Aiglimet®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU AIGLIMET® (AIGLIMET)

Skład:

substancje czynne: wildagliptyna, chlorowodorek metforminy;

1 tabletka 50 mg/850 mg zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg chlorowodorku metforminy;

1 tabletka 50 mg/1000 mg zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, kopowidon K 25, crospowidon (typ B), hydroksypropyloceluloza, stearyna magnezu; powłoka filmowa – Opadry® Yellow 03F520096 (dla tabletek 50 mg/850 mg), Opadry® Yellow 03F520097 (dla tabletek 50 mg/1000 mg): hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), makrogol, talk.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 50 mg/850 mg: tabletki o kształcie owalnym, gładkie z obu stron, z zaokrąglonymi krawędziami, powleczone powłoką filmową, żółte, o wymiarach około 20,7 × 8,8 mm;

tabletki 50 mg/1000 mg: tabletki o kształcie owalnym, gładkie z obu stron, z zaokrąglonymi krawędziami, powleczone powłoką filmową, ciemnożółte, o wymiarach około 21,3 × 10,1 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwcukrzycowe. Kombinacja doustnych leków obniżających poziom glukozy we krwi. Kod ATC A10BD08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Aiglimet® to kombinacja dwóch substancji przeciwhiperglieemicznych o różnych mechanizmach działania, które poprawiają kontrolę poziomu glukozy u pacjentów z cukrzycą typu II: waloglityptyny, należącej do klasy inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), oraz chlorku metforminy, należącej do klasy biguanidów.

Waloglityptyna, należąca do klasy substancji działających na wydzielanie wysepek trzustki, jest silnym i selektywnym inhibitorem DPP-4. Chlorek metforminy działa głównie poprzez zmniejszenie endogennej produkcji glukozy w wątrobie.

Waloglityptyna

Waloglityptyna działa głównie poprzez hamowanie DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za degradację incretynowych hormonów GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (glukozy-zależnego insulino-tropowego polipeptydu). Hamowanie aktywności DPP-4 przez waloglityptynę prowadzi do szybkiego i pełnego wzrostu endogennej stężenia hormonów incretynowych GLP-1 i GIP po spożyciu posiłku i na czczo.

Poprzez zwiększenie endogennej stężenia tych hormonów incretynowych waloglityptyna zwiększa wrażliwość komórek β na glukozę, co poprawia wydzielanie insuliny zależne od stężenia glukozy. Leczenie pacjentów z cukrzycą typu II waloglityptyną w dawkach od 50 do 100 mg na dobę znacząco poprawiło markery funkcji komórek β, w tym HOMA-β (model oceny homeostazy funkcji komórek β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wrażliwość komórek β w wielokrotnie powtarzanym teście tolerancji glukozy. U osób bez cukrzycy (z normalnym poziomem glukozy) waloglityptyna nie stymulowała wydzielania insuliny ani nie obniżała stężenia glukozy.

Poprzez zwiększenie stężenia endogenowego GLP-1 waloglityptyna zwiększa wrażliwość komórek α trzustki na glukozę, co prowadzi do zwiększenia wydzielania glukagonu zależnego od stężenia glukozy. Wzrost stosunku insuliny do glukagonu podczas hiperglikemii prowadzi do wzrostu stężenia hormonu incretynowego, co powoduje obniżenie produkcji glukozy w wątrobie w stanie czczo i po spożyciu posiłku, co prowadzi do obniżenia stężenia glukozy.

Nie obserwuje się znanego efektu zwiększonego stężenia GLP-1 opóźniającego opróżnianie żołądka podczas leczenia waloglityptyną.

Chlorek metforminy

Metformina jest doustnym lekiem przeciwdiabetycznym z grupy biguanidów, którego działanie hipoglikemiczne opiera się głównie na przezwyciężeniu oporności na insulinę w wątrobie i mięśniach. W obecności insuliny obniża ona zarówno stężenie glukozy na czczo, jak i po posiłku. Metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii w monoterapii.

Metformina może powodować obniżenie stężenia glukozy za pomocą trzech mechanizmów:

• Produkcja glukozy w wątrobie odpowiada w znacznym stopniu za hiperglikemię na czczo. Metformina obniża produkcję glukozy w wątrobie, która jest aktywowana przez oporność na insulinę, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, co jednocześnie przeciwdziała hiperglikemicznemu działaniu glukagonu. Dzięki temu mechanizmowi metformina obniża hiperglikemię na czczo.
• Utrudnione obwodowe wychwyt i akumulacja glukozy odpowiadają głównie za hiperglikemię poposiłkową. Metformina zwiększa wrażliwość komórek na insulinę, stymulując aktywność tyrozynokinaz receptora insuliny, co sprzyja wychwytowi glukozy na poziomie komórkowym. Metformina zwiększa przepuszczalność wszystkich komórkowych transporterów glukozy (GLUT). Efekt ten metforminy jest szczególnie widoczny podczas hiperglikemii. Wewnątrzkomórkowa synteza glikogenu zwiększa się poprzez stymulację kluczowego enzymu – glikogen synteazy. Dzięki temu mechanizmowi metformina obniża hiperglikemię po spożyciu posiłku.
• Metformina obniża wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym, co zmniejsza wpływ glukozy po spożyciu posiłku.

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, chlorek metforminy wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to dla dawek terapeutycznych w kontrolowanych, średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych: chlorek metforminy obniża stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości i trójglicerydów.

Ponadto, w niektórych badaniach wykazano, że metformina zwiększa stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości. Metformina wykazuje również właściwości fibrynolityczne.

Przeprowadzone badanie randomizowane UKPDS (Brytyjskie Perspektywiczne Badanie Cukrzycy) wykazało długoterminowe korzyści intensywnego kontroli stężenia glukozy we krwi u cukrzycy typu II. Analiza wyników u pacjentów z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali metforminę po niewystarczającej skuteczności jedynie diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjentów-roku) w porównaniu z grupą jedynie dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjentów-roku), p = 0,0023, w porównaniu z połączonymi grupami otrzymującymi sulfonamidy i insulinę jako monoterapię (40,1 zdarzenia/1000 pacjentów-roku), p = 0,0034;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelnych skutków związanych z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentów-roku, jedynie dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentów-roku, p = 0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentów-roku w porównaniu z jedynie dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjentów-roku (p = 0,011) i w porównaniu z połączonymi grupami otrzymującymi sulfonamidy i insulinę jako monoterapię, 18,9 zdarzeń/1000 pacjentów-roku (p = 0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka rozwoju zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentów-roku, jedynie dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentów-roku (p = 0,01).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Waloglityptyna z metforminą

W badaniu bioekwiwalentności leku waloglityptyna z metforminą, tabletek o różnych stężeniach (50 mg/850 mg i 50 mg/1000 mg), porównywano z kombinacją oddzielnych leków waloglityptyny i chlorku metforminy w odpowiednich dawkach. Spożycie posiłku nie wpływało na objętość i stopień wchłaniania waloglityptyny – substancji czynnej leku waloglityptyna z metforminą. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) i pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) chlorku metforminy po przyjęciu leku waloglityptyna z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg razem z posiłkiem obniżały się odpowiednio o 26 i 7%, a czas osiągnięcia (Tmax) wydłużał się (z 2,0 do 4,0 godziny).

Poniżej przedstawione są właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych leku. Waloglityptyna

Po doustnym przyjęciu na czczo waloglityptyna szybko wchłania się. Biologiczna dostępność wynosi 85%. Cmax osiągane jest po około 1 godzinie. Spożycie posiłku nie zmienia całkowitego narażenia (AUC).

Chlorek metforminy

Po doustnym przyjęciu Cmax chlorku metforminy osiągane jest po około 2,5 godziny. Zakłada się, że wchłanianie odbywa się głównie w górnych odcinkach przewodu pokarmowego. Biologiczna dostępność chlorku metforminy (tabletki 850 mg), przyjętego na czczo, wynosi u zdrowych ochotników około 50–60%. Jednorazowe przyjęcie dawki 500–2500 mg powoduje mniej niż proporcjonalny wzrost Cmax, prawdopodobnie z powodu mechanizmu nasycenia. Przy standardowych dawkach i schematach przyjmowania metforminy stężenia równowagowe we krwi osiągane są w ciągu 24–48 godzin i zazwyczaj są mniejsze niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych Cmax nie przekraczało 4 μg/ml nawet przy zastosowaniu maksymalnych dawek.

Spożycie posiłku zmniejsza objętość i nieco spowalnia wchłanianie chlorku metforminy, co potwierdza o około 40% niższe średnie Cmax, o 25% niższe AUC oraz wydłużenie Tmax o 35 minut. Kliniczne znaczenie tego zmniejszenia jest nieznane.

Rozkład

Waloglityptyna

Łączenie waloglityptyny z białkami osocza krwi jest niskie (9,3%), waloglityptyna równomiernie rozkłada się między osoczem a erytrocytami. Średni objętość rozkładu waloglityptyny w stanie stacjonarnym po wewnątrzżylonym podaniu (Vss) wynosi 71 l, co wskazuje na rozkład pozanaczyniowy.

Chlorek metforminy

Łączenie metforminy z białkami osocza krwi jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu krwi i osiągane jest po około tym samym czasie. Erytrocyty prawdopodobnie stanowią wtórne miejsce rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) wynosi 63–276 litrów.

Metabolizm

Waloglityptyna

Metabolizm jest główną drogą eliminacji waloglityptyny u ludzi (69% dawki). Główny metabolit LAY151 jest farmakologicznie nieaktywny i jest produktem hydrolizy fragmentu cyjanowego (57% dawki), po którym następuje produkt hydrolizy fragmentu amidowego (4% dawki). Waloglityptyna nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450.

Chlorek metforminy

Metformina wydzielana jest z moczem w niezmienionej formie. U człowieka metabolity nie zostały zidentyfikowane.

Eliminacja

Waloglityptyna

85% dawki wydzielane jest z moczem, 15% dawki – z kałem. Po doustnym podaniu 23% dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie waloglityptyny. Okres półtrwania po doustnym podaniu wynosi około 3 godziny.

Chlorek metforminy

Metformina wydzielana jest z organizmu z moczem w niezmienionej formie. Klirens nerkowy wynosi > 400 ml/min, czyli jest około 3,5 razy większy niż klirens kreatyniny. W związku z tym lek jest głównie wydzielany przez aktywną sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu końcowy okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. Podczas pomiarów w całkowitej krwi okres półtrwania wynosi około 17,6 godziny. U pacjentów z normalną funkcją nerek metformina nie gromadzi się w organizmie w standardowych dawkach (1500–2000 mg).

Waloglityptyna

Linowość/nielinowość

Cmax i AUC dla waloglityptyny zwiększały się niemal proporcjonalnie do dawki w całym zakresie dawek terapeutycznych.

Płeć

Nie zaobserwowano różnic w parametrach farmakokinetycznych waloglityptyny u zdrowych ochotników męskich i żeńskich.

Wiek

Stężenie we krwi wzrasta u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, jednak te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne.

Niewydolność wątroby

Wpływ waloglityptyny (100 mg) nie był zwiększony po jednorazowej dawce 100 mg u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wpływ był zwiększony o 22% (68% górnej granicy CI).

Niewydolność nerek

W trakcie badania farmakokinetyki AUC waloglityptyny zwiększała się średnio o 1,4; 1,7 i 2 razy u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny [CrCl] 50 – <80 ml/min), umiarkowaną (CrCl 30 – <50 ml/min) i ciężką (CrCl <30 ml/min) niewydolnością nerek odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. AUC metabolitu LAY151 zwiększała się o 1,6; 3,2 i 7,3 razy, a metabolitu BQS867 – o 1,4; 2,7 i 7,3 razy u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim, średnim i ciężkim stopniu nasilenia odpowiednio. Ograniczone dane u pacjentów z terminalnym stadium przewlekłej niewydolności nerek (PRN) wskazują, że wskaźniki tej grupy są podobne do tych u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o ciężkim stopniu nasilenia. AUC LAY151 u pacjentów z PRN był 6,8 razy wyższy niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Wydalenie waloglityptyny podczas hemodializy jest ograniczone (po 4 godzinach po jednorazowym przyjęciu wynosi 3% przy czasie trwania procedury przekraczającym 3–4 godziny).

Wpływ metforminy: u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co wydłuża okres półtrwania i zwiększa ryzyko gromadzenia się leku.

Grupy etniczne

Ograniczone dane wskazują na brak wpływu przynależności etnicznej na farmakokinetykę waloglityptyny.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Aiglimet® jest wskazany w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu II (jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii):

• u dorosłych pacjentów, u których odpowiedni poziom glukozy nie jest kontrolowany monoterapią metformyną;
• u dorosłych pacjentów, którzy już otrzymują kombinację wildaagliptyny i metformyny w postaci oddzielnych leków;
• w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym z insuliną, jeśli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli poziomu glukozy (patrz punkty „Farmakodynamika”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na wildaagliptynę lub chlorowodorek metformyny, lub na którykolwiek z innych składników leku;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mlekowa, ketoza cukrzycowa);
• przedkomę cukrzycową;
• niewydolność nerek lub zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”);
• stany ostre, które mogą wpływać na funkcję nerek, takie jak odwodnienie, ciężka infekcja, wstrząs, wewnątrznaczyniowe podawanie kontrastów jodowych (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”);
• stany ostre lub przewlekłe choroby, które mogą prowadzić do hipoksji tkanek, takie jak niewydolność serca lub oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• zaburzenia funkcji wątroby (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Sposób stosowania” oraz „Działania niepożądane”);
• ostra alkoholowa intoksykacja, alkoholizm;
• okres karmienia piersią (patrz punkt „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Oficjalnych badań interakcji leku wildaagliptyny z metformyną nie przeprowadzono. Poniżej przedstawiono informacje o interakcjach substancji czynnych, wildaagliptyny i metformyny oddzielnie.

Wildaagliptyna

Ponieważ wildaagliptyna nie jest substratem enzymów cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów układu CYP 450, mało prawdopodobne jest, że wildaagliptyna będzie oddziaływać przy jednoczesnym stosowaniu z substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów.

Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi: pioglitazonem, metformyną i gliburydem w połączeniu z wildaagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.

Badania interakcji leków z dymetydynam (substrat białka transportowego P-glikoproteiny) i warfaryną (substrat CYP2C9) prowadzone u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu z wildaagliptyną.

Badania interakcji leków prowadzone u zdrowych ochotników z amlodypiną, ramiprilem, walzartanem i symwatatyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym stosowaniu z wildaagliptyną. Jednakże nie zostało to potwierdzone u populacji docelowej.

Połączenie z inhibitorami ACE

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE może występować zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Tak jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, efekt hipoglikemizujący wildaagliptyny może być osłabiony przez niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, leki tarczycy i sympatykomimetyki.

Chlorowodorek metformyny

Niezalecane kombinacje

Alkohol. U pacjentów przyjmujących metformynę istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej w przypadku ostrej alkoholowej intoksykacji, szczególnie po głodówce lub niedożywieniu, lub przy zaburzeniach funkcji wątroby.

Kontrasty jodowe. Przyjmowanie metformyny należy przerwać przed lub w trakcie zabiegu wizualizacji i nie wznawiać co najmniej przez 48 godzin po jego zakończeniu, pod warunkiem, że funkcja nerek została ponownie oceniona i uznana za stabilną (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacje wymagające ostrożności przy stosowaniu

Niektóre leki mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej, np. leki przeciwwątrobowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe. W przypadku stosowania tych leków razem z metformyną konieczna jest staranna kontrola funkcji nerek.

Glikokortykosteroidy, agonisty β-2 i diuretyki mają wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Pacjenta należy poinformować o konieczności częstszego kontroli poziomu glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby może być konieczna korekta dawki leku podczas terapii wspomagającej i po jej zakończeniu.

Inhibitory ACE mogą zmniejszać poziom glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkowanie leku przeciwcukrzycowego należy dostosować podczas terapii wspomagającej innymi lekami.

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na ogólne nerkowe systemy transportowe kanalików uczestniczące w wydalaniu metformyny (np. inhibitory organicznego kanału kationowego-2 [OCT2] / inhibitory wieloskładnikowego wydzielania leków i toksyn [MATE], takie jak ranolazyna, wandetanib, dolutegravirowir i cyklosporyna), może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na metformynę.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Ogólne

Aiglimet® nie zastępuje insuliny u pacjentów uzależnionych od insuliny. Leku nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu I.

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa – niezwykle rzadkie, jednak poważne powikłanie metaboliczne, najczęściej występujące przy zaburzeniach funkcji nerek, chorobach układu sercowo-naczyniowego i oddechowego lub sepsie. Nagromadzenie metforminy występuje przy ostrym uszkodzeniu funkcji nerek i zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (silna biegunka lub wymioty, gorączka lub ograniczenie przyjmowania płynów) należy tymczasowo przerwać stosowanie metforminy i skonsultować się z lekarzem.

Leków, które mogą powodować ostre zaburzenia funkcji nerek (takich jak leki przeciwnadciśnieniowe, środki moczopędne i leki przeciwwzapalne niesteroidowe), należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących metforminę. Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, nieodpowiednio kontrolowana cukrzyca, stan ketozowy, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą wywoływać kwasicę mleczanową (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci i/lub osoby opiekujące się nimi powinni być poinformowani o ryzyku rozwoju kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się dusznością z towarzyszącym odczuciem kwasicy, bólem brzucha, skurczami mięśni, osłabieniem, hipotermią, a w dalszym przebiegu może dojść do śpiączki. W przypadku wystąpienia objawów kwasicy mleczanowej pacjent powinien natychmiast przerwać przyjmowanie metforminy i bezzwłocznie skonsultować się z lekarzem. Diagnostyka laboratoryjna obejmuje obniżenie pH krwi (<7,35), podwyższony poziom mleczanu we krwi (> 5 mmol/l), zwiększenie odstępu anionowego oraz stosunku mleczan/pirygronian.

Podawanie środka kontrastowego jodowego

Podawanie wewnątrznaczyniowe jodowych środków kontrastowych może prowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, co powoduje nagromadzenie metforminy i zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie zabiegu wizualizacji oraz nie wznawiać jej co najmniej przez 48 godzin po jego zakończeniu, pod warunkiem ponownej oceny funkcji nerek i potwierdzenia ich stabilności (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji nerek

Szybkość klirensu kreatyniny (eGFR) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w przypadku stanów, które mogą wpływać na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leków współistniejących, które mogą wpływać na funkcję nerek, powodować istotne zmiany hemodynamiki lub hamować transport nerkowy oraz zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na metforminę, należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Wydagliptynę nie należy stosować w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, w tym u pacjentów, u których poziom alaninotransaminazy (ALT) lub asparaginianotransaminazy (AST) przed rozpoczęciem leczenia przekracza górny limit normy (GLN) więcej niż trzykrotnie (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Kontrola poziomu enzymów wątrobowych

Podczas stosowania wydagliptyny odnotowano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji wątroby (w tym zapalenie wątroby). W tych przypadkach pacjenci zazwyczaj nie mieli objawów ani powikłań klinicznych, a próby funkcji wątroby (PFH) wróciły do normy po odstawieniu leku. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Aiglimet® należy wykonać PFH w celu ustalenia ich wyjściowego poziomu u pacjentów. Należy kontrolować PFH co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie okresowo po tym okresie. Pacjenci, u których stwierdzono podwyższenie poziomu transaminaz, wymagają ponownej oceny funkcji wątroby w celu potwierdzenia zmiany wskaźników, a następnie częstej kontroli PFH, dopóki zmienione wskaźniki nie powrócą do normy. W przypadku utrzymującego się przekroczenia GLN wskaźników AST i ALT więcej niż trzykrotnie zaleca się odstawienie leku Aiglimet®. Pacjenci, u których rozwija się żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia funkcji wątroby, wymagają przerwania leczenia preparatem Aiglimet®.

Po odstawieniu leku Aiglimet® i normalizacji PFH ponownego włączenia tego leku nie należy prowadzić.

Zaburzenia ze strony skóry

W badaniach toksykologicznych przedklinicznych wydagliptyny opisywano uszkodzenia skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u zwierząt. Choć w trakcie badań klinicznych nie odnotowano zwiększonej częstości uszkodzeń skóry, doświadczenie dotyczące powikłań skórnych u pacjentów z cukrzycą było ograniczone. Ponadto miały miejsce doniesienia po rejestracji o postaciach pęcherzowych i egzfoliatywnych uszkodzeń skóry. W związku z tym podczas regularnej opieki nad pacjentami z cukrzycą zaleca się kontrolę zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń.

Zapalenie trzustki

W trakcie obserwacji po rejestracji odnotowano niepożądane reakcje w postaci ostrego zapalenia trzustki. Pacjenci powinni być poinformowani o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki – trwałym, silnym bólu brzucha.

Po odstawieniu wydagliptyny objawy zapalenia trzustki ustępowały. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać przyjmowanie wydagliptyny i innych potencjalnie niebezpiecznych z tego punktu widzenia leków.

Hipoglikemia

Wiadomo, że pochodne sulfonowych moczników powodują hipoglikemię. Pacjenci przyjmujący Aiglimet® w połączeniu z sulfonowym mocznikiem są narażeni na rozwój hipoglikemii. W celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii zaleca się stosowanie najniższych dawek sulfonowych moczników.

Zabiegi chirurgiczne

Ponieważ Aiglimet® zawiera metforminę, leczenie tym preparatem należy przerwać 48 godzin przed planowanym zabiegiem chirurgicznym z zastosowaniem znieczulenia ogólnego, podpajęczynówkowego lub dozorowegowegowego i nie wznawiać wcześniej niż po 48 godzinach od jego zakończenia (pod warunkiem prawidłowej funkcji nerek i możliwości doustnego przyjmowania pokarmu).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek wydagliptyny. Co do metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały toksyczności reprodukcyjnej. Badania przeprowadzone na zwierzętach z wydagliptyną i metforminą nie wykazały cech teratogenności, ale stwierdzono efekty fetotoksyczne przy dawkach toksycznych dla ciężarnych matek. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Lek Aiglimet® nie powinien być stosowany w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie metforminy i wydagliptyny w mleku. Nie wiadomo, czy wydagliptyna wydziela się w mleku matki ludzkiej, ale wiadomo, że metformina wydziela się w mleku matki ludzkiej w niewielkich ilościach. Biorąc pod uwagę związane z metforminą potencjalne ryzyko hipoglikemii u noworodków oraz brak danych o wpływie wydagliptyny, lek Aiglimet® nie powinien być stosowany u kobiet w okresie karmienia piersią.

Fertylność

Badania dotyczące wpływu leku Aiglimet® na płodność człowieka nie były prowadzone.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Dlatego chorzy, u których może wystąpić zawroty głowy, powinni unikać czynności związanych z prowadzeniem pojazdów lub pracy z urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie leczenia przeciwhiperglikemicznego w celu kontroli cukrzycy typu II należy dobierać indywidualnie, biorąc pod uwagę aktualny schemat terapii, skuteczność oraz tolerancję leku. Podczas stosowania leku Aiglimet® nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki wipagliflozyny (100 mg).

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Zalecana dawka początkowa leku Aiglimet® powinna być ustalona na podstawie aktualnego schematu stosowania wipagliflozyny i/lub metforminy.

Podawanie leku Aiglimet® w połączeniu z posiłkiem lub bezpośrednio po jego spożyciu może zmniejszyć zaburzenia przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem metforminy.

Leczenie lekiem Aiglimet® można rozpocząć od przyjmowania tabletek o dawkach 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg dwa razy dziennie (jedna tabletka rano i jedna wieczorem).

U pacjentów, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany podczas monoterapii chlorkiem metforminy w maksymalnych dawkach dobrze tolerowanych przez pacjenta.

Początkowa dawka leku Aiglimet® powinna zawierać wipagliflozynę w dawce 50 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dobową – 100 mg) oraz metforminę w dawce, którą pacjent już przyjmuje.

U pacjentów przechodzących z jednoczesnego przyjmowania wipagliflozyny i metforminy jako oddzielnych leków.

Początkowa dawka leku Aiglimet® powinna odpowiadać dawkom wipagliflozyny i metforminy, które były stosowane wcześniej.

U pacjentów, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany podczas stosowania metforminy i leków sulfonylomocznikowych.

W zależności od aktualnej dawki metforminy, lek Aiglimet® należy przyjmować w dawce 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg dwa razy dziennie. W przypadku stosowania w połączeniu z lekami sulfonylomocznikowymi należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki leku sulfonylomocznikowego w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii.

Stosowanie w połączeniu z insuliną i maksymalnymi dawkami metforminy dobrze tolerowanymi przez pacjenta.

Zalecaną dawką leku Aiglimet® powinna być wipagliflozyna w dawce 50 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dobową – 100 mg) oraz metformina w dawce, którą pacjent już przyjmuje.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wipagliflozyny i metforminy jako trójlekowej terapii doustnej w połączeniu z tiazydyndionami nie zostały ustalone.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Ponieważ metformina jest wydalana z moczem, a pacjenci w wieku podeszłym mają tendencję do obniżenia czynności nerek, w czasie przyjmowania leku Aiglimet® wymagają regularnego monitorowania czynności nerek.

Naruszenie czynności nerek

eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz co najmniej raz do roku po tym okresie. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u osób w wieku podeszłym czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

Maksymalną dobową dawkę metforminy zaleca się podzielić na 2–3 dawki dzienne. Przed rozpoczęciem stosowania leków zawierających metforminę u pacjentów z eGFR <60 ml/min należy ocenić występowanie czynników, które mogą zwiększyć ryzyko kwasicy mlekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); należy dokonać przeglądu przed rozważeniem możliwości stosowania metforminy u pacjentów.

Jeśli nie ma odpowiedniej dawki leku Aiglimet®, zamiast stałej kombinacji należy stosować oddzielne monopreparaty.

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie należy stosować leku Aiglimet® u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, w tym u pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia stężenie ALT lub AST przekracza ULN więcej niż 3-krotnie.

Dzieci

Aiglimet® nie jest zalecany do leczenia dzieci i młodzieży (do 18. roku życia). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Nie odnotowano przypadków przedawkowania leku.

Wydagliptyna

Informacje dotyczące przedawkowania wydagliptyny są ograniczone.

Objawy. Po podaniu leku w dawce 400 mg zaobserwowano trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnej i przemijającej parestezji, gorączki, obrzęków oraz przemijającego wzrostu stężenia lipazy. W dawce 600 mg u jednego pacjenta odnotowano obrzęki stóp i rąk, znaczny wzrost stężenia kreatynofosfokinazy (CK), który towarzyszył wzrostowi stężenia AST, białka C-reaktywnego i mioglobiny. U trzech innych pacjentów z tej samej grupy dawkowej wystąpił obrzęk obu stóp, któremu w dwóch przypadkach towarzyszyła parestezja. Po zaprzestaniu podawania badanego leku wszystkie objawy oraz zmiany w wynikach badań laboratoryjnych ustąpiły.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy odstawić lek i zapewnić pacjentowi leczenie objawowe i wspierające. Wydagliptyna nie ulega dializowaniu, jednak główny metabolit hydrolizy wydagliptyny może być usuwany za pomocą hemodializy.

Metformina

Objawy. Znaczne przedawkowanie metforminy (lub istniejące ryzyko kwasicy mlekowej) może prowadzić do kwasicy mlekowej, która wymaga natychmiastowej pomocy medycznej i leczenia w placówce medycznej.

Leczenie. Najskuteczniejszą metodą eliminacji metforminy z organizmu jest hemodializa. Wydagliptyna nie jest usuwana podczas hemodializy, w przeciwieństwie do jej głównego metabolitu hydrolizy (LAY 151). Zalecana jest terapia wspierająca.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą łącznie od 6 197 pacjentów, którzy przyjmowali wylaglptynę/metforminę w ramach randomizowanych badań z randomizacją podwójną i kontrolowanych placebo. Spośród tych pacjentów 3 698 otrzymywało wylaglptynę/metforminę, a 2 499 otrzymywało placebo/metforminę.

Nie przeprowadzono badań klinicznych terapeutycznych wylaglptyny/metforminy chlorowodorku. Jednakże wykazano bioekwiwalentność kombinacji wylaglptyny/metforminy chlorowodorku i jednoczesnego stosowania oddzielnych leków wylaglptyny i metforminy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Większość efektów ubocznych była łagodna i przejściowa oraz nie wymagała przerwania leczenia.

Nie stwierdzono związku między efektami ubocznymi a wiekiem, pochodzeniem etnicznym, ekspozycją lub dawką dobową. Stosowanie wylaglptyny wiąże się z ryzykiem rozwoju zapalenia trzustki. Po stosowaniu metforminy zgłaszano kwasycę mleczanową, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Lista efektów ubocznych

Efekty uboczne zaobserwowane u pacjentów otrzymujących wylaglptynę jako monoterapię oraz terapię wspomagającą w trakcie podwójnych badań ślepych wymieniono poniżej według klas narządów i układów oraz częstości bezwzględnej. Do oceny częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następujące kryteria: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10), rzadko (≥1/1000 – <1/100), niezbyt często (≥1/10 000 – <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie pogrupowanej według częstości efekty uboczne wymieniono według malejącej ciężkości.

Zakażenia i inwazje

Często: zakażenia dróg oddechowych górnych, rinito-faryngitis.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: hipoglikemia, utrata apetytu. Bardzo rzadko*: obniżenie wchłaniania witaminy B12 oraz kwasica mleczanowa.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: zawroty głowy, ból głowy, drżenie. Niezbyt często: metaliczny smak.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: wymioty, biegunka, nudności, choroba refluksowa przełyku, wzdęcia, zaparcia, ból brzucha, w tym górnej części. Niezbyt często: zapalenie trzustki.

Zaburzenia hepatobilinarne

Niezbyt często: zapalenie wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: nadpotliwość, swędzenie, wysypka, zapalenie skóry. Niezbyt często: rumień, pokrzywka. Częstość nieznana†: odluszczeniowe i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pęcherzowy pemfigoid, zapalenie naczyń skóry.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: ból stawów. Niezbyt często: ból mięśni.

Zaburzenia ogólne

Często: osłabienie. Niezbyt często: zmęczenie, dreszcze, obrzęki obwodowe.

Badania laboratoryjne

Niezbyt często: odchylenia od normy wskazańczów funkcji wątroby.

* Efekty uboczne obserwowane u pacjentów przyjmujących metforminę jako monoterapię, ale nie obserwowane u pacjentów przyjmujących kombinację wylaglptyny + metforminy w stałej dawce. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z krótkim opisem produktu leczniczego metforminy.

† Na podstawie doświadczeń z okresu po wprowadzeniu na rynek.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Wylaglptyna

Niewydolność wątroby

Zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji wątroby (w tym zapalenie wątroby) podczas stosowania wylaglptyny. W tych przypadkach zaburzenia były zazwyczaj bezobjawowe, bez konsekwencji klinicznych, a funkcja wątroby wracała do normy po przerwaniu leczenia. Dane z kontrolowanych badań monoterapii i terapii wspomagającej o długości trwania do 24 tygodni wskazują, że częstość wzrostu poziomu ALT lub AST ≥ 3 × GGN (przynajmniej przy dwóch kolejnych pomiarach lub podczas ostatniej wizyty w trakcie leczenia) wynosiła 0,2 %, 0,3 % i 0,2 % odpowiednio przy stosowaniu wylaglptyny 50 mg raz dziennie, wylaglptyny 50 mg dwa razy dziennie oraz wszystkich leków porównawczych. Wzrosty te były zazwyczaj bezobjawowe, nie postępowały i nie były związane z cholestazą ani żółtaczką.

Angioobrzęk

Zgłaszano rzadkie przypadki angioobrzęku podczas stosowania wylaglptyny – częstość była taka sama jak w grupie kontrolnej. Większa liczba przypadków angioobrzęku występowała przy stosowaniu wylaglptyny w połączeniu z inhibitorem ACE. Zjawiska były głównie łagodne i ustępowały po kontynuowaniu leczenia wylaglptyną.

Hipoglikemia

Hipoglikemia występowała rzadko podczas stosowania wylaglptyny (0,4 %) jako monoterapii w porównawczych kontrolowanych badaniach monoterapii z aktywnym porównawczym lub placebo (0,2 %). Nie zgłaszano ciężkich ani poważnych przypadków hipoglikemii. Podczas stosowania wylaglptyny jako terapii wspomagającej do metforminy hipoglikemia występowała u 1 % pacjentów przyjmujących wylaglptynę i u 0,4 % pacjentów przyjmujących placebo. Podczas dodawania pioglitazonu hipoglikemia występowała u 0,6 % pacjentów przyjmujących wylaglptynę i u 1,9 % pacjentów przyjmujących placebo. Podczas dodawania sulfonamidów hipoglikemia występowała u 1,2 % pacjentów przyjmujących wylaglptynę i u 0,6 % pacjentów przyjmujących placebo. Podczas dodawania sulfonamidów i metforminy hipoglikemia występowała u 5,1 % pacjentów przyjmujących wylaglptynę i u 1,9 % pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących wylaglptynę w połączeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wynosiła 14 % w grupie wylaglptyny i 16 % w grupie placebo.

Metformina

Obniżenie wchłaniania witaminy B12

Obniżenie wchłaniania witaminy B12 z obniżeniem jej stężenia w surowicy obserwowano bardzo rzadko u pacjentów leczonych metforminą przez dłuższy okres czasu. W przypadku wystąpienia u pacjenta anemii megaloblastycznej zaleca się rozważenie tej etiologii.

Funkcja wątroby

Zgłaszano pojedyncze przypadki odchyleń wskazańczów funkcji wątroby oraz ustąpienia zapalenia wątroby po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Zaburzenia przewodu pokarmowego pojawiają się najczęściej na początku terapii i w większości przypadków ustępują spontanicznie. Aby je zapobiec, zaleca się podzielenie dobowej dawki metforminy na dwa przyjęcia podczas lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może również poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitoringu stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blisterze, 4 blistry w paczce.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AT „Farmak”, Ukraina (pakowanie pierwotne i wtórne, znakowanie, wprowadzenie serii z produktu in bulk firmy produkcyjnej Oman Pharmaceutical Products Co. LLC, Oman).

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska 74.