Ayglimet®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO AYGLEMET® (AIGLIMET)

Composizione:

Principi attivi: vildagliptin, cloridrato di metformina;

1 compressa da 50 mg/850 mg contiene 50 mg di vildagliptin e 850 mg di cloridrato di metformina;

1 compressa da 50 mg/1000 mg contiene 50 mg di vildagliptin e 1000 mg di cloridrato di metformina;

Sostanze eccipienti: cellulosa microcristallina, copovidone K 25, crospovidone (tipo B), idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio; rivestimento filmogeno – Opadry® Yellow 03F520096 (per compresse 50 mg/850 mg), Opadry® Yellow 03F520097 (per compresse 50 mg/1000 mg): ipromellosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), macrogol, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 50 mg/850 mg: compresse di forma ovale, lisce su entrambi i lati, con bordi smussati, rivestite con film, di colore giallo, di dimensioni circa 20,7 × 8,8 mm;

compresse da 50 mg/1000 mg: compresse di forma ovale, lisce su entrambi i lati, con bordi smussati, rivestite con film, di colore giallo scuro, di dimensioni circa 21,3 × 10,1 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antidiabetici. Combinazione di ipoglicemizzanti orali. Codice ATC A10B D08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ayglimet® è una combinazione di due principi attivi antidiabetici con meccanismi d'azione diversi che migliorano il controllo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo II: vildagliptin, un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), e cloridrato di metformina, appartenente alla classe delle biguanidi.

Vildagliptin, appartenente alla classe di sostanze che potenziano la funzione delle cellule delle isole pancreatiche, è un inibitore potente e selettivo della DPP-4. La metformina agisce principalmente riducendo la produzione endogena di glucosio nel fegato.

Vildagliptin

Vildagliptin agisce principalmente inibendo la DPP-4, un enzima responsabile della degradazione degli ormoni incretini GLP-1 (peptide simile al glucagone-1) e GIP (polipeptide insulinotropo dipendente dal glucosio). L'inibizione dell'attività della DPP-4 da parte di vildagliptin determina un rapido e completo aumento dei livelli endogeni degli ormoni incretini GLP-1 e GIP dopo l'assunzione di cibo e a digiuno.

Aumentando i livelli endogeni di questi ormoni incretini, vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule beta al glucosio, migliorando così la secrezione insulinica dipendente dal glucosio. Il trattamento di pazienti con diabete di tipo II con vildagliptin alle dosi da 50 a 100 mg al giorno ha significativamente migliorato i marcatori della funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (modello omeostatico per la valutazione della funzione delle cellule beta), il rapporto proinsulina/insulina e i parametri di sensibilità delle cellule beta durante test di tolleranza orale al glucosio ripetuti. In soggetti senza diabete (con normale livello di glucosio) vildagliptin non stimola la secrezione di insulina né riduce i livelli di glucosio.

Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule alfa del pancreas al glucosio, determinando un aumento della secrezione di glucagone in risposta al glucosio. L'aumento del rapporto insulina/glucagone durante l'iperglicemia, mediato dall'aumento dell'ormone incretino, porta a una riduzione della produzione di glucosio nel fegato a digiuno e dopo i pasti, determinando una diminuzione dei livelli di glucosio.

L'effetto noto di ritardo dello svuotamento gastrico associato all'aumento dei livelli di GLP-1 non si osserva con il trattamento con vildagliptin.

Cloridrato di metformina

La metformina è un agente antidiabetico orale appartenente alla classe delle biguanidi, il cui effetto ipoglicemizzante si basa principalmente sulla riduzione della resistenza all'insulina nel fegato e nei muscoli. In presenza di insulina, riduce sia i livelli basali che quelli postprandiali di glucosio nel plasma. La metformina non stimola la secrezione di insulina e pertanto non causa ipoglicemia in monoterapia.

La metformina può ridurre i livelli di glucosio attraverso tre meccanismi:

• La produzione di glucosio nel fegato è in gran parte responsabile dell'iperglicemia a digiuno. La metformina riduce la produzione epatica di glucosio, inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi, attivate dalla resistenza all'insulina, contrastando così l'effetto iperglicemizzante del glucagone. Attraverso questo meccanismo, la metformina riduce l'iperglicemia a digiuno.
• Il ridotto assorbimento e accumulo periferico di glucosio, principalmente nei muscoli, è responsabile dell'iperglicemia postprandiale. La metformina aumenta la sensibilità cellulare all'insulina, stimolando l'attività delle tirosin-chinasi dei recettori dell'insulina, favorendo così l'assorbimento cellulare del glucosio. La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i trasportatori di glucosio (GLUT) nelle membrane cellulari. Questo effetto della metformina è particolarmente evidente in condizioni di iperglicemia. La sintesi intracellulare di glicogeno aumenta grazie alla stimolazione dell'enzima chiave glicogeno sintasi. Attraverso questo meccanismo, la metformina riduce l'iperglicemia postprandiale.
• La metformina riduce l'assorbimento di glucosio nel tratto gastrointestinale, attenuando così l'impatto del glucosio dopo i pasti.

Negli esseri umani, indipendentemente dagli effetti sulla glicemia, il cloridrato di metformina ha mostrato un effetto favorevole sul metabolismo lipidico. Questo è stato dimostrato con dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio e lungo termine: il cloridrato di metformina riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi.

Inoltre, in alcuni studi è stato dimostrato che la metformina aumenta i livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL). La metformina mostra anche proprietà fibrinolitiche.

Uno studio prospettico randomizzato, lo UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), ha dimostrato i vantaggi a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo II. L'analisi dei risultati nei pazienti con sovrappeso, trattati con metformina dopo insufficiente efficacia della sola dieta, ha mostrato:

• una significativa riduzione del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo metformina (29,8 eventi/1000 pazienti-anno) rispetto al gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1000 pazienti-anno), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi combinati trattati con sulfonilurea e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1000 pazienti-anno), p = 0,0034;
• una significativa riduzione del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1000 pazienti-anno, dieta esclusiva 12,7 eventi/1000 pazienti-anno, p = 0,017;
• una significativa riduzione del rischio assoluto di mortalità totale: metformina 13,5 eventi/1000 pazienti-anno rispetto alla dieta esclusiva 20,6 eventi/1000 pazienti-anno (p = 0,011) e rispetto ai gruppi combinati con sulfonilurea e insulina in monoterapia, 18,9 eventi/1000 pazienti-anno (p = 0,021);
• una significativa riduzione del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 pazienti-anno, dieta esclusiva 18 eventi/1000 pazienti-anno (p = 0,01).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Vildagliptin con metformina

In uno studio di bioequivalenza del farmaco vildagliptin con metformina, compresse con diverse concentrazioni (50 mg/850 mg e 50 mg/1000 mg), è stato confrontato con la combinazione di farmaci singoli di vildagliptin e cloridrato di metformina alle dosi corrispondenti. L'assunzione di cibo non ha influenzato l'entità e la velocità di assorbimento di vildagliptin, il principio attivo del farmaco vildagliptin con metformina. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del cloridrato di metformina, dopo assunzione del farmaco vildagliptin con metformina alla dose di 50 mg/1000 mg con cibo, sono diminuite rispettivamente del 26% e del 7%, mentre il tempo per raggiungere il picco (Tmax) si è prolungato (da 2,0 a 4,0 ore).

Di seguito sono riportate le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi del farmaco. Vildagliptin

Dopo somministrazione orale a digiuno, vildagliptin viene rapidamente assorbito. La biodisponibilità assoluta è dell'85%. La Cmax viene raggiunta dopo circa 1 ora. L'assunzione di cibo non modifica l'esposizione totale (AUC).

Cloridrato di metformina

Dopo somministrazione orale, la Cmax di metformina viene raggiunta dopo circa 2,5 ore. Si ritiene che l'assorbimento avvenga principalmente nelle porzioni superiori del tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta del cloridrato di metformina (compresse da 850 mg), assunto a digiuno, è approssimativamente tra il 50 e il 60% nei volontari sani. La somministrazione orale di una dose singola di 500–2500 mg determina un aumento della Cmax inferiore alla proporzione, probabilmente a causa di un meccanismo di saturazione. Con dosaggi e schemi di assunzione abituali, le concentrazioni plasmatiche di equilibrio vengono raggiunte entro 24–48 ore e sono generalmente inferiori a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, la Cmax non ha mai superato i 4 µg/ml, neanche con dosi massime.

L'assunzione di cibo riduce e rallenta leggermente l'assorbimento del cloridrato di metformina, come dimostrato da una Cmax media inferiore di circa il 40%, una AUC inferiore del 25% e un aumento del Tmax di 35 minuti. L'importanza clinica di questa riduzione non è nota.

Distribuzione

Vildagliptin

Il legame di vildagliptin con le proteine plasmatiche è basso (9,3%), e il farmaco si distribuisce equamente tra plasma ed eritrociti. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) dopo somministrazione endovenosa è di 71 l, indicando una distribuzione extravascolare.

Cloridrato di metformina

Il legame della metformina con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra negli eritrociti. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano probabilmente un secondo sito di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) è compreso tra 63 e 276 litri.

Metabolismo

Vildagliptin

Il metabolismo è la principale via di eliminazione di vildagliptin nell'uomo (69% della dose). Il metabolita principale, LAY151, è farmacologicamente inattivo ed è il prodotto dell'idrolisi del frammento ciano (57% della dose); segue il prodotto dell'idrolisi del frammento ammidico (4% della dose). Vildagliptin non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450.

Cloridrato di metformina

La metformina viene escreta nelle urine in forma invariata. Negli esseri umani, metaboliti non sono stati identificati.

Eliminazione

Vildagliptin

L'85% della dose viene escreto nelle urine e il 15% nelle feci. Dopo somministrazione orale, il 23% della dose viene escreto nelle urine come vildagliptin invariato. L'emivita dopo somministrazione orale è di circa 3 ore.

Cloridrato di metformina

La metformina viene eliminata invariata attraverso le urine. La clearance renale è > 400 ml/min, ovvero circa 3,5 volte superiore alla clearance della creatinina. Di conseguenza, il farmaco viene principalmente eliminato tramite secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale, l'emivita terminale è di circa 6,5 ore. Quando le misurazioni vengono effettuate nel sangue intero, l'emivita è di circa 17,6 ore. Nei pazienti con funzione renale normale, la metformina non si accumula nell'organismo alle dosi standard (1500–2000 mg).

Vildagliptin

Linearità/non linearità

La Cmax e l'AUC di vildagliptin aumentano quasi proporzionalmente alla dose nell'intero intervallo di dosi terapeutiche.

Sesso

Non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici di vildagliptin tra volontari sani maschi e femmine.

Età

La concentrazione plasmatica è aumentata nei pazienti di età superiore ai 70 anni, ma questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti.

Insufficienza epatica

L'esposizione a vildagliptin (100 mg) non è aumentata dopo una dose singola di 100 mg in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. In pazienti con insufficienza epatica grave, l'esposizione è aumentata del 22% (68% dell'estremo superiore dell'intervallo di confidenza).

Insufficienza renale

Nello studio di farmacocinetica, l'AUC di vildagliptin è aumentata in media di 1,4; 1,7 e 2 volte rispettivamente in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] 50–<80 ml/min), moderata (CrCl 30–<50 ml/min) e grave (CrCl <30 ml/min), rispetto a volontari sani. L'AUC del metabolita LAY151 è aumentata di 1,6; 3,2 e 7,3 volte, e quella del metabolita BQS867 di 1,4; 2,7 e 7,3 volte rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave. Dati limitati in pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale (IRC) indicano che i parametri di questo gruppo sono simili a quelli dei pazienti con compromissione renale grave. L'AUC di LAY151 nei pazienti con IRC era 6,8 volte superiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'eliminazione di vildagliptin con emodialisi è limitata (3% dopo 4 ore da una dose singola, con durata della procedura superiore a 3–4 ore).

Effetto della metformina: nei pazienti con compromissione renale, la clearance renale della metformina diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina, con prolungamento dell'emivita e rischio di accumulo.

Gruppi etnici

Dati limitati indicano l'assenza di effetto dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica di vildagliptin.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ayglimet® è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo II (come complemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico):

• in adulti in cui un adeguato controllo della glicemia non è ottenuto con metformina in monoterapia;
• in adulti che già assumono una combinazione di vildagliptin e metformina sotto forma di medicinali separati;
• in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete mellito, inclusa l'insulina, quando questi non assicurano un adeguato controllo della glicemia (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al vildagliptin, al cloridrato di metformina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• qualsiasi forma di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale o alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• condizioni acute che possono alterare la funzionalità renale, come disidratazione, infezioni gravi, shock, somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• stati acuti o cronici che possono portare a ipossia tissutale, come insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• alterazione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione» e «Effetti indesiderati»);
• intossicazione alcolica acuta, alcolismo;
• periodo di allattamento al seno (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi formali di interazione tra il medicinale vildagliptin e metformina. Di seguito sono riportate informazioni sulle interazioni delle singole sostanze attive, vildagliptin e metformina, separatamente.

Vildagliptin

Poiché il vildagliptin non è un substrato degli enzimi del citocromo P (CYP) 450 e non inibisce né induce gli enzimi del sistema CYP 450, è poco probabile che il vildagliptin interagisca clinicamente con substrati, inibitori o induttori di questi enzimi quando somministrato contemporaneamente.

I risultati degli studi clinici effettuati con farmaci antidiabetici orali come pioglitazone, metformina e gliburide in combinazione con vildagliptin non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative nella popolazione target.

Gli studi di interazione farmacologica con digossina (substrato della glicoproteina-P) e warfarin (substrato del CYP2C9), condotti su volontari sani, non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando somministrati contemporaneamente al vildagliptin.

Sono stati condotti studi di interazione farmacologica su volontari sani con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina. In questi studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative dopo somministrazione concomitante con vildagliptin. Tuttavia, ciò non è stato confermato nella popolazione target.

Combinazione con inibitori dell’ACE

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Come per altri farmaci antidiabetici orali, l’effetto ipoglicemizzante del vildagliptin può essere ridotto da alcune sostanze attive, tra cui tiazidici, corticosteroidi, farmaci tiroidei e simpaticomimetici.

Cloridrato di metformina

Combinazioni non raccomandate

Alcol. In pazienti che assumono metformina, l’intossicazione alcolica acuta comporta un rischio aumentato di acidosi lattica, specialmente dopo digiuno o in caso di malnutrizione o alterazione della funzionalità epatica.

Mezzi di contrasto iodati. L’assunzione di metformina deve essere interrotta prima o durante la procedura di imaging e non deve essere ripresa almeno 48 ore dopo, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e ritenuta stabile (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazioni che richiedono cautela nell’uso

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di acidosi lattica, ad esempio FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e diuretici, specialmente diuretici dell’ansa. Quando si somministrano questi farmaci con metformina, è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Cortisonici, agonisti beta-2 e diuretici hanno un’intrinseca attività iperglicemizzante. Il paziente deve essere informato della necessità di un controllo più frequente della glicemia, specialmente all’inizio del trattamento. Se necessario, può rendersi necessaria una correzione della dose del medicinale durante la terapia concomitante e al termine della stessa.

Gli inibitori dell’ACE possono ridurre i livelli di glucosio nel sangue. Se necessario, la dose del medicinale antiperglicemizzante deve essere aggiustata durante la terapia concomitante con altri medicinali.

La somministrazione concomitante di medicinali che influenzano i sistemi di trasporto tubulare renale coinvolti nell’eliminazione renale della metformina (ad esempio inibitori del trasportatore cationico organico-2 [OCT2] / inibitori del sistema di escrezione multipli di farmaci e tossine [MATE], come ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) può aumentare l’esposizione sistemica alla metformina.

Particolari precauzioni per l'uso.

Generali

Ayglimet® non sostituisce l'insulina nei pazienti dipendenti dall'insulina. Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete di tipo I.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica estremamente rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di alterazione della funzionalità renale, malattie cardiorespiratorie o sepsi. L'accumulo di metformina si verifica in presenza di alterazioni acute della funzionalità renale e aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (forte diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), si deve interrompere temporaneamente il trattamento con metformina e consultare il medico.

I medicinali che possono causare alterazioni acute della funzionalità renale (come agenti antipertensivi, diuretici e FANS) devono essere somministrati con cautela ai pazienti in trattamento con metformina. Altri fattori di rischio per l'acidosi lattica includono un eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di medicinali che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o coloro che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. L'acidosi lattica si caratterizza per dispnea acida, dolore addominale, crampi muscolari, astenia, ipotermia e, in seguito, può svilupparsi coma. In caso di comparsa di sintomi di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente al medico. La diagnosi di laboratorio comprende riduzione del pH ematico (<7,35), aumento dei livelli di lattato nel plasma (> 5 mmol/l), aumento dell'intervallo anionico e rapporto lattato/piruvato.

Sommministrazione di mezzi di contrasto iodati

L'amministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati può causare nefropatia da mezzo di contrasto, che determina l'accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. L'assunzione di metformina deve essere interrotta prima o durante la procedura di imaging e non deve essere ripresa per almeno 48 ore dopo la procedura, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e considerata stabile (vedi sezioni «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazione della funzionalità renale

La clearance renale stimata (eGFR) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La metformina è controindicata nei pazienti con eGFR < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospesa in caso di condizioni che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

I medicinali concomitanti che possono influenzare la funzionalità renale, causare significativi cambiamenti emodinamici o inibire il trasporto renale e aumentare l'esposizione sistemica alla metformina devono essere utilizzati con cautela (vedi sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazione della funzionalità epatica

Vildagliptin non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, inclusi pazienti nei quali i livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) prima dell'inizio del trattamento superano il limite superiore della norma (LSN) di oltre tre volte (vedi sezioni «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Controllo degli enzimi epatici

Sono stati riportati casi rari di alterazione della funzionalità epatica (inclusa epatite) durante il trattamento con vildagliptin. In tali casi, i pazienti di solito non presentavano sintomi né complicanze cliniche e i test di funzionalità epatica (TGP) tornavano alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Ayglimet®, è necessario eseguire i TGP per stabilire i livelli basali nei pazienti. I TGP devono essere controllati ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente in modo periodico. I pazienti con aumento dei livelli delle transaminasi richiedono una rivalutazione della funzionalità epatica per confermare la variazione degli indici, dopo di che i TGP devono essere monitorati frequentemente finché gli indici alterati non tornano alla normalità. Se persiste un superamento del LSN per AST e ALT superiore a tre volte, si raccomanda l'interruzione del trattamento con Ayglimet®. I pazienti nei quali si sviluppano ittero o altri segni indicativi di alterazione della funzionalità epatica devono interrompere il trattamento con Ayglimet®.

Dopo l'interruzione del trattamento con Ayglimet® e la normalizzazione dei TGP, non si deve riprendere il trattamento con questo medicinale.

Disturbi cutanei

Negli studi tossicologici preclinici con vildagliptin sono stati riportati effetti cutanei, inclusa la formazione di vesciche e ulcere agli arti negli animali. Sebbene negli studi clinici non sia stato osservato un aumento dell'incidenza di lesioni cutanee, l'esperienza riguardo alle complicanze cutanee nei pazienti con diabete mellito è stata limitata. Inoltre, sono stati segnalati casi post-commercializzazione di lesioni cutanee bollose ed esfoliative. Pertanto, durante il monitoraggio regolare dei pazienti con diabete mellito, si raccomanda di controllare attentamente eventuali alterazioni cutanee, come la formazione di vesciche o ulcere.

Pancreatite

Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati riportati eventi avversi di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale persistente e intenso.

L'interruzione del trattamento con vildagliptin ha portato alla risoluzione dei sintomi di pancreatite. In caso di sospetto di pancreatite, si deve interrompere l'assunzione di vildagliptin e di altri medicinali potenzialmente coinvolti.

Ipopoglicemia

È noto che i derivati della sulfonilurea possono causare ipoglicemia. I pazienti che assumono Ayglimet® in associazione con sulfonilurea sono a rischio di sviluppare ipoglicemia. Per ridurre tale rischio, è opportuno utilizzare le dosi più basse possibili di sulfonilurea.

Interventi chirurgici

Poiché Ayglimet® contiene metformina, il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato con anestesia generale, spinale o epidurale e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l'intervento (a condizione che la funzionalità renale sia normale e che il paziente sia in grado di assumere cibo per via orale).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva con l'uso di alte dosi di vildagliptin. Gli studi sugli animali con metformina non hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Studi sugli animali condotti con vildagliptin e metformina non hanno evidenziato segni di teratogenicità, ma sono stati osservati effetti fetotossici a dosi tossiche per le femmine gravide. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Il medicinale Ayglimet® non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Studi sugli animali hanno mostrato escrezione di metformina e vildagliptin nel latte. Non è noto se vildagliptin sia escreto nel latte materno umano, ma si sa che metformina viene escreta nel latte materno umano in piccole quantità. Considerando il rischio potenziale di ipoglicemia neonatale associato alla metformina e la mancanza di dati sull'effetto di vildagliptin, il medicinale Ayglimet® non deve essere utilizzato nelle donne durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Ayglimet® sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Pertanto, i pazienti che potrebbero sviluppare capogiri devono evitare attività che richiedono particolare attenzione, come la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

La scelta del dosaggio del trattamento antiperglicemico per il controllo del diabete di tipo II deve essere individuale, basata sul regime terapeutico attuale, sull'efficacia e sulla tollerabilità. Nel caso di utilizzo del medicinale Ayglimet®, non deve essere superata la dose giornaliera massima di vildagliptin (100 mg).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

La dose iniziale raccomandata di Ayglimet® deve essere stabilita in base al regime terapeutico attuale di vildagliptin e/o metformina.

L'assunzione di Ayglimet® contemporaneamente al pasto o immediatamente dopo il pasto può ridurre i disturbi gastrointestinali associati all'uso di metformina.

Il trattamento con Ayglimet® può essere iniziato assumendo compresse da 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg due volte al giorno (una compressa al mattino e una alla sera).

Per i pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con la monoterapia con cloridrato di metformina alle dosi massime tollerate.

La dose iniziale di Ayglimet® deve corrispondere a vildagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale – 100 mg) e alla dose di metformina già assunta dal paziente.

Per i pazienti che passano dal trattamento contemporaneo con vildagliptin e metformina come farmaci separati.

La dose iniziale di Ayglimet® deve corrispondere alle dosi di vildagliptin e metformina precedentemente utilizzate.

Per i pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con metformina e farmaci sulfonilurea.

In base alla dose attuale di metformina, Ayglimet® deve essere assunto alla dose di 50 mg/850 mg o 50 mg/1000 mg due volte al giorno. Quando si utilizza in combinazione con sulfonilurea, si deve considerare la necessità di ridurre la dose di sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Uso in combinazione con insulina e dosi massime tollerate di metformina.

La dose raccomandata del medicinale Ayglimet® deve corrispondere a vildagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale – 100 mg) e alla dose di metformina già assunta dal paziente.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di vildagliptin e metformina come terapia orale tripla in combinazione con tiazolidinedioni non sono state stabilite.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Poiché la metformina viene eliminata attraverso i reni e i pazienti anziani tendono ad avere una ridotta funzionalità renale, durante il trattamento con Ayglimet® richiedono un controllo regolare della funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità renale

La clearance del filtrato glomerulare (eGFR) deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e almeno una volta all'anno successivamente. Nei pazienti con un rischio aumentato di ulteriore progressione dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

La dose giornaliera massima di metformina dovrebbe essere suddivisa in 2-3 somministrazioni giornaliere. Prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina, nei pazienti con eGFR <60 ml/min si deve valutare la presenza di fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»); si deve rivedere la situazione prima di considerare l'eventuale uso di metformina nei pazienti.

Qualora non sia disponibile la dose richiesta di Ayglimet®, invece della combinazione fissa si devono utilizzare i singoli principi attivi come farmaci separati.

Alterazioni della funzione epatica

Il medicinale Ayglimet® non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con alterazioni della funzione epatica, inclusi pazienti nei quali i livelli di ALT o AST prima del trattamento superano il LSN più di 3 volte.

Popolazione pediatrica

Ayglimet® non è raccomandato per il trattamento di bambini e adolescenti (di età inferiore ai 18 anni). La sicurezza e l'efficacia del medicinale in bambini e adolescenti non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con questo medicinale.

Vildagliptin

Le informazioni riguardo al sovradosaggio di vildagliptin sono limitate.

Sintomi. Con l'assunzione del medicinale alla dose di 400 mg sono stati osservati tre casi di dolore muscolare e alcuni episodi isolati di parestesia lieve e transitoria, febbre, edemi e aumento transitorio del livello di lipasi. Alla dose di 600 mg, in un paziente è stato osservato edema dei piedi e delle mani, un significativo aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK), accompagnato da incremento dei livelli di AST, proteina C-reattiva e mioglobina. In altri tre pazienti dello stesso gruppo di dose è stato osservato edema di entrambi i piedi, accompagnato in due casi da parestesia. Dopo l'interruzione del medicinale in studio, tutti i sintomi e le alterazioni dei parametri di laboratorio sono scomparsi.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere sospeso e deve essere istituito un trattamento sintomatico e di supporto. Il vildagliptin non è dializzabile, ma il principale metabolita idrolitico del vildagliptin può essere eliminato mediante emodialisi.

Metformina

Sintomi. Un sovradosaggio significativo di metformina (o la presenza di un rischio di acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica, che richiede un trattamento medico immediato e il ricovero in un istituto sanitario.

Trattamento. L'intervento più efficace per l'eliminazione della metformina dall'organismo è l'emodialisi. Tuttavia, il vildagliptin non viene eliminato mediante emodialisi, a differenza del suo principale metabolita idrolitico (LAY 151). Si raccomanda una terapia di supporto.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati sulla sicurezza sono stati ottenuti complessivamente da 6.197 pazienti che hanno assunto vildagliptin/metformina in studi randomizzati controllati con placebo. Di questi pazienti, 3.698 hanno ricevuto vildagliptin/metformina e 2.499 hanno ricevuto placebo/metformina.

Non sono stati condotti studi clinici terapeutici con vildagliptin/metformina cloridrato. Tuttavia, è stata dimostrata l'equivalenza biologica tra la combinazione di vildagliptin/metformina cloridrato e l'assunzione contemporanea dei singoli farmaci vildagliptin e metformina (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

La maggior parte degli effetti indesiderati era di lieve entità e transitoria e non richiedeva l'interruzione del trattamento.

Non è stata osservata alcuna correlazione tra effetti indesiderati ed età, appartenenza etnica, esposizione o dose giornaliera. L'uso di vildagliptin è associato al rischio di sviluppare pancreatite. È stato riportato acidosi lattica dopo l'assunzione di metformina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale (vedere sezione «Avvertenze particolari»).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin come monoterapia e terapia aggiuntiva durante studi in doppio cieco sono elencati di seguito per classi di sistemi e organi e frequenza assoluta. Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati sono stati utilizzati i seguenti criteri: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 – <1/10), non frequente (≥1/1.000 – <1/100), raro (≥1/10.000 – <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo raggruppato per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Frequente: infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite faringea.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non frequente: ipoglicemia, perdita di appetito. Molto raro*: riduzione dell'assorbimento della vitamina B12 e acidosi lattica.

Disturbi del sistema nervoso

Frequente: capogiri, cefalea, tremore. Non frequente: gusto metallico.

Disturbi gastrointestinali

Frequente: vomito, diarrea, nausea, malattia da reflusso gastroesofageo, meteorismo, costipazione, dolore addominale, compresa la parte superiore. Non frequente: pancreatite.

Disturbi epatobiliari

Non frequente: epatite.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequente: iperidrosi, prurito, eruzioni cutanee, dermatite. Non frequente: eritema, orticaria. Frequenza non nota†: lesioni cutanee esfoliative e bollose, compreso pemfigoide bolloso, vasculite cutanea.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequente: artralgia. Non frequente: mialgia.

Disturbi generali

Frequente: astenia. Non frequente: affaticamento, brividi, edemi periferici.

Esami di laboratorio

Non frequente: alterazioni dei parametri di funzionalità epatica.

* Effetti indesiderati osservati nei pazienti che assumevano metformina come monoterapia e non osservati nei pazienti che assumevano la combinazione fissa vildagliptin+metformina. Per ulteriori informazioni, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto metformina.

† Basato sull'esperienza post-marketing.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Vildagliptin

Insufficienza epatica

Sono stati riportati casi rari di alterazione della funzionalità epatica (inclusa epatite) con l'uso di vildagliptin. In tali casi, le alterazioni erano generalmente asintomatiche, senza conseguenze cliniche, e la funzionalità epatica ritornava alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Nei dati degli studi controllati di monoterapia e terapia aggiuntiva della durata fino a 24 settimane, la frequenza di aumento dei livelli di ALT o AST ≥ 3 × LSN (almeno in due misurazioni consecutive o all'ultima visita in trattamento) era dello 0,2%, 0,3% e 0,2% rispettivamente con vildagliptin 50 mg una volta al giorno, vildagliptin 50 mg due volte al giorno e tutti i farmaci di confronto. Questi aumenti delle transaminasi erano generalmente asintomatici, non progredivano e non erano associati a colestasi o ittero.

Angioedema

Sono stati riportati casi rari di angioedema con l'uso di vildagliptin — la frequenza era simile a quella del gruppo di controllo. Un aumento dei casi di angioedema è stato osservato quando vildagliptin è stato utilizzato in combinazione con un inibitore dell'ACE. In genere, gli episodi erano di lieve gravità e si risolvevano continuando il trattamento con vildagliptin.

Ipopglicemia

L'ipoglicemia è stata un evento non frequente con l'uso di vildagliptin (0,4%) come monoterapia negli studi controllati con placebo o con un comparatore attivo (0,2%). Non sono stati riportati casi gravi o seri di ipoglicemia. Quando vildagliptin è stato utilizzato come aggiunta alla metformina, l'ipoglicemia si è verificata nell'1% dei pazienti che assumevano vildagliptin e nello 0,4% di quelli che assumevano placebo. Con l'aggiunta di pioglitazone, l'ipoglicemia si è verificata nello 0,6% dei pazienti che assumevano vildagliptin e nell'1,9% di quelli che assumevano placebo. Con l'aggiunta di una sulfonilurea, l'ipoglicemia si è verificata nell'1,2% dei pazienti che assumevano vildagliptin e nello 0,6% di quelli che assumevano placebo. Con l'aggiunta di sulfonilurea e metformina, l'ipoglicemia si è verificata nel 5,1% dei pazienti che assumevano vildagliptin e nell'1,9% di quelli che assumevano placebo. Nei pazienti che assumevano vildagliptin in combinazione con insulina, la frequenza di ipoglicemia era del 14% nel gruppo vildagliptin e del 16% nel gruppo placebo.

Metformina

Riduzione dell'assorbimento della vitamina B12

Una riduzione dell'assorbimento della vitamina B12 con conseguente diminuzione dei livelli sierici è stata osservata molto raramente in pazienti trattati a lungo con metformina. Si raccomanda di considerare questa eziologia in caso di anemia megaloblastica.

Funzionalità epatica

Sono stati riportati singoli casi di alterazioni dei parametri di funzionalità epatica o di risoluzione dell'epatite dopo la sospensione della metformina.

Disturbi gastrointestinali

Gli effetti indesiderati gastrointestinali si verificano più frequentemente all'inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenirli, si raccomanda di suddividere la dose giornaliera di metformina in due somministrazioni durante o dopo i pasti. Un aumento graduale della dose può inoltre migliorare la tollerabilità a livello gastrointestinale.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 compresse in un blister, 4 blister in una confezione.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AT «Farmak», Ucraina (confezionamento primario e secondario, etichettatura, rilascio del lotto dal prodotto bulk del produttore Oman Pharmaceutical Products Co. LLC, Oman).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.