la eficacia de agentes quimioterapéuticos que requieran activación en el ciclo metabólico del citocromo CYP3A4.

Sustancias auxiliares

El medicamento Akindi® contiene sorbitol (mezcla especial: 50 % de glicerina y 50 % de solución de sorbitol sorbitol) 7 mg por cada cápsula dura. Debe considerarse el efecto aditivo al administrar simultáneamente medicamentos o alimentos que contengan sorbitol (o fructosa). La cantidad de sorbitol presente en medicamentos orales puede influir, cuando se administren conjuntamente con otros medicamentos orales, en su biodisponibilidad.

Este medicamento también contiene 20 mg de éster sulfosuccínico de sacarosa y ácido láurico por cápsula. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa y galactosa o deficiencia de sacrosa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula dura, es decir, prácticamente libre de sodio.

Además, puede contener trazas de lecitina procedente de soja. Por tanto, debe vigilarse el estado de los pacientes con hipersensibilidad conocida al cacahuete o a la soja en relación con la aparición de signos de reacción alérgica (véase la sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia

La administración de cápsulas de netupitanto/palonosetrón está contraindicada durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Mujeres en edad fértil / contracepción en mujeres

Las mujeres en edad fértil no deben quedar embarazadas ni estar embarazadas durante el tratamiento con cápsulas de netupitanto/palonosetrón. Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar una prueba de embarazo a todas las mujeres en período premenopáusico. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante un mes después de la finalización del tratamiento con este medicamento.

Embarazo

Netupitanto

No existen datos sobre la administración de netupitanto a mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva, incluyendo efectos teratogénicos en conejos sin margen de seguridad (véase la sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»).

Palonosetrón

No existen datos sobre la administración de palonosetrón a mujeres embarazadas. Los datos obtenidos en estudios en animales no indican un efecto perjudicial directo o indirecto del palonosetrón sobre la función reproductiva (véase la sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»).

Lactancia

No se sabe si el palonosetrón o el netupitanto se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el lactante. Las cápsulas de netupitanto/palonosetrón no deben administrarse durante la lactancia. Durante el tratamiento con Akindi® y durante 1 mes tras la administración de la última dosis, debe interrumpirse la lactancia.

Función reproductiva

Netupitanto

En estudios en animales no se observó ningún efecto sobre la función reproductiva.

Palonosetrón

En estudios con ratas se observó degeneración del epitelio de los conductos deferentes (véase la sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Las cápsulas de netupitanto/palonosetrón tienen un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que el medicamento puede provocar mareo, somnolencia o fatiga, se debe advertir a los pacientes que eviten conducir vehículos si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

Vía oral.

La cápsula dura debe tragarse entera, sin abrir, ya que contiene 4 componentes farmacéuticos diferentes que deben administrarse simultáneamente.

Puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Adultos

Se administra una cápsula dura de Aprepitant® aproximadamente una hora antes del inicio de cada ciclo de quimioterapia.

La dosis recomendada de dexametasona para administración oral debe reducirse aproximadamente en un 50 % cuando se administra concomitantemente con netupitant/palonosetron, cápsulas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y el esquema de los estudios clínicos descrito en la sección «Farmacodinamia»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes de 75 años o más debido al prolongado período de semivida de las sustancias activas y a la experiencia limitada en este grupo poblacional.

Alteración de la función renal

No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal leve o grave. Netupitant se elimina por vía renal en cantidades insignificantes. La alteración de la función renal leve o moderada no afecta los parámetros farmacocinéticos del palonosetron. La exposición sistémica total al palonosetron administrado por vía intravenosa aumenta aproximadamente un 28 % en pacientes con alteración grave de la función renal en comparación con aquellos con función renal normal. No se ha estudiado la farmacocinética del palonosetron o del netupitant en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal que requieran hemodiálisis, y tampoco existen datos sobre la eficacia y seguridad del uso de netupitant/palonosetron, cápsulas, en estos pacientes. Por lo tanto, debe evitarse su uso en estos pacientes.

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada (puntuación de 5 a 8 según la clasificación de Child-Pugh). Asimismo, hay datos insuficientes sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática grave (≥ 9 según la clasificación de Child-Pugh). Aprepitant® debe administrarse con precaución a pacientes con alteración hepática grave, ya que podría provocar un aumento del efecto del netupitant (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Niños. No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de Aprepitant® en niños. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

De acuerdo con los resultados de un estudio realizado en voluntarios sanos que recibieron oralmente netupitant en dosis de 600 mg en combinación con palonosetron en dosis de 1,50 mg, los síntomas agudos potenciales de sobredosis incluyen cefalea, mareo, estreñimiento, sensación de ansiedad, taquicardia, estado de ánimo eufórico y dolor en las piernas. En caso de sobredosis, debe suspenderse la administración del medicamento y debe proporcionarse terapia de soporte general y monitorización. El tratamiento con medicamentos que inducen el vómito puede no ser eficaz debido al efecto antiemético del netupitant y del palonosetron. No se han realizado estudios sobre diálisis. Sin embargo, debido al gran volumen de distribución del palonosetron y del netupitant, es poco probable que la diálisis sea eficaz como tratamiento de la sobredosis.

Reacciones adversas.

Resumen breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas frecuentes notificadas con el uso de netupitant/palonosetron, cápsulas, fueron cefalea (3,6 %), estreñimiento (3,0 %) y fatiga (1,2 %).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas se indican a continuación por clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición, de acuerdo con la terminología MedDRA.

Para la clasificación de la frecuencia de las reacciones adversas se utilizaron los siguientes criterios:

Muy frecuentes (≥ 1/10)
Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)
Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100)
Raras (≥ 1/10000 a < 1/1000)
Muy raras (< 1/10000)
No conocidas (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 5

Reacciones adversas

Los datos poscomercialización indican que el perfil de reacciones adversas es generalmente similar al observado en los estudios clínicos.

Descripción de reacciones adversas individuales

Netupitanto

No se ha identificado ninguna reacción adversa frecuente relacionada con el uso de netupitanto, el nuevo componente de la combinación fija.

Palonosetron

Se han notificado casos de estreñimiento con coprostasis tras la administración de palonosetron en dosis de 0,75 mg, que requirieron hospitalización del paciente.

Además, con la administración oral de palonosetron se han observado reacciones adversas como edema de ojos, disnea y mialgia, pero no se detectaron durante el desarrollo del medicamento Akinzéo®. Todas estas reacciones fueron poco frecuentes.

Se han notificado casos muy raros de reacciones adversas como anafilaxia, reacciones anafilácticas/anafilactoides y shock. Los síntomas pueden incluir urticaria, picor, angioedema, hipotensión, sensación de opresión en garganta y tórax, disnea y pérdida de conciencia.

Asimismo, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico, cuyos signos incluyen temblor, agitación, sudoración, movimientos mioclónicos, hipertensión y fiebre.

Netupitanto y palonosetron, cápsula combinada

Este medicamento puede contener trazas de lecitina procedente de soja. Por lo tanto, en pacientes con hipersensibilidad conocida al cacahuete y a la soja, es posible el desarrollo de reacciones alérgicas como urticaria, erupción cutánea, picor, dificultad para respirar o tragar, edema de la mucosa oral, cara, labios, lengua o garganta, y en ocasiones, hipotensión.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

1 cápsula en blíster de aluminio. 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. / Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irlanda / Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Ireland.

Solicitante.

Helsinn Healthcare SA. / Helsinn Healthcare SA.

Dirección del solicitante.

Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Suiza / Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Switzerland.