Ayglimet®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AIGLIMET® (AIGLIMET)

Composición:

Principios activos: vildagliptina, clorhidrato de metformina;

1 tableta de 50 mg/850 mg contiene 50 mg de vildagliptina y 850 mg de clorhidrato de metformina;

1 tableta de 50 mg/1000 mg contiene 50 mg de vildagliptina y 1000 mg de clorhidrato de metformina;

Excipientes: celulosa microcristalina, copovidona K 25, crospovidona (tipo B), hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio; recubrimiento de película – Opadry® Yellow 03F520096 (para tabletas de 50 mg/850 mg), Opadry® Yellow 03F520097 (para tabletas de 50 mg/1000 mg): hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), macrogol, talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 50 mg/850 mg: tabletas de forma ovalada, lisas en ambas caras, con bordes biselados, recubiertas con película, de color amarillo, con un tamaño aproximado de 20,7 × 8,8 mm;

Tabletas de 50 mg/1000 mg: tabletas de forma ovalada, lisas en ambas caras, con bordes biselados, recubiertas con película, de color amarillo oscuro, con un tamaño aproximado de 21,3 × 10,1 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos antidiabéticos. Combinación de hipoglucemiantes orales. Código ATC A10B D08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Aiglimet® es una combinación de dos sustancias antidiabéticas con mecanismos de acción diferentes que mejoran el control de la glucosa en pacientes con diabetes tipo II: vildagliptina, representante de la familia de inhibidores de la dipéptidil peptidasa-4 (DPP-4), y clorhidrato de metformina, representante de la clase de las biguanidas.

La vildagliptina, representante de la clase de sustancias que potencian la función del aparato insular del páncreas, es un inhibidor potente y selectivo de la DPP-4. La metformina actúa principalmente reduciendo la producción endógena de glucosa en el hígado.

Vildagliptina

La vildagliptina actúa principalmente mediante la inhibición de la DPP-4, enzima responsable de la degradación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón-1) y GIP (polipéptido insulino-trópico dependiente de glucosa). La inhibición de la actividad de la DPP-4 por la vildagliptina conduce a un aumento rápido y completo de los niveles endógenos de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP tras la ingesta de alimentos y en ayunas.

Al aumentar los niveles endógenos de estas hormonas incretinas, la vildagliptina mejora la sensibilidad de las células beta a la glucosa, mejorando así la secreción de insulina dependiente de glucosa. El tratamiento de pacientes con diabetes tipo II con vildagliptina en dosis de 50 a 100 mg al día mejoró significativamente marcadores de la función de las células beta, incluyendo HOMA-β (modelo homeostático de evaluación de la función de las células beta), la relación proinsulina/insulina y los índices de sensibilidad de las células beta durante pruebas repetidas de tolerancia oral a la glucosa. En personas sin diabetes (con niveles normales de glucosa), la vildagliptina no estimuló la secreción de insulina ni redujo los niveles de glucosa.

Mediante el aumento del nivel endógeno de GLP-1, la vildagliptina aumenta la sensibilidad de las células alfa del páncreas a la glucosa, lo que incrementa la secreción de glucagón dependiente de glucosa. El aumento potenciado de la relación insulina/glucagón durante la hiperglucemia conduce a un aumento de la hormona incretina, lo que provoca una reducción de la producción de glucosa en el hígado en ayunas y tras la ingesta de alimentos, resultando en una disminución de los niveles de glucosa.

No se observa el efecto conocido del aumento de GLP-1 con retraso del vaciamiento gástrico durante el tratamiento con vildagliptina.

Clorhidrato de metformina

La metformina es un antidiabético oral de la clase de las biguanidas, cuyo efecto hipoglucemiante se basa principalmente en la superación de la resistencia a la insulina en el hígado y los músculos. En presencia de insulina, reduce tanto el nivel basal como el posprandial de glucosa en plasma. La metformina no estimula la secreción de insulina, por lo que no provoca hipoglucemia en monoterapia.

La metformina puede reducir la glucosa mediante tres mecanismos:

• La producción de glucosa en el hígado es responsable en gran medida de la hiperglucemia en ayunas. La metformina reduce la producción de glucosa en el hígado, que se activa por la resistencia a la insulina, mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis, contrarrestando así simultáneamente el efecto hiperglucemiante del glucagón. A través de este mecanismo, la metformina reduce la hiperglucemia en ayunas.
• La disminución de la captación y acumulación periférica de glucosa es principalmente responsable de la hiperglucemia posprandial. La metformina aumenta la sensibilidad celular a la insulina, estimulando la actividad de la tirosina quinasa de los receptores de insulina, favoreciendo así la captación de glucosa a nivel celular. La metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los transportadores de glucosa en las membranas celulares (GLUT). Este efecto de la metformina es particularmente notable en condiciones de hiperglucemia. La síntesis intracelular de glucógeno aumenta mediante la estimulación de la enzima clave: glucógeno sintasa. A través de este mecanismo, la metformina reduce la hiperglucemia tras la ingesta de alimentos.
• La metformina reduce la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal, disminuyendo así el impacto de la glucosa tras la ingesta de alimentos.

En humanos, independientemente del efecto sobre la glucemia, el clorhidrato de metformina muestra un efecto beneficioso sobre el metabolismo de lípidos. Esto se ha demostrado para dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: el clorhidrato de metformina reduce los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

Además, en algunos estudios se ha demostrado que la metformina aumenta el nivel de lipoproteínas de alta densidad. La metformina también muestra propiedades fibrinolíticas.

Un estudio prospectivo aleatorizado, el UKPDS (Estudio Prospectivo Británico sobre la Diabetes), demostró ventajas a largo plazo del control intensivo de la glucosa en sangre en la diabetes tipo II. El análisis de los resultados en pacientes con sobrepeso que recibieron metformina tras la insuficiente eficacia de la dieta exclusiva mostró:

• Reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 eventos/1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta exclusiva (43,3 eventos/1000 pacientes-año), p = 0,0023, y en comparación con los grupos combinados que recibieron sulfonilureas e insulina como monoterapia (40,1 eventos/1000 pacientes-año), p = 0,0034;
• Reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7,5 eventos/1000 pacientes-año, dieta exclusiva 12,7 eventos/1000 pacientes-año, p = 0,017;
• Reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad total: metformina 13,5 eventos/1000 pacientes-año frente a dieta exclusiva 20,6 eventos/1000 pacientes-año (p = 0,011) y frente a los grupos combinados que recibieron sulfonilureas e insulina como monoterapia, 18,9 eventos/1000 pacientes-año (p = 0,021);
• Reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina 11 eventos/1000 pacientes-año, dieta exclusiva 18 eventos/1000 pacientes-año (p = 0,01).

Farmacocinética.

Absorción

Vildagliptina con metformina

En un estudio de bioequivalencia del medicamento vildagliptina con metformina, tabletas de diferentes concentraciones (50 mg/850 mg y 50 mg/1000 mg), se compararon con la combinación de los medicamentos individuales de vildagliptina e hidrocloruro de metformina en dosis correspondientes. La ingesta de alimentos no afectó el volumen ni el grado de absorción de la vildagliptina, el principio activo del medicamento vildagliptina con metformina. La concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del clorhidrato de metformina al tomar el medicamento vildagliptina con metformina en dosis de 50 mg/1000 mg junto con alimentos se redujeron en un 26 % y un 7 %, respectivamente, y el tiempo para alcanzar la Cmax (Tmax) se retrasó (de 2,0 a 4,0 horas).

A continuación se describen las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales del medicamento. Vildagliptina

Después de la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente. La biodisponibilidad absoluta es del 85 %. La Cmax se alcanza aproximadamente a la 1 hora. La ingesta de alimentos no altera la exposición total (AUC).

Clorhidrato de metformina

Después de la administración oral, la Cmax del clorhidrato de metformina se alcanza aproximadamente a las 2,5 horas. Se cree que la absorción ocurre principalmente en las partes superiores del tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta del clorhidrato de metformina (tabletas de 850 mg), tomado en ayunas, es aproximadamente del 50 al 60 % en voluntarios sanos. La administración oral de una dosis única de 500–2500 mg provoca un aumento menos que proporcional de la Cmax, posiblemente debido a un mecanismo de saturación. Con la dosificación y el régimen habituales de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan dentro de las 24–48 horas y generalmente son inferiores a 1 mcg/ml. En estudios clínicos controlados, la Cmax no superó los 4 mcg/ml ni siquiera con dosis máximas.

La ingesta de alimentos reduce el volumen y ralentiza ligeramente la absorción del clorhidrato de metformina, como lo demuestra una Cmax media aproximadamente un 40 % menor, una AUC un 25 % menor y un aumento del Tmax de 35 minutos. La importancia clínica de esta reducción es desconocida.

• Distribución *

Vildagliptina

La unión de la vildagliptina a las proteínas plasmáticas es baja (9,3 %); la vildagliptina se distribuye por igual entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución en estado estacionario tras administración intravenosa (Vss) es de 71 L, lo que indica una distribución extravascular.

Clorhidrato de metformina

La unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos probablemente actúan como un compartimento secundario de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 litros.

Metabolismo

Vildagliptina

El metabolismo es la vía principal de eliminación de la vildagliptina en humanos (69 % de la dosis). El metabolito principal, LAY151, es farmacológicamente inactivo y es producto de la hidrólisis del fragmento ciano (57 % de la dosis), seguido del producto de hidrólisis del fragmento amida (4 % de la dosis). La vildagliptina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450.

Clorhidrato de metformina

La metformina se excreta en orina sin cambios. En humanos, no se han identificado metabolitos.

Eliminación

Vildagliptina

El 85 % de la dosis se excreta por orina y el 15 % por heces. Tras la administración oral, el 23 % de la dosis se excreta en orina como vildagliptina sin cambios. El periodo de semieliminación tras la administración oral es de aproximadamente 3 horas.

Clorhidrato de metformina

La metformina se elimina del organismo sin cambios por orina. El aclaramiento renal es > 400 ml/min, es decir, aproximadamente 3,5 veces mayor que el aclaramiento de la creatinina. Por lo tanto, el fármaco se elimina principalmente mediante secreción tubular activa. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación terminal es de aproximadamente 6,5 horas. Al realizar mediciones en sangre total, el periodo de semieliminación es de aproximadamente 17,6 horas. En pacientes con función renal normal, la metformina no se acumula en el organismo con dosis estándar (1500 – 2000 mg).

Vildagliptina

Linealidad/no linealidad

La Cmax y la AUC de la vildagliptina aumentaron casi proporcionalmente a la dosis en todo el rango de dosis terapéuticas.

Sexo

No se observaron diferencias en los parámetros farmacocinéticos de la vildagliptina entre voluntarios sanos de sexo masculino y femenino.

Edad

La concentración en plasma es mayor en pacientes de 70 años o más, aunque estos cambios no se consideran clínicamente relevantes.

Insuficiencia hepática

El efecto de la vildagliptina (100 mg) no se incrementó tras una dosis única de 100 mg en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el efecto aumentó un 22 % (68 % del límite superior del IC).

Insuficiencia renal

En estudios de farmacocinética, la AUC de la vildagliptina aumentó en promedio 1,4; 1,7 y 2 veces en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] 50 – <80 ml/min), moderada (CrCl 30 – <50 ml/min) y grave (CrCl <30 ml/min), respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. La AUC del metabolito LAY151 aumentó 1,6; 3,2 y 7,3 veces, y la del metabolito BQS867 1,4; 2,7 y 7,3 veces en pacientes con alteración de la función renal leve, moderada y grave, respectivamente. Datos limitados en pacientes con insuficiencia renal crónica en etapa terminal indican que los parámetros de este grupo son similares a los de pacientes con insuficiencia renal grave. La AUC de LAY151 en pacientes con IRC fue 6,8 veces mayor que en pacientes con función renal normal. La eliminación de la vildagliptina mediante hemodiálisis es limitada (tras 4 horas de un solo dosis, el 3 %, con una duración del procedimiento de más de 3-4 horas).

Efecto de la metformina: en pacientes con alteración de la función renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, prolongándose el periodo de semieliminación y aumentando el riesgo de acumulación.

Grupos étnicos

Datos limitados indican ausencia de influencia del origen étnico sobre la farmacocinética de la vildagliptina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Ayglimet® está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (como complemento a la dieta y al ejercicio físico para mejorar el control glucémico):

• en pacientes adultos cuyos niveles adecuados de glucosa no están controlados con monoterapia con metformina;
• en pacientes adultos que ya reciben la combinación de vildagliptina y metformina en forma de medicamentos separados;
• en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus, incluida la insulina, cuando no se logra un control adecuado de la glucosa (ver las secciones «Farmacodinamia», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo vildagliptina o clorhidrato de metformina, o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal o alteración de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Precauciones de uso»);
• estados agudos que puedan alterar la función renal, tales como deshidratación, infección grave, shock, administración intravascular de agentes de contraste yodados (ver sección «Precauciones de uso»);
• enfermedades agudas o crónicas que puedan provocar hipoxia tisular, tales como insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• alteración de la función hepática (ver secciones «Precauciones de uso», «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»);
• intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo;
• período de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios oficiales sobre la interacción medicamentosa entre el medicamento vildagliptina y metformina. A continuación se proporcionan datos sobre las interacciones de los principios activos vildagliptina y metformina por separado.

Vildagliptina

Dado que la vildagliptina no es sustrato de las enzimas del citocromo P (CYP) 450 y no inhibe ni induce las enzimas del sistema CYP 450, es poco probable que la vildagliptina interactúe con sustratos, inhibidores o inductores de estas enzimas cuando se administre simultáneamente.

Los resultados de estudios clínicos realizados con antidiabéticos orales como pioglitazona, metformina y gliburida en combinación con vildagliptina no mostraron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes en la población diana.

Estudios de interacción medicamentosa con digoxina (sustrato de la glucoproteína P) y warfarina (sustrato del CYP2C9) en voluntarios sanos no revelaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes al administrarse conjuntamente con vildagliptina.

Se han realizado estudios de interacción medicamentosa con amlodipino, ramipril, valsartán y simvastatina en voluntarios sanos. En dichos estudios no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes tras la administración conjunta con vildagliptina. Sin embargo, esto no ha sido confirmado en la población diana.

Combinación con inhibidores de la ECA

En pacientes que toman inhibidores de la ECA simultáneamente, puede aumentar el riesgo de desarrollar angioedema (ver sección «Reacciones adversas»).

Como ocurre con otros medicamentos antidiabéticos orales, el efecto hipoglucemiante de la vildagliptina puede verse reducido por ciertas sustancias activas, incluidos los tiazidas, corticosteroides, medicamentos tiroideos y simpaticomiméticos.

Clorhidrato de metformina

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. En pacientes que toman metformina, existe un riesgo aumentado de acidosis láctica durante la intoxicación alcohólica aguda, especialmente tras ayuno o en caso de desnutrición o alteración de la función hepática.

Agentes de contraste yodados. Debe suspenderse la administración de metformina antes o durante el procedimiento de imagen y no reanudarse al menos 48 horas después, siempre que se haya reevaluado la función renal y se haya confirmado que es estable (ver secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Combinaciones que requieren precaución en su uso

Algunos medicamentos pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica, por ejemplo, AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos, especialmente los diuréticos de asa. Cuando se administren conjuntamente con metformina, es necesario un control riguroso de la función renal.

Los glucocorticoides, los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen actividad hiperglucemiante intrínseca. Se debe informar al paciente sobre la necesidad de un control más frecuente de la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento. Si fuera necesario, podría requerirse un ajuste de la dosis del medicamento durante la terapia concomitante y tras su interrupción.

La administración concomitante de medicamentos que afectan a los sistemas de transporte tubular renal implicados en la eliminación renal de la metformina (por ejemplo, inhibidores del transportador de catión orgánico-2 [OCT2] / inhibidores del sistema de excreción múltiple de medicamentos y toxinas [MATE], como ranolazina, vandetanib, dolutegravir y cimetidina) podría aumentar la exposición sistémica a la metformina.

Características de uso.

Generales

Aiglimet® no sustituye la insulina en pacientes dependientes de insulina. El medicamento no debe administrarse en pacientes con diabetes tipo I.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica extremadamente rara, pero grave, que suele presentarse en caso de alteración de la función renal, enfermedades cardiorespiratorias o sepsis. La acumulación de metformina ocurre en alteraciones agudas de la función renal y aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se debe suspender temporalmente la administración de metformina y consultar al médico.

Los medicamentos que pueden provocar alteraciones agudas de la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) deben administrarse con precaución en pacientes que reciben metformina. Otros factores de riesgo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como la administración concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o las personas que los cuidan deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia, hipotermia y, posteriormente, puede presentarse coma. En caso de aparición de síntomas de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente la metformina y acudir de urgencia a atención médica. El diagnóstico de laboratorio incluye disminución del pH sanguíneo (<7,35), aumento del nivel de lactato en plasma (>5 mmol/l), incremento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato elevada.

Administración de agentes de contraste yodados

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. La administración de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento de imagen y no debe reiniciarse al menos 48 horas después, siempre que la función renal haya sido reevaluada y considerada estable (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteración de la función renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y de forma regular posteriormente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La metformina está contraindicada en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante cualquier estado que altere la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Los medicamentos concomitantes que puedan afectar la función renal, provocar cambios significativos en la hemodinámica o inhibir el transporte renal y aumentar la exposición sistémica a la metformina deben administrarse con precaución (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función hepática

Vildagliptina no debe administrarse en pacientes con alteración de la función hepática, incluyendo aquellos con niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) superiores a tres veces el límite superior normal (LSN) antes del inicio del tratamiento (ver secciones «Contraindicaciones», «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Control de enzimas hepáticas

Durante el uso de vildagliptina se han registrado casos raros de alteración de la función hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos, los pacientes generalmente no presentaron síntomas ni complicaciones clínicas, y las pruebas funcionales hepáticas (PFH) regresaron a niveles normales tras la suspensión del tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con Aiglimet®, se deben realizar PFH para determinar los niveles basales en los pacientes. Se debe realizar control de PFH cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y periódicamente después. Los pacientes con aumento de transaminasas requieren una reevaluación de la función hepática para confirmar el cambio, seguido de controles frecuentes de PFH hasta que los valores regresen a la normalidad. Si persiste un aumento de AST y ALT superior a tres veces el LSN, se recomienda suspender el tratamiento con Aiglimet®. Los pacientes que desarrollen ictericia u otros signos de alteración hepática deben suspender el tratamiento con Aiglimet®.

No se debe reiniciar el tratamiento con Aiglimet® tras la suspensión del mismo y la normalización de las PFH.

Alteraciones cutáneas

En estudios toxicológicos preclínicos con vildagliptina se han reportado lesiones cutáneas, incluyendo formación de ampollas y úlceras en las extremidades de los animales. Aunque durante los estudios clínicos no se observó un aumento en la frecuencia de lesiones cutáneas, la experiencia respecto a complicaciones cutáneas en pacientes con diabetes mellitus ha sido limitada. Además, se han recibido notificaciones poscomercialización de lesiones cutáneas bulosas y exfoliativas. Por tanto, durante el seguimiento rutinario de pacientes con diabetes mellitus, se recomienda vigilar alteraciones cutáneas como formación de ampollas o úlceras.

Pancreatitis

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado reacciones adversas de pancreatitis aguda. Los pacientes deben estar informados sobre el síntoma característico de pancreatitis aguda: dolor abdominal intenso y persistente.

La suspensión del tratamiento con vildagliptina ha estado asociada con la resolución de los síntomas de pancreatitis. En caso de sospecha de pancreatitis, se debe suspender la administración de vildagliptina y de otros medicamentos potencialmente implicados.

Hipoglucemia

Se sabe que los derivados de sulfonilurea provocan hipoglucemia. Los pacientes que reciben Aiglimet® en combinación con sulfonilureas tienen riesgo de hipoglucemia. Para reducir este riesgo, es conveniente utilizar las dosis más bajas posibles de sulfonilurea.

Intervenciones quirúrgicas

Dado que Aiglimet® contiene metformina, el tratamiento con este medicamento debe suspenderse 48 horas antes de una intervención quirúrgica programada con anestesia general, raquídea o epidural, y no debe reiniciarse antes de 48 horas después de la intervención (siempre que la función renal sea normal y el paciente pueda ingerir alimentos por vía oral).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva con dosis altas de vildagliptina. En cuanto a la metformina, los estudios en animales no mostraron toxicidad reproductiva. Los estudios en animales realizados con vildagliptina y metformina no revelaron signos de teratogenicidad, pero se observaron efectos fetotóxicos con dosis tóxicas para las madres gestantes. El riesgo potencial en humanos es desconocido. El medicamento Aiglimet® no debe usarse durante el embarazo.

Período de lactancia

Estudios en animales han demostrado excreción de metformina y vildagliptina en la leche. No se sabe si vildagliptina se excreta en la leche materna humana, pero se sabe que la metformina se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna humana. Debido al riesgo potencial asociado con la metformina de hipoglucemia neonatal y a la falta de datos sobre el efecto de vildagliptina, el medicamento Aiglimet® no debe administrarse a mujeres durante la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de Aiglimet® en la fertilidad humana.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la velocidad de reacción al conducir vehículos o al trabajar con maquinaria. Por tanto, los pacientes que puedan experimentar mareos deben evitar actividades que impliquen conducir vehículos o manipular maquinaria.

Vía de administración y dosis

La dosificación del tratamiento antidiabético para el control de la diabetes tipo 2 debe elegirse individualmente según el régimen terapéutico actual, la eficacia y la tolerancia. Al utilizar el medicamento Aiglimet®, no se debe exceder la dosis diaria máxima de vildagliptina (100 mg).

Vía de administración

Para administración oral.

La dosis inicial recomendada del medicamento Aiglimet® debe determinarse según el régimen actual de tratamiento con vildagliptina y/o metformina.

La administración de Aiglimet® junto con las comidas o inmediatamente después de ellas puede reducir los trastornos gastrointestinales asociados con el uso de metformina.

El tratamiento con Aiglimet® puede iniciarse con la toma de tabletas de 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg dos veces al día (una tableta por la mañana y una por la noche).

Para pacientes cuyo estado no está adecuadamente controlado con monoterapia con clorhidrato de metformina en las dosis máximas toleradas por el paciente.

La dosis inicial de Aiglimet® debe consistir en vildagliptina 50 mg dos veces al día (dosis diaria total: 100 mg) y metformina en la dosis que el paciente ya esté tomando.

Para pacientes que cambian del tratamiento simultáneo con vildagliptina y metformina como medicamentos separados.

La dosis inicial de Aiglimet® debe corresponder a las dosis previamente utilizadas de vildagliptina y metformina.

Para pacientes cuyo estado no está adecuadamente controlado con metformina y fármacos sulfonilurea.

Según la dosis actual de metformina, Aiglimet® debe administrarse en dosis de 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg dos veces al día. Al utilizarlo en combinación con sulfonilureas, debe considerarse la necesidad de utilizar una dosis más baja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Uso en combinación con insulina y dosis máximas toleradas de metformina.

La dosis recomendada del medicamento Aiglimet® debe consistir en vildagliptina 50 mg dos veces al día (dosis diaria total: 100 mg) y metformina en la dosis que el paciente ya esté tomando.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de vildagliptina y metformina como terapia oral triple en combinación con tiazolidinedionas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

Dado que la metformina se elimina por los riñones y los pacientes de edad avanzada tienden a tener una función renal reducida, estos pacientes requieren un control regular de la función renal durante el tratamiento con Aiglimet®.

Alteración de la función renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y al menos anualmente después de eso. En pacientes con mayor riesgo de progresión de insuficiencia renal y en personas mayores, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3-6 meses.

La dosis diaria máxima de metformina debe dividirse preferiblemente en 2-3 dosis diarias. Antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina en pacientes con TFG <60 ml/min, debe evaluarse la presencia de factores que puedan aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»). Debe revisarse cuidadosamente antes de considerar el uso de metformina en estos pacientes.

Si no está disponible la dosificación adecuada de Aiglimet®, en lugar de la combinación fija deben utilizarse los medicamentos individuales por separado.

Alteración de la función hepática

El medicamento Aiglimet® no debe utilizarse para el tratamiento de pacientes con alteración de la función hepática, incluyendo aquellos pacientes cuyos niveles de ALT o AST antes del tratamiento superen más de 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).

Niños

Aiglimet® no se recomienda para el tratamiento de niños y adolescentes (menores de 18 años). La seguridad y eficacia del medicamento en niños y adolescentes no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis con este medicamento.

Vildagliptina

La información sobre sobredosis con vildagliptina es limitada.

Síntomas. Tras la administración de una dosis de 400 mg, se han registrado tres casos de dolor muscular, así como casos aislados de parestesia leve y transitoria, fiebre, edemas y aumento transitorio de los niveles de lipasa. Con una dosis de 600 mg, un paciente presentó edema de pies y manos, un marcado aumento de la creatinfosfocinasa (CK), acompañado de un incremento de los niveles de AST, proteína C-reactiva y mioglobina. En otros tres pacientes de este mismo grupo de dosis se observó edema en ambos pies, acompañado en dos casos de parestesia. Tras la interrupción del medicamento investigado, todos los síntomas y alteraciones en los parámetros de laboratorio desaparecieron.

Tratamiento. En caso de sobredosis, se debe suspender el medicamento y proporcionar al paciente un tratamiento sintomático y de soporte. La vildagliptina no es dializable, pero su metabolito hidrolítico principal puede eliminarse mediante hemodiálisis.

Metformina

Síntomas. Una sobredosis significativa de metformina (o la presencia de riesgo de acidosis láctica) puede provocar acidosis láctica, que requiere atención médica urgente y tratamiento en un centro médico.

Tratamiento. El procedimiento más eficaz para eliminar la metformina del organismo es la hemodiálisis. Sin embargo, la vildagliptina no se elimina mediante hemodiálisis, a diferencia de su metabolito principal por hidrólisis (LAY 151). Se recomienda terapia de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Los datos de seguridad se obtuvieron globalmente de 6 197 pacientes que utilizaron vildagliptina/metformina en estudios aleatorizados controlados con placebo. De estos pacientes, 3 698 recibieron vildagliptina/metformina y 2 499 recibieron placebo/metformina.

No se han realizado estudios clínicos terapéuticos con vildagliptina/metformina hidrocloruro. Sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia entre la combinación de vildagliptina/metformina hidrocloruro y la administración simultánea de los medicamentos individuales de vildagliptina y metformina (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

La mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias y no requirieron la interrupción del tratamiento.

No se observó relación entre las reacciones adversas y la edad, etnia, exposición o dosis diaria. El uso de vildagliptina se asocia con el riesgo de desarrollar pancreatitis. Se han notificado casos de acidosis láctica tras el uso de metformina, especialmente en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas registradas en pacientes que recibieron vildagliptina como monoterapia o terapia adicional durante estudios doble ciego se enumeran a continuación por clases de órganos y sistemas y frecuencia absoluta. Para la evaluación de la frecuencia de las reacciones adversas se utilizaron los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 – <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 – <1/100), raras (≥1/10 000 – <1/1000), muy raras (<1/10 000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo combinado por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis.

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Poco frecuentes: hipoglucemia, pérdida de apetito. Muy raras*: disminución de la absorción de vitamina B12 y acidosis láctica.

Alteraciones del sistema nervioso

Frecuentes: mareo, cefalea, temblor. Poco frecuentes: sabor metálico.

Alteraciones gastrointestinales

Frecuentes: vómitos, diarrea, náuseas, enfermedad por reflujo gastroesofágico, flatulencia, estreñimiento, dolor abdominal, incluyendo la parte superior. Poco frecuentes: pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares

Poco frecuentes: hepatitis.

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

Frecuentes: hiperhidrosis, prurito, erupción cutánea, dermatitis. Poco frecuentes: eritema, urticaria. Frecuencia desconocida†: lesiones cutáneas exfoliativas y bullosas, incluyendo pénfigoide bulloso, vasculitis cutánea.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Frecuentes: artralgia. Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: astenia. Poco frecuentes: fatiga, escalofríos, edema periférico.

Pruebas de laboratorio

Poco frecuentes: alteraciones en los parámetros de función hepática.

* Reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron metformina como monoterapia y que no se observaron en pacientes que recibieron la combinación fija de vildagliptina + metformina. Para información adicional, consultar la ficha técnica de metformina.

† Basado en la experiencia postcomercialización.

Descripción de reacciones adversas individuales

Vildagliptina

Insuficiencia hepática

Se han notificado casos raros de alteraciones de la función hepática (incluyendo hepatitis) con el uso de vildagliptina. En estos casos, las alteraciones generalmente fueron asintomáticas, sin consecuencias clínicas, y la función hepática regresó a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Según datos de estudios controlados de monoterapia y terapia adicional de hasta 24 semanas de duración, la frecuencia de aumento de ALT o AST ≥ 3 × LSN (al menos en dos mediciones consecutivas o en la última visita de tratamiento) fue del 0,2 %, 0,3 % y 0,2 % con vildagliptina 50 mg una vez al día, vildagliptina 50 mg dos veces al día y con todos los fármacos comparadores, respectivamente. Estos aumentos de transaminasas generalmente fueron asintomáticos, no progresaron y no se asociaron con colestasis ni ictericia.

Angioedema

Se han notificado casos raros de angioedema con el uso de vildagliptina, con una frecuencia similar a la del grupo control. Se observó una mayor frecuencia de angioedema cuando vildagliptina se usó en combinación con un inhibidor de la ECA. En general, los episodios fueron de gravedad leve y desaparecieron con la continuación del tratamiento con vildagliptina.

Hipoglucemia

La hipoglucemia fue un evento poco frecuente con vildagliptina (0,4 %) como monoterapia en estudios controlados comparativos con placebo o con un comparador activo (0,2 %). No se notificaron casos graves o serios de hipoglucemia. Cuando vildagliptina se usó como complemento a metformina, la hipoglucemia ocurrió en el 1 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 0,4 % de los que recibieron placebo. Al añadir pioglitazona, la hipoglucemia ocurrió en el 0,6 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 1,9 % de los que recibieron placebo. Al añadir una sulfonilurea, la hipoglucemia ocurrió en el 1,2 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 0,6 % de los que recibieron placebo. Al añadir sulfonilurea y metformina, la hipoglucemia ocurrió en el 5,1 % de los pacientes que recibieron vildagliptina y en el 1,9 % de los que recibieron placebo. En pacientes que recibieron vildagliptina en combinación con insulina, la frecuencia de hipoglucemia fue del 14 % en el grupo de vildagliptina y del 16 % en el grupo placebo.

Metformina

Disminución de la absorción de vitamina B12

Se ha observado muy raramente una disminución de la absorción de vitamina B12 con reducción de sus niveles séricos en pacientes tratados con metformina durante períodos prolongados. Se recomienda considerar esta etiología si un paciente presenta anemia megaloblástica.

Función hepática

Se han notificado casos aislados de alteraciones en los parámetros de función hepática o resolución de hepatitis tras la suspensión de metformina.

Alteraciones gastrointestinales

Las reacciones adversas gastrointestinales ocurren más frecuentemente al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenirlas, se recomienda fraccionar la dosis diaria de metformina en dos tomas durante o después de las comidas. Un aumento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 comprimidos por blíster, 4 blísteres por envase.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AT «Farmak», Ucrania (envasado primario y secundario, etiquetado, liberación del lote del producto a granel de la empresa fabricante Oman Pharmaceutical Products Co. LLC, Omán).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilivska, 74.