Akinzeo®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Akinzeo® (AKYNZEO®)

Composizione:

Principi attivi: netupitanto, cloridrato di palonosetron in rapporto al palonosetron;

1 capsula dura contiene 300 mg di netupitanto e 0,56 mg di cloridrato di palonosetron, corrispondenti a 0,5 mg di palonosetron;

Eccipienti: compresse di netupitanto: cellulosa microcristallina (pH 101), estere saccarico dell'acido laurico, povidone K-30, croscarmellosa sodica, acqua purificata, biossido di silicio/ossido di silicio colloidale idratato, fumarato stearilico sodico, stearato di magnesio; contenuto della capsula molle di palonosetron: mono-capril-caprato di glicerolo (tipo I), glicerina (anidra), diolеato di poliglicerile, acqua purificata, butilidrossianisolo; involucro della capsula molle: gelatina, sorbitolo (miscela speciale: 50 % glicerolo e 50 % soluzione di sorbitolo), biossido di titanio, acqua purificata; involucro della capsula dura: gelatina, biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), inchiostro da stampa (lacca di gomma-lacca ~ 45 % (20 % esterificata) in etanolo, ossido di ferro nero (E172), glicole propilenico (E1520), idrossido di ammonio 28 % (E527).

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsula gelatinosa dura di dimensione 0 di colore caramello-bianco con scritta nera «HE1» sulla parte bianca, contenente tre compresse – rotonde, piatte, quasi di colore bianco, con bordi smussati lisci – e una capsula molle gelatinosa – liscia, di forma da rotonda a ovale, di colore beige chiaro opaco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiemetici e agenti contro la nausea. Antagonisti della serotonina (5-HT3).

Codice ATC A04A A55.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Netupitant è un antagonista selettivo della sostanza P/recettori di neurochinina-1 (NK1) umana.

Palonosetron è un antagonista dei recettori della serotonina 5-HT3, con elevata affinità per questi recettori e scarsa o nulla affinità per altri recettori. Le sostanze chemioterapiche inducono nausea e vomito stimolando il rilascio di serotonina dalle cellule entero cromaffini dell'intestino tenue. La serotonina attiva successivamente i recettori 5-HT3 presenti sulle fibre afferenti del nervo vago, innescando il riflesso del vomito.

Il vomito ritardato è stato associato all'attivazione dei recettori di neurochinina-1 (NK1) del sistema delle tachicinine (ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale e periferico) mediata dalla sostanza P. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che netupitant inibisce le risposte mediate dalla sostanza P.

È stato dimostrato che netupitant attraversa la barriera ematoencefalica, dove l'occupazione dei recettori NK1 risulta pari al 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% e 76,0% nel corpo striato a 6, 24, 48, 72 e 96 ore dopo la somministrazione di 300 mg di netupitant.

Efficacia clinica e sicurezza

Sulla base di due studi fondamentali separati, è stato dimostrato che la somministrazione orale del medicinale Akinzeo® in combinazione con desametasone previene l'insorgenza di nausea e vomito acuti o ritardati associati a chemioterapia antitumorale altamente emetogena e moderatamente emetogena.

Studio con chemioterapia altamente emetogena (HEC)

In uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, condotto su 694 pazienti affetti da neoplasia e sottoposti a chemioterapia con regimi contenenti cisplatino (dose media di 75 mg/m²), è stata confrontata l'efficacia e la sicurezza di una dose orale singola di netupitant in combinazione con palonosetron rispetto a una dose orale singola di palonosetron da solo. L'efficacia del medicinale Akinzeo® è stata valutata su 135 pazienti che hanno ricevuto una singola dose orale (netupitant 300 mg e palonosetron 0,5 mg) e su 136 pazienti trattati con palonosetron in monoterapia alla dose di 0,5 mg.

Gli schemi terapeutici con Akinzeo® e con palonosetron 0,5 mg sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1

Schema di trattamento orale per il vomito, studio HEC

Il parametro primario di efficacia era la percentuale di pazienti con risposta oggettiva completa (definita come assenza di episodi di vomito e assenza di assunzione di farmaci di soccorso) entro 120 ore (fase globale) dall'inizio della chemioterapia altamente emetogena.

Il riassunto dei risultati principali di questo studio è riportato nella Tabella 2.

Tabella 2

Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia a base di cisplatino e rispondenti al trattamento

‡ Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo il trattamento con cisplatino.

† Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino.

§ Totale: da 0 a 120 ore dopo il trattamento con cisplatino.

Studio di chemioterapia emetogena moderata (CEM)

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli con controllo attivo, volto a dimostrare una maggiore efficacia e sicurezza, una dose orale singola di Akinzeo® è stata confrontata con una dose orale singola di palonosetrona 0,5 mg in pazienti oncologici sottoposti al primo ciclo di trattamento per tumore solido maligno con antracicline e ciclofosfamide. Al momento dello studio, i regimi di trattamento a base di antracicline e ciclofosfamide erano considerati chemioterapia emetogena moderata. Secondo le più recenti raccomandazioni, questi regimi sono stati aggiornati a regime altamente emetogeni.

Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale singola di desametasone.

Tabella 3

Schema di trattamento orale per il vomito, studio CEM

Dopo il completamento del ciclo 1, i pazienti avevano la possibilità di partecipare a un trattamento prolungato multiplo, ricevendo lo stesso trattamento del ciclo 1. Non era stabilito un limite predefinito al numero di cicli consecutivi ripetuti per qualsiasi paziente. In totale, 1450 pazienti (farmaci Akinzeo®, n = 725; palonosetron, n = 725) hanno ricevuto il farmaco in studio. Di questi, 1438 pazienti (98,8%) hanno completato il ciclo 1 e 1286 pazienti (88,4%) hanno proseguito con il trattamento prolungato multiplo. In totale, 907 pazienti (62,3%) hanno completato il trattamento prolungato multiplo entro al massimo l'ottavo ciclo.

Complessivamente, 724 pazienti (99,9%) hanno ricevuto ciclofosfamide. Tutti i pazienti sono stati trattati in aggiunta con doxorubicina (68,0%) o epirubicina (32,0%).

Il parametro primario di efficacia era la percentuale di pazienti con risposta oggettiva completa nella fase ritardata, da 25 a 120 ore dopo l'inizio della chemioterapia.

Il riassunto dei risultati principali di questo studio è riportato nella Tabella 4.

Tabella 4

Percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia a base di antracicline e ciclofosfamide e che hanno risposto al trattamento, per gruppo e fase – Ciclo 1.

* Valore p secondo il criterio di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato per età, classe e regione.

‡ Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo la somministrazione del regime di trattamento con antracicline e ciclofosfamide,

† Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo la somministrazione del regime di trattamento con antracicline e ciclofosfamide,

§ Complessivamente: da 0 a 120 ore dopo la somministrazione del regime di trattamento con antracicline e ciclofosfamide.

I pazienti hanno continuato a partecipare alla fase prolungata di trattamento multi-ciclo per 7 cicli di chemioterapia. L'effetto antiemetico del medicinale Akinzeo® è stato mantenuto nei pazienti che hanno continuato a ricevere il medicinale in ciascuno dei cicli di chemioterapia.

L’impatto di nausea e vomito sulla vita quotidiana dei pazienti è stato valutato mediante l'indice di qualità della vita funzionale nel caso di vomito (FLIE). La percentuale di pazienti senza impatto generale sulla vita quotidiana nel gruppo di studio del medicinale Akinzeo® (78,5%) è risultata superiore del 6,3% (valore p = 0,005) rispetto al gruppo di studio del palonosetron (72,1%).

Studio di sicurezza della fase multi-ciclo nei pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena o moderatamente emetogena

In uno studio separato, un totale di 413 pazienti sottoposti a cicli iniziali e ripetuti di chemioterapia (inclusi regimi basati su carboplatino, cisplatino, ossalaplatino e doxorubicina) sono stati randomizzati per ricevere il medicinale Akinzeo® (n = 309) o aprepitant più palonosetron (n = 104). La sicurezza e l'efficacia sono state mantenute durante tutti i cicli.

Bambini

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con Akinzeo® in tutte le sottopopolazioni pediatriche per la prevenzione di nausea e vomito acuti o ritardati associati a chemioterapia altamente emetogena e moderatamente emetogena basata su cisplatino nel cancro (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Farmacocinetica

Assorbimento

Netupitant

Non sono disponibili dati precisi sulla biodisponibilità del netupitant nell’organismo umano; sulla base dei dati di due studi con somministrazione endovenosa del netupitant, si è stimata una biodisponibilità superiore al 60%.

Negli studi con dose singola orale, il netupitant è stato rilevato nel plasma entro 15 minuti e 3 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche sono state descritte da un processo di assorbimento di primo ordine e hanno raggiunto la Cmax circa 5 ore dopo. È stato osservato un aumento sovrapproporzionale dei parametri Cmax e AUC per dosi comprese tra 10 mg e 300 mg.

In 82 volontari sani che hanno ricevuto netupitant in dose orale singola da 300 mg, la concentrazione massima di netupitant nel plasma (Cmax) è stata di 486 ± 268 ng/ml (media ± DS [deviazione standard]), il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,25 ore e il valore di AUC è stato di 15032 ± 6858 h·ng/ml. In un’analisi combinata, il netupitant ha mostrato un impatto maggiore nelle donne rispetto agli uomini; è stato osservato un aumento della Cmax di 1,31 volte, un aumento dell’AUC di 1,02 volte e un aumento della semivita di 1,36 volte.

I valori di AUC0-∞ e Cmax del netupitant sono aumentati rispettivamente di 1,1 e 1,2 volte dopo l’assunzione di un pasto ricco di grassi.

Palonosetron

Dopo somministrazione orale, il palonosetron viene ben assorbito e la biodisponibilità assoluta raggiunge il 97%. Dopo dosi orali singole utilizzando una soluzione tampone, le concentrazioni massime medie di palonosetron (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-∞) sono risultate proporzionali alle dosi nell’intervallo da 3,0 a 80 μg/kg in volontari sani.

In 36 volontari sani (uomini e donne) che hanno ricevuto palonosetron in dose orale singola da 0,5 mg, la concentrazione massima media nel plasma (Cmax) è stata di 0,81 ± 1,66 ng/ml (media ± DS), e il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è stato di 5,1 ± 1,7 ore. Nelle donne (n = 18), il valore medio di AUC è stato del 35% superiore e il valore medio di Cmax del 26% superiore rispetto agli uomini (n = 18). In 12 pazienti oncologici che hanno ricevuto palonosetron in dose orale singola da 0,5 mg un’ora prima della chemioterapia, la Cmax è stata di 0,93 ± 0,34 ng/ml e il tempo per raggiungere la concentrazione massima è stato di 5,1 ± 5,9 ore. Il valore di AUC nei pazienti oncologici è stato del 30% superiore rispetto ai volontari sani. Un pasto ricco di grassi non ha influenzato i valori di Cmax e AUC dopo somministrazione orale di palonosetron.

Distribuzione

Netupitant

Dopo somministrazione orale singola da 300 mg in pazienti con cancro, la distribuzione del netupitant è stata descritta da un modello a due compartimenti con un chiarimento sistemico medio stimato di 20,5 l/ora e un ampio volume di distribuzione nel compartimento centrale (486 l). Il legame del netupitant e dei suoi due principali metaboliti M1 e M3 con le proteine plasmatiche umane è > 99% alle concentrazioni da 10 a 1500 ng/ml. Il terzo metabolita principale, M2, si lega alle proteine plasmatiche per > 97%.

Palonosetron

Il volume di distribuzione del palonosetron è di circa 8,3 ± 2,5 l/kg. Circa il 62% del palonosetron è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Netupitant

Tre metaboliti sono stati identificati nel plasma umano dopo somministrazione orale di netupitant a dosi di 30 mg o superiori (derivato desmetilato – M1, derivato N-ossido – M2, derivato OH-metilato – M3). Studi in vitro sul metabolismo hanno mostrato che il citocromo CYP3A4 e, in misura minore, i citocromi CYP2D6 e CYP2C9 sono coinvolti nel metabolismo del netupitant. Dopo somministrazione orale singola da 300 mg di netupitant, il rapporto tra la concentrazione media di netupitant nel plasma e la radioattività nel plasma è variato da 0,13 a 0,49 entro 96 ore dalla somministrazione. Questi coefficienti erano dipendenti dal tempo e diminuivano progressivamente entro 24 ore dalla somministrazione, indicando un rapido metabolismo del netupitant. Il valore medio di Cmax era approssimativamente dell’11%, 47% e 16% rispetto al composto originale per M1, M2 e M3 rispettivamente; M2 ha mostrato il valore di AUC più basso rispetto al composto originale (14%), mentre i valori medi di AUC di M1 e M3 erano rispettivamente circa il 29% e il 33% rispetto al composto originale. È stato dimostrato che tutti i metaboliti M1, M2 e M3 sono farmacologicamente attivi in modelli animali di farmacodinamica, con M3 il più attivo e M2 il meno attivo.

Palonosetron

Il palonosetron viene eliminato attraverso diversi percorsi, con circa il 50% metabolizzato per formare due metaboliti principali: N-ossido-palonosetron e 6-S-idrossi-palonosetron. Ognuno di questi metaboliti ha meno dell’1% dell’attività di antagonista del recettore della serotonina 5-HT3 del palonosetron. Studi in vitro sul metabolismo hanno mostrato che il citocromo CYP2D6 e, in misura minore, i citocromi CYP3A4 e CYP1A2 sono coinvolti nel metabolismo del palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in modo significativo tra metabolizzatori lenti e veloci dei substrati del citocromo CYP2D6.

Eliminazione

Netupitant

Dopo somministrazione di una dose singola di Akinzeo®, il netupitant viene eliminato dall’organismo in modo multi-esponenziale, con una emivita media di 88 ore in pazienti con cancro.

Il chiarimento renale non è il principale meccanismo di eliminazione dei metaboliti del netupitant. In media, la frazione di dose orale di netupitant eliminata immodificata nelle urine è inferiore all’1%; complessivamente, il 3,95% e il 70,7% della dose radioattiva sono stati eliminati rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Circa la metà della radioattività somministrata per via orale come [14C]-netupitant è stata eliminata nelle urine e nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Si stima che l’eliminazione completa dall’organismo attraverso entrambi i percorsi richieda 29-30 giorni dopo la somministrazione.

Palonosetron

Dopo somministrazione orale singola di [14C]-palonosetron da 0,75 mg in sei volontari sani, l’85-93% della radioattività totale è stata eliminata attraverso le urine e dal 5% all’8% attraverso le feci. La quantità di palonosetron eliminata immodificata nelle urine è di circa il 40% della dose somministrata. In volontari sani che hanno ricevuto capsule di palonosetron da 0,5 mg, l’emivita (t½) del palonosetron è stata di 37 ± 12 ore (media ± DS), mentre nei pazienti oncologici è stata di 48 ± 19 ore. Dopo somministrazione endovenosa singola di palonosetron (circa 0,75 mg), il chiarimento totale del palonosetron in volontari sani è stato di 160 ± 35 ml/ora/kg (media ± DS) e il chiarimento renale è stato di 66,5 ± 18,2 ml/ora/kg.

Popolazioni particolari

Alterazioni della funzionalità epatica

Netupitant

Le concentrazioni massime e l’esposizione totale al netupitant sono risultate aumentate in pazienti con compromissione epatica lieve (n = 8), moderata (n = 8) e grave (n = 2) rispetto ai valori nei volontari sani, sebbene in entrambi i gruppi di studio (sani e con compromissione epatica) sia stata osservata una notevole variabilità individuale. Rispetto ai volontari sani, la Cmax e l’AUC0-t + AUC0-∞ del netupitant sono risultate rispettivamente del 11%, 28% e 19% più elevate nei pazienti con compromissione epatica lieve e del 70%, 88% e 143% più elevate nei pazienti con compromissione epatica moderata. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Inoltre, i dati sull’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica grave (≥ 9 secondo la classificazione di Child-Pugh) sono insufficienti.

Palonosetron

La compromissione epatica non influisce in modo significativo sul chiarimento totale del palonosetron rispetto ai volontari sani. Sebbene l’emivita nella fase terminale e l’esposizione sistemica media del palonosetron aumentino nei pazienti con compromissione epatica grave, ciò non richiede una riduzione della dose.

Alterazioni della funzionalità renale

Netupitant

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto del netupitant in pazienti con compromissione renale. In uno studio di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione, meno del 5% di tutte le sostanze legate al netupitant è stato eliminato nelle urine e meno dell’1% della dose di netupitant è stato eliminato immodificato. Pertanto, qualsiasi accumulo di netupitant o dei suoi metaboliti dopo una dose singola sarebbe insignificante. Inoltre, in uno studio farmacocinetico di popolazione, non è stata osservata alcuna correlazione tra i parametri farmacocinetici del netupitant e i marcatori di compromissione renale.

Palonosetron

La compromissione renale moderata e grave non influisce sui parametri farmacocinetici del palonosetron. L’esposizione sistemica totale al palonosetron somministrato per via endovenosa aumenta di circa il 28% nei pazienti con compromissione renale grave rispetto ai volontari sani. In uno studio farmacocinetico di popolazione, i pazienti con ridotto chiarimento della creatinina (CLCR) avevano anche un chiarimento ridotto del palonosetron, ma ciò non ha portato a cambiamenti clinicamente significativi nell’esposizione al palonosetron.

Pertanto, il medicinale Akinzeo® può essere utilizzato senza aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale.

Né il netupitant né il palonosetron sono stati valutati in pazienti con insufficienza renale terminale.

Dati preclinici di sicurezza

Palonosetron

Gli effetti osservati negli studi preclinici si sono verificati solo a esposizioni notevolmente superiori alle massime esposizioni nell’uomo, indicando un significato limitato per l’uso clinico.

Gli studi preclinici indicano che il palonosetron può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare e prolungare la durata dell’azione solo a concentrazioni molto elevate. Dopo uno studio di tossicità con somministrazione orale ripetuta di palonosetron nel ratto per un mese, è stata osservata degenerazione dell’epitelio dei dotti deferenti associata al palonosetron. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale. I dati sull’attraversamento della placenta da parte del palonosetron, ottenuti da studi sugli animali, sono limitati (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»). Il palonosetron non è mutageno. L’assunzione giornaliera di alte dosi di palonosetron (ciascuna dose almeno 15 volte superiore alla dose terapeutica nell’uomo) per due anni ha portato a un aumento dell’insorgenza di neoplasie epatiche, neoplasie endocrine (nella tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nel ratto, ma non nel topo. I meccanismi principali non sono completamente chiariti, ma poiché sono state studiate alte dosi e il medicinale è destinato a un uso singolo, questi risultati non sono considerati clinicamente rilevanti.

Netupitant e combinazione con palonosetron

Negli studi preclinici basati su valutazioni farmacologiche di sicurezza e tossicità con somministrazione singola e ripetuta, gli effetti sono stati osservati solo a dosi superiori alle massime dosi nell’uomo, indicando un significato limitato per l’uso clinico. È stato osservato fosfolipidosi (macrofagi schiumosi) nei ratti e nei cani durante la somministrazione ripetuta di netupitant. Gli effetti sono risultati reversibili o parzialmente reversibili dopo un periodo di recupero. L’importanza di questi risultati per l’uomo è sconosciuta.

Gli studi preclinici indicano che il netupitant, i suoi metaboliti e la combinazione con palonosetron possono bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare e prolungare la durata dell’azione solo a concentrazioni molto elevate. Gli studi sulla riproduzione negli animali con netupitant non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva, il parto o lo sviluppo postnatale. Un aumento della frequenza di anomalie posizionali degli arti fetali, segmenti sternali fusi e agenesi del lobo accessorio del polmone è stato osservato nei conigli dopo somministrazione giornaliera di netupitant a dosi di 10 mg/kg/giorno o superiori durante il periodo di organogenesi. In uno studio sperimentale di selezione della dose nei conigli, palatoschisi, microftalmia e afachia sono state osservate in quattro feti di una nidiata nel gruppo con dose di 30 mg/kg/giorno. L’importanza di questi risultati per l’uomo è sconosciuta. Non sono disponibili dati sull’attraversamento della barriera placentare e nel latte, ottenuti da studi sugli animali. Il netupitant non è mutageno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Prevenzione della nausea e del vomito acuti o ritardati associati alla chemioterapia antineoplastica altamente emetogena a base di cisplatino negli adulti.
• Prevenzione della nausea e del vomito acuti o ritardati associati all'uso di chemioterapia antineoplastica moderatamente emetogena negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente.

Gravidanza.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Quando il netupitanto/palonosetrono, capsule, viene somministrato contemporaneamente a un altro inibitore del citocromo CYP3A4, la concentrazione plasmatica del netupitanto può aumentare. Quando il medicinale Akinzeo® viene somministrato contemporaneamente a farmaci che inducono l'attività del citocromo CYP3A4, la concentrazione plasmatica del netupitanto può diminuire, con possibile riduzione dell'efficacia del medicinale. Questo medicinale può aumentare la concentrazione plasmatica di farmaci somministrati contemporaneamente e metabolizzati dal citocromo CYP3A4.

Negli esseri umani, il netupitanto viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico mediato dal citocromo CYP3A4, con minima escrezione renale. Il netupitanto alla dose di 300 mg negli esseri umani è un substrato e un inibitore moderato del citocromo CYP3A4. Il palonosetrono viene eliminato attraverso via renale e metabolica, con quest'ultima mediata da diversi enzimi del citocromo CYP. Il palonosetrono viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP2D6, con un lieve contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Secondo studi in vitro, il palonosetrono non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Interazione tra netupitanto e palonosetrono per somministrazione orale

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra netupitanto e palonosetrono per somministrazione orale.

Interazione con i substrati del citocromo CYP3A4

Dexametasona

La somministrazione contemporanea di una dose singola di 300 mg di netupitanto con dexametasona secondo lo schema di 20 mg nel primo giorno, seguita da 8 mg due volte al giorno dal 2° al 4° giorno, ha aumentato significativamente l'esposizione alla dexametasona nel tempo e in modo dose-dipendente. L'AUC0-24 (giorno 1), AUC24-36 (giorno 2), AUC84-108 e AUC84-∞ (giorno 4) della dexametasona sono aumentate di 2,4 volte con la co-somministrazione di 300 mg di netupitanto. Il profilo farmacocinetico del netupitanto non è stato modificato dalla co-somministrazione con dexametasona.

Pertanto, la dose orale di dexametasona deve essere ridotta di circa il 50% quando somministrata contemporaneamente al netupitanto/palonosetrono, capsule (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Farmaci chemioterapici (docetaxel, etoposide, ciclofosfamide)

Con la co-somministrazione di netupitanto/palonosetrono, capsule, l'esposizione al docetaxel e all'etoposide è aumentata rispettivamente del 37% e del 21%. Non è stato osservato un effetto costante con la co-somministrazione di ciclofosfamide e netupitanto.

Contraccettivi orali

Netupitanto/palonosetrono, capsule, somministrato per via orale con una dose singola di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente di 60 mcg e 300 mcg, non ha influenzato l'AUC dell'etinilestradiolo e ha aumentato l'AUC del levonorgestrel di 1,4 volte; l'impatto clinico sull'efficacia della contraccezione ormonale è improbabile. Non sono state osservate modifiche farmacocinetiche significative di netupitanto e palonosetrono.

Eritromicina e midazolam

L'esposizione all'eritromicina e al midazolam è aumentata rispettivamente di circa 1,3 e 2,4 volte con la co-somministrazione di netupitanto. Questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti. La co-somministrazione di netupitanto con midazolam o eritromicina non ha influenzato il suo profilo farmacocinetico. Quando questi principi attivi vengono somministrati contemporaneamente con netupitanto/palonosetrono, capsule, si deve considerare il possibile effetto di un aumento della concentrazione plasmatica di midazolam o di altri benzodiazepine metabolizzati dal citocromo CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Medicinali serotoninergici (ad esempio SSRI e SNRI)

È stato riportato il sindromo serotoninergico dopo la co-somministrazione di antagonisti del 5-HT3 e di altri medicinali serotoninergici (inclusi SSRI come fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram o escitalopram, e SNRI come venlafaxina o duloxetina) (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di Akinzeo®

Il netupitanto viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4; pertanto, la co-somministrazione di medicinali che inibiscono o inducono l'attività del citocromo CYP3A4 può influenzare la concentrazione plasmatica di netupitanto. Di conseguenza, si raccomanda cautela quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente a forti inibitori del citocromo CYP3A4 (ad esempio chetokonazolo), e si deve evitare la co-somministrazione con forti induttori del citocromo CYP3A4 (ad esempio rifampicina). Inoltre, questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente sostanze attive per via orale con un ristretto intervallo terapeutico, metabolizzate principalmente dal CYP3A4, come ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diidroergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina.

Effetto di chetokonazolo e rifampicina

La somministrazione contemporanea dell'inibitore del citocromo CYP3A4 chetokonazolo con netupitanto/palonosetrono, capsule, ha aumentato l'AUC urinaria di netupitanto di 1,8 volte e la Cmax di 1,3 volte rispetto alla monoterapia con netupitanto/palonosetrono, capsule. La co-somministrazione con chetokonazolo non ha influenzato la farmacocinetica del palonosetrono.

La somministrazione contemporanea dell'induttore del citocromo CYP3A4 rifampicina con il medicinale Akinzeo® ha ridotto l'AUC urinaria di netupitanto di 5,2 volte e la Cmax di 2,6 volte. La co-somministrazione con rifampicina non ha influenzato la farmacocinetica del palonosetrono. Pertanto, si raccomanda cautela quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente a forti inibitori del citocromo CYP3A4 (ad esempio chetokonazolo), e si deve evitare la co-somministrazione con forti induttori del citocromo CYP3A4 (ad esempio rifampicina).

Ulteriori interazioni

È improbabile che netupitanto/palonosetrono, capsule, interagisca con medicinali che sono substrati della glicoproteina-P. Il netupitanto non è un substrato della glicoproteina-P. Quando il netupitanto è stato somministrato contemporaneamente alla digossina all'8° giorno di un regime di 12 giorni, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica della digossina.

L'inibizione del trasporto mediato dalla proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e dell'isoenzima UGT2B7 da parte del netupitanto e dei suoi metaboliti è improbabile, e se si verifica, ha scarsa rilevanza clinica.

Dati in vitro indicano che il netupitanto inibisce UGT2B7; il significato di questo effetto in condizioni cliniche non è stato stabilito. Si raccomanda cautela nella co-somministrazione di netupitanto con substrati orali di questo enzima (ad esempio zidovudina, acido valproico, morfina).

Dati in vitro indicano che il netupitanto inibisce il trasporto mediato dalla proteina BCRP. La rilevanza clinica di questo effetto non è stata stabilita.

Dati in vitro indicano che il netupitanto è un inibitore della glicoproteina-P. In uno studio condotto su volontari sani, il netupitanto non ha influenzato l'esposizione alla digossina, un substrato della glicoproteina-P, ma ha aumentato la sua Cmax di 1,09 volte [IC 90% – 0,9-1,31]. Non si può escludere che tale effetto possa essere più pronunciato e quindi clinicamente rilevante in pazienti oncologici, specialmente in quelli con alterata funzionalità renale. Pertanto, si raccomanda cautela nella co-somministrazione di netupitanto con digossina o altri substrati della glicoproteina-P, come dabigatran o colchicina.

Caratteristiche di impiego.

Stipsi

Poiché il palonosetron può aumentare il tempo di transito attraverso il colon, i pazienti con anamnesi di stipsi o con segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto controllo dopo la somministrazione del medicinale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome serotoninergica

Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica con l’uso di antagonisti del recettore 5-HT3, sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci serotoninergici, inclusi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori selettivi del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI). Si raccomanda un’adeguata sorveglianza nei pazienti che presentano sintomi compatibili con la sindrome serotoninergica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Allungamento dell’intervallo QT

Sono stati condotti studi sull’ECG su volontari adulti di sesso maschile e femminile ai quali è stato somministrato per via orale netupitant in dosi di 200 mg o 600 mg in combinazione con palonosetron orale in dosi di 0,5 mg o 1,5 mg rispettivamente. Gli studi non hanno evidenziato effetti clinicamente rilevanti sugli elettrocardiogrammi: la massima stima puntuale dell’intervallo QT corretto per placebo e principale è stata di 7,0 ms (limite superiore unilaterale del 95% dell’intervallo di confidenza pari a 8,8 ms) ed è stata osservata 16 ore dopo l’assunzione di dosi superiori a quelle terapeutiche (600 mg di netupitant e 1,5 mg di palonosetron). Il limite superiore del 95% dell’intervallo di confidenza per l’intervallo QT corretto per placebo e principale è rimasto costantemente entro i 10 ms in tutti i punti temporali entro 2 giorni dalla somministrazione del farmaco in esame.

Poiché Netupitant/Palonosetron, capsule contiene un antagonista del recettore 5-HT3, si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di farmaci che prolungano l’intervallo QT e nei pazienti che presentano o nei quali potrebbe svilupparsi un allungamento dell’intervallo QT, in particolare in pazienti con predisposizione individuale o genetica all’allungamento dell’intervallo QT, alterazioni elettrolitiche, scompenso cardiaco congestizio, bradiaritmie, disturbi della conduzione, o in pazienti che assumono farmaci antiaritmici o altri medicinali che prolungano l’intervallo QT o causano alterazioni elettrolitiche. Le ipokaliemie e le ipomagnesiemie devono essere corrette prima dell’inizio del trattamento.

Si raccomanda cautela nell’uso nei pazienti con compromissione epatica grave, poiché i dati sull’uso del medicinale in questi pazienti sono insufficienti.

Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente per via orale sostanze attive metabolizzate dal citocromo CYP3A4 e con un indice terapeutico stretto (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Agenti chemioterapici substrato del citocromo CYP3A4

Il netupitant è un inibitore moderato del citocromo CYP3A4 e può potenziare l’effetto di agenti chemioterapici substrato del citocromo CYP3A4, come il docetaxel (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, nei pazienti deve essere monitorata un’eventuale aumentata tossicità derivante dall’uso di agenti chemioterapici substrato del citocromo CYP3A4, inclusa l’irinotecan. Inoltre, il netupitant può influenzare anche l’efficacia di agenti chemioterapici che richiedono attivazione nel ciclo metabolico del citocromo CYP3A4.

Componenti eccipienti

Il medicinale Akinzeo® contiene sorbitolo (miscela speciale: 50% glicerina e 50% soluzione di sorbitolo sorbitolo) 7 mg per capsula rigida. È necessario considerare l’effetto additivo quando si somministrano contemporaneamente medicinali e alimenti contenenti sorbitolo (o fruttosio). Il contenuto di sorbitolo nei medicinali per uso orale, quando assunti contemporaneamente ad altri medicinali orali, può influenzare la loro biodisponibilità.

Questo medicinale contiene inoltre 20 mg di estere della lauril-saccarosio per capsula. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, alterato assorbimento di glucosio e galattosio o carenza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè è praticamente privo di sodio.

Può inoltre contenere tracce di lecitina derivata dalla soia. Pertanto, lo stato di pazienti con nota ipersensibilità all’arachide o alla soia deve essere monitorato per la comparsa di segni di reazione allergica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

L’uso di Netupitant/Palonosetron, capsule è controindicato durante la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Donne in età fertile / contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile non devono rimanere incinte o essere incinte durante il trattamento con le capsule di netupitant/palonosetron. Prima dell’inizio del trattamento, tutte le donne in età premenopausale devono effettuare un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per un mese dopo la fine della terapia con questo medicinale.

Gravidanza

Netupitant

Non sono disponibili dati sull’uso di netupitant in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva, compresi effetti teratogeni nei conigli, senza coefficiente di sicurezza (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Palonosetron

Non sono disponibili dati sull’uso di palonosetron in donne in gravidanza. I dati ottenuti negli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti del palonosetron sulla funzione riproduttiva (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Allattamento

Non è noto se il palonosetron o il netupitant siano escreti nel latte materno nell’uomo. Non è possibile escludere il rischio per il neonato allattato al seno. Le capsule di netupitant/palonosetron non devono essere usate durante l’allattamento. Durante il trattamento con Akinzeo® e per un mese dopo l’assunzione dell’ultima dose, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Funzione riproduttiva

Netupitant

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla funzione riproduttiva.

Palonosetron

Negli studi sugli animali con ratti è stata osservata degenerazione dell’epitelio dei dotti deferenti (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Le capsule di netupitant/palonosetron esercitano un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché il medicinale può causare capogiri, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti di astenersi dalla guida in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

La capsula rigida deve essere ingoiata intera, senza essere aperta, poiché contiene 4 componenti farmaceutici distinti che devono essere assunti contemporaneamente.

Può essere assunta indipendentemente dai pasti.

Adulti

Si somministra una capsula rigida di Akinzeo® circa un'ora prima dell'inizio di ogni ciclo di chemioterapia.

La dose raccomandata di desametasone per somministrazione orale deve essere ridotta di circa il 50% quando somministrata in concomitanza con netupitant/palonosetron cloridrato in capsule (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e lo schema di conduzione degli studi clinici riportato nella sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani. È necessario prestare cautela nell'uso di questo medicinale nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni a causa del prolungato emivita dei principi attivi e della limitata esperienza di utilizzo in questa popolazione.

Alterazioni della funzione renale

Non si ritiene necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave. Netupitant viene escreto in misura trascurabile dai reni. La compromissione renale da lieve a moderata non influenza i parametri farmacocinetici del palonosetron. L'esposizione sistemica totale al palonosetron somministrato per via endovenosa aumenta di circa il 28% nei pazienti con compromissione renale grave rispetto a quelli con funzionalità renale normale. La farmacocinetica di palonosetron o netupitant non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, e non vi sono dati sull'efficacia e la sicurezza dell'uso di netupitant/palonosetron cloridrato in capsule in tali pazienti. Pertanto, l'uso di questo medicinale deve essere evitato in questi pazienti.

Alterazioni della funzione epatica

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (punteggio 5-8 secondo la classificazione di Child-Pugh). Inoltre, sono insufficienti i dati sull'uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica grave (punteggio ≥ 9 secondo la classificazione di Child-Pugh). Akinzeo® deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica grave, poiché ciò potrebbe determinare un aumento dell'esposizione a netupitant (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia di Akinzeo® nei bambini non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sulla base dei risultati di uno studio condotto su volontari sani che avevano ricevuto per via orale netupitant alla dose di 600 mg in combinazione con palonosetron alla dose di 1,50 mg, i sintomi acuti potenziali da sovradosaggio comprendono cefalea, capogiri, stitichezza, sensazione di ansia, tachicardia, stato d'animo euforico e dolore alle gambe. In caso di sovradosaggio, è necessario interrompere il trattamento e adottare misure di supporto generale e monitoraggio. Il trattamento con farmaci che inducono vomito potrebbe essere inefficace a causa dell'azione antiemetica di netupitant e palonosetron. Non sono stati condotti studi sul dialisi. Tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione di palonosetron e netupitant, è improbabile che la dialisi sia efficace nel trattamento del sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Panoramica breve del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati comuni riportati con l’uso di netupitant/palonosetrone, capsule, sono stati cefalea (3,6%), stitichezza (3,0%) e affaticamento (1,2%).

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito per classi di sistemi e organi e frequenza di occorrenza secondo la terminologia MedDRA.

Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati sono stati utilizzati i seguenti criteri:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)

Non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100)

Raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000)

Molto raro (< 1/10000)

Non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5

Effetti indesiderati

I dati post-marketing indicano che il profilo di reazione avversa è generalmente simile a quello osservato negli studi clinici.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Netupitant

Nessuna reazione avversa comune è associata all'uso del netupitant, il nuovo componente della combinazione fissa.

Palonosetron

Sono stati segnalati casi di stitichezza con coprostasi a seguito dell'uso di palonosetron alla dose di 0,75 mg, che hanno richiesto il ricovero dei pazienti.

Inoltre, con l'assunzione orale di palonosetron sono state osservate reazioni avverse come edema oculare, dispnea e mialgia, ma non sono state osservate durante lo sviluppo del medicinale Akinzeo®. Tutte queste reazioni si sono verificate raramente.

Sono state segnalate comparsa di reazioni avverse molto rare, come anafilassi, reazioni anafilattiche/anafilattoidi e shock. I sintomi possono includere orticaria, prurito, angioedema, abbassamento della pressione arteriosa, sensazione di costrizione alla gola, al petto, dispnea, perdita di coscienza.

Sono state inoltre segnalate comparsa di sindrome serotoninergica, i cui segni comprendono tremore, agitazione, sudorazione, movimenti mioclonici, ipertensione e febbre.

Netupitant e palonosetron, capsula combinata

Questo medicinale può contenere tracce di lecitina derivata dalla soia. Pertanto, in pazienti con ipersensibilità nota all'arachide e alla soia, è possibile lo sviluppo di reazioni allergiche, come orticaria, eruzioni cutanee, prurito, difficoltà respiratorie o di deglutizione, edema della mucosa orale, del viso, delle labbra, della lingua o della gola, talvolta con abbassamento della pressione arteriosa.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di condurre un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

1 capsula in blister di alluminio. 1 blister per confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd./Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irlanda/Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Ireland.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Helsinn Healthcare SA/Helsinn Healthcare SA.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Svizzera/Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Switzerland.