Zinacef®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO ZINACEF® (ZINACEF®)

Composizione:

Principio attivo: cefuroxime;

1 flaconcino contiene cefuroxime (in forma di cefuroxime sodica) 750 mg oppure 1,5 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca o di colore crema.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Cefalosporine di seconda generazione. Codice ATC J01D C02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il cefuroxime inibisce la sintesi della parete cellulare dei microrganismi legandosi alle proteine leganti la penicillina (PBP). Questo blocca la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), portando al lisi e alla morte delle cellule batteriche.

Meccanismo di resistenza

La resistenza batterica al cefuroxime può essere associata a uno o più dei seguenti meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese (ma non limitate a) le beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) e gli enzimi AmpC, che possono essere indotti o stabilmente attivati in determinate specie batteriche gram-negativi aerobi;
• ridotta affinità delle PBP per il cefuroxime;
• impermeabilità della membrana esterna, che limita l'accesso del cefuroxime alle PBP nei batteri gram-negativi;
• sistemi batterici di pompa efflussiva.

Si prevede che gli organismi sviluppati resistenti ad altre forme iniettabili di cefalosporine siano resistenti al cefuroxime. A seconda del meccanismo di resistenza, gli organismi con resistenza acquisita alle penicilline possono mostrare ridotta sensibilità o resistenza al cefuroxime.

Concentrazioni soglia di cefuroxime sodico

• Le concentrazioni minime inibitorie soglia (MIC) del cefuroxime, definite dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antibiotici (EUCAST), sono riportate di seguito:

Sensibilità microbiologica

La resistenza acquisita agli antibiotici varia in base alle diverse regioni geografiche e nel tempo per singoli microrganismi. È consigliabile consultare i dati locali sulla sensibilità agli antibiotici, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista quando si conosce la resistenza acquisita all'antibiotico e il beneficio dell'utilizzo del medicinale almeno in alcuni tipi di infezioni è dubbio.

Cefuroxime generalmente mostra attività nei confronti dei seguenti microrganismi in vitro.

$Tutti gli S. aureus resistenti alla meticillina sono resistenti al cefuroxime.

In vitro, il cefuroxime in associazione con antibiotici aminoglicosidi esercita un'azione almeno additiva, talvolta con segni di sinergismo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare (IM) di cefuroxime in volontari sani, le concentrazioni massime medie nel siero sono risultate comprese tra 27 e 35 µg/ml per una dose di 750 mg e tra 33 e 40 µg/ml per una dose di 1000 mg, raggiunte entro 30-60 minuti dall'applicazione. Circa 15 minuti dopo infusione endovenosa (EV) di dosi di 750 mg e 1500 mg, le concentrazioni nel siero sono risultate rispettivamente di circa 50 e 100 µg/ml.

Dopo somministrazione IM ed EV, i parametri AUC e Cmax aumentano linearmente all'aumentare della dose nell'intervallo di dose singola compreso tra 250 mg e 1000 mg. Non sono state osservate evidenze di accumulo di cefuroxime nel siero in volontari sani dopo infusione endovenosa ripetuta di dosi da 1500 mg ogni 8 ore.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è del 33-50%, a seconda della metodica utilizzata. Il volume di distribuzione medio varia da 9,3 a 15,8 l/1,73 m² dopo somministrazione IM o EV nell'intervallo di dosi compreso tra 250 mg e 1000 mg. Concentrazioni di cefuroxime superiori alla MIC per la maggior parte dei microrganismi patogeni comuni vengono raggiunte nei tessuti delle tonsille, seni paranasali, mucosa bronchiale, ossa, liquido pleurico, liquido sinoviale, liquido articolare, liquido interstiziale, bile, espettorato e umore oculare. Il cefuroxime penetra attraverso la barriera emato-encefalica in caso di infiammazione delle meningi.

Biotrasformazione

Il cefuroxime non subisce metabolismo.

Eliminazione

Il cefuroxime viene eliminato attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Il tempo di dimezzamento plasmatico dopo iniezione intramuscolare o endovenosa è di circa 70 minuti. Entro 24 ore dall'amministrazione, il farmaco viene quasi completamente (85-90%) escreto immodificato nelle urine. La maggior parte del farmaco viene eliminata entro le prime 6 ore. La clearance renale media varia da 114 a 170 ml/min/1,73 m² dopo iniezione IM o EV nell'intervallo di dose compreso tra 250 e 1000 mg.

Popolazioni particolari

Sesso

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica del cefuroxime tra uomini e donne dopo somministrazione endovenosa in bolo singolo di 1000 mg di cefuroxime sotto forma di cefuroxime sodico.

Anziani

Dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa, l'assorbimento, la distribuzione e l'escrezione del cefuroxime negli anziani sono simili a quelle osservate in pazienti giovani con funzionalità renale equivalente. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di presentare una ridotta funzionalità renale, la dose di cefuroxime deve essere scelta con cautela in questa popolazione e la funzionalità renale deve essere monitorata (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

Il tempo di dimezzamento plasmatico del cefuroxime si prolunga significativamente nei neonati in relazione all'età gestazionale. Tuttavia, nei neonati di età superiore a 3 settimane e nei bambini, il tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco, compreso tra 60 e 90 minuti, è simile a quello osservato negli adulti.

Compromissione renale

Il cefuroxime viene principalmente eliminato dai reni. Come per altri antibiotici simili, nei pazienti con grave compromissione renale (ad esempio, clearance della creatinina < 20 ml/min) si raccomanda una riduzione della dose di cefuroxime per compensare l'escrezione più lenta del farmaco (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il cefuroxime viene efficacemente rimosso mediante emodialisi e dialisi peritoneale.

Compromissione epatica

Poiché il cefuroxime viene principalmente eliminato dai reni, si prevede che la compromissione epatica non influenzi la farmacocinetica del cefuroxime.

Interazione farmacocinetica/farmacodinamica

Per le cefalosporine, l'indice farmacocinetico-farmacodinamico più importante correlato all'efficacia in vivo è la percentuale dell'intervallo di dosaggio (% T) durante il quale la concentrazione della frazione libera del farmaco supera il valore di MIC del cefuroxime per specifici ceppi bersaglio (ovvero % T > MIC).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Zinacef è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati (dalla nascita) (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

• Polmonite comunitaria.
• Riacutizzazione di bronchite cronica.
• Infezioni complicate delle vie urinarie, inclusa la pielonefrite.
• Infezioni dei tessuti molli: cellulite, erisipela, infezioni delle ferite.
• Infezioni dell'addome (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Profilassi delle complicanze infettive dopo interventi chirurgici sull'apparato gastrointestinale, compreso l'esofago, dopo interventi ortopedici, ginecologici (incluso taglio cesareo) e cardiovascolari.

Nel trattamento e nella profilassi delle infezioni causate da microrganismi anaerobi, il cefuroxime deve essere somministrato in associazione con appropriati agenti antibatterici aggiuntivi.

Si devono rispettare le raccomandazioni ufficiali relative all'uso corretto degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al cefuroxime o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Ipersensibilità alle cefalosporine.

Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) ad altri antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il cefuroxime può alterare la flora intestinale, riducendo il riassorbimento degli estrogeni e determinando una riduzione dell'efficacia dei contraccettivi orali combinati.

Il cefuroxime viene escreto mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. L'associazione con probenecid non è raccomandata. La somministrazione contemporanea di probenecid rallenta l'escrezione dell'antibiotico e determina un aumento della sua concentrazione plasmatica.

Farmaci potenzialmente nefrotossici e diuretici dell'ansa.

Le cefalosporine in dosi elevate devono essere somministrate con cautela ai pazienti in trattamento con diuretici potenti (come il furosemide) o con farmaci potenzialmente nefrotossici (come gli antibiotici aminoglicosidi), poiché non si possono escludere casi di alterazione della funzionalità renale con queste associazioni.

Altre interazioni.

Per quanto riguarda la determinazione della glicemia plasmatica: vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

La somministrazione contemporanea con anticoagulanti orali può portare ad un aumento del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità

Come con altri antibiotici beta-lattamici, sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta letali. In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, il trattamento con cefuroxima deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate opportune misure di emergenza.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a cefuroxima, ad altre cefalosporine o ad altri farmaci beta-lattamici. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità ad altri antibiotici beta-lattamici.

Trattamento concomitante con diuretici potenti o aminoglicosidi

Le cefalosporine somministrate in dosi elevate devono essere usate con cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici potenti come il furosemide o aminoglicosidi, poiché sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale con tale associazione. La funzionalità renale deve essere monitorata in questi pazienti, così come nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale preesistente (vedere sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Crescita eccessiva di microrganismi resistenti

L’uso di cefuroxima può causare una crescita eccessiva di Candida spp. Un trattamento prolungato con cefuroxima può portare a una crescita eccessiva di microrganismi resistenti (ad esempio Enterococchi, Clostridium difficile), che può richiedere l’interruzione della terapia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Durante l’uso di antibiotici sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa con diversi gradi di gravità, da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento antibiotico (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Va valutata l’eventuale necessità di interrompere la terapia con cefuroxima e di iniziare un trattamento specifico contro Clostridium difficile. Non si raccomanda l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Uso intracamerale e reazioni avverse oculari

Zinacef® non è indicato per uso intracamerale. Sono stati riportati singoli casi e serie di gravi reazioni avverse oculari dopo somministrazione intracamerale di cefuroxima sodica destinata all’uso endovenoso/intramuscolare. Tali reazioni hanno incluso edema maculare, edema retinico, distacco della retina, tossicità retinica, disturbi visivi, riduzione dell’acuità visiva, visione offuscata, opacizzazione della cornea e edema corneale.

Infezioni addominali

A causa dello spettro di attività, la cefuroxima non è adatta per il trattamento di infezioni causate da batteri Gram-negativi non fermentanti (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Interferenze con test diagnostici

Durante il trattamento con cefuroxima sono stati riportati risultati positivi del test di Coombs. Tale fenomeno può influire sul test di compatibilità incrociata del sangue (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Può verificarsi una lieve interferenza con i metodi di riduzione del rame (Benedict, Fehling, Clinitest). Tuttavia, ciò non dovrebbe causare falsi positivi, come può accadere con l’uso di alcune altre cefalosporine.

Poiché con il test ferrocianuro può verificarsi un falso negativo, si raccomanda di utilizzare metodi basati sulla glucosio-ossidasi o esochinasi per determinare il livello di glucosio nel sangue/plasma nei pazienti in trattamento con cefuroxima sodica.

Informazioni importanti sugli eccipienti

Il medicinale Zinacef® (flaconcino da 750 mg) contiene 42 mg di sodio per flaconcino, pari al 2,1% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per l’adulto.

Il medicinale Zinacef® (flaconcino da 1,5 g) contiene 83 mg di sodio per flaconcino, pari al 4,15% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per l’adulto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

I dati sull’uso di cefuroxima in donne in gravidanza sono limitati. Negli studi sugli animali non è stata osservata tossicità riproduttiva. Zinacef® deve essere somministrato durante la gravidanza solo se strettamente necessario, quando il beneficio supera i potenziali rischi.

La cefuroxima attraversa la placenta e raggiunge livelli terapeutici nel liquido amniotico e nel sangue del cordone ombelicale dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa alla madre.

Allattamento

La cefuroxima passa nel latte materno in quantità minime. Con l’uso di dosi terapeutiche del farmaco, non ci si aspetta lo sviluppo di effetti indesiderati, ma non può essere escluso il rischio di diarrea o infezioni da funghi delle mucose nel neonato. Pertanto, in relazione a tali effetti, si dovrà decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/sospendere la terapia con cefuroxima, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il neonato e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto della cefuroxima sodica sulla fertilità nell’uomo. Negli studi sulla funzione riproduttiva negli animali non è stato osservato alcun effetto del farmaco sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull’effetto della cefuroxima sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, considerando gli effetti indesiderati noti, si può concludere che la cefuroxima difficilmente influisce sulla rapidità di reazione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Dosaggio

Tabella 1. Adulti e bambini con peso corporeo ³ 40 kg

Tabella 2. Bambini con peso corporeo < 40 kg

Alterazioni della funzione renale

Il cefuroxime viene principalmente eliminato attraverso i reni. Pertanto, come per l'uso di altri antibiotici simili, nei pazienti con compromissione renale grave si raccomanda una riduzione della dose di Zinacef® per compensare l'eliminazione più lenta del farmaco.

Tabella 3. Dosi raccomandate del farmaco Zinacef® in caso di alterazione della funzione renale

Alterazioni della funzione epatica

Cefuroxime viene principalmente eliminato attraverso i reni. Nei pazienti con disfunzione epatica non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica della cefuroxime.

Modalità di somministrazione

Zinacef® deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa per 3–5 minuti direttamente in vena o attraverso un set per fleboclisi o per infusione per 30–60 minuti, oppure mediante iniezione intramuscolare profonda.

Il sito di iniezione intramuscolare è il grande gluteo e non più di 750 mg devono essere somministrati in un singolo sito. Dosaggi superiori a 1,5 g devono essere somministrati per via endovenosa.

Istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima della somministrazione

* Soluzione ricostituita da aggiungere a 50 o 100 ml di soluzione per infusione compatibile (vedere informazioni sulla compatibilità riportate di seguito).

** Il volume della soluzione di cefuroxime ottenuto nel mezzo ricostituito aumenta a causa del coefficiente di spostamento del principio attivo, determinando le concentrazioni indicate in mg/ml.

Compatibilità

1,5 g di Zinacef®, disciolti in 15 ml di acqua per preparazioni iniettabili, possono essere utilizzati contemporaneamente all'iniezione di metronidazolo (500 mg/100 ml); entrambi i farmaci mantengono la propria attività per 24 ore a temperatura inferiore a 25 °C.

1,5 g di Zinacef® sono compatibili con 1 g di azlocillina (in 15 ml di solvente) o con 5 g (in 50 ml di solvente) per 24 ore a 4 °C e per 6 ore a temperatura fino a 25 °C.

Zinacef® (5 mg/ml) può essere conservato per 24 ore a 25 °C in soluzione iniettabile di xilitolo al 5 % o al 10 %.

Zinacef® è compatibile con soluzioni contenenti fino all'1 % di cloridrato di lidocaina.

Zinacef® è compatibile con la maggior parte delle soluzioni iniettabili endovenose comunemente utilizzate. Mantiene le proprie caratteristiche per 24 ore a temperatura ambiente nelle seguenti soluzioni: soluzione fisiologica allo 0,9 %; soluzione di glucosio al 5 % per iniezioni; soluzione di cloruro di sodio allo 0,18 % con soluzione di glucosio al 4 % per iniezioni; soluzione di glucosio al 5 % con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 % per iniezioni; soluzione di glucosio al 5 % con soluzione di cloruro di sodio allo 0,45 % per iniezioni; soluzione di glucosio al 5 % con soluzione di cloruro di sodio allo 0,225 % per iniezioni; soluzione di glucosio al 10 % per iniezioni; soluzione di glucosio invertito al 10 % in acqua per preparazioni iniettabili; soluzione di Ringer; soluzione di Ringer-lattato; soluzione di lattato di sodio M/6; soluzione di Hartmann.

La stabilità di Zinacef® in soluzione fisiologica allo 0,9 % con soluzione di glucosio al 5 % non risulta alterata in presenza di fosfato di idrocortisone sodico.

Zinacef® è inoltre compatibile per 24 ore a temperatura ambiente quando diluito in soluzione per infusione:

• con eparina (10 o 50 unità/ml) in soluzione fisiologica allo 0,9 %;
• con soluzione di cloruro di potassio (10 o 40 mEq/l) in soluzione fisiologica allo 0,9 %.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Pediatria.

Può essere utilizzato fin dai primi giorni di vita. Il profilo di sicurezza dell'uso di cefuroxime nei bambini è sovrapponibile a quello osservato negli adulti.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono verificarsi complicanze neurologiche, comprese encefalopatia, convulsioni e coma. I sintomi da sovradosaggio possono manifestarsi se la dose del farmaco non è stata adeguatamente aggiustata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

La concentrazione sierica di cefuroxime può essere ridotta mediante emodialisi e dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono la neutropenia, l'eosinofilia, l'aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici o della bilirubina, in particolare nei pazienti con patologie epatiche preesistenti; tuttavia non vi sono dati riguardo a effetti epatotossici o reazioni nel sito di somministrazione.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati riportata di seguito è approssimativa, poiché per la maggior parte degli eventi non sono disponibili dati sufficienti per un calcolo preciso. Inoltre, la frequenza degli effetti indesiderati associati all'uso di cefuroxima varia in base alle indicazioni terapeutiche.

Per la classificazione degli effetti indesiderati da "molto comune" a "singolo caso" sono stati utilizzati i dati degli studi clinici. La frequenza di altri effetti indesiderati (ad esempio < 1 su 10 000) è riportata principalmente in base ai dati post-commercializzazione e riflette più la frequenza di segnalazione degli eventi avversi che la loro effettiva incidenza.

Tutti gli effetti indesiderati correlati al trattamento sono elencati di seguito per classi di sistemi e organi, frequenza e gravità secondo la classificazione MedDRA. Viene utilizzata la seguente classificazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comune ≥ 1/10; comune ≥ 1/100 e < 1/10; non comune ≥ 1/1 000 e < 1/100; raro ≥ 1/10 000 e < 1/1 000; molto raro < 1/10 000 e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Il flacone con polvere sterile deve essere conservato nell’imballaggio originale a temperatura inferiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo la ricostituzione, il medicinale può essere conservato per un massimo di 48 ore in frigorifero (4 °C) oppure per un massimo di 5 ore a temperatura fino a 25 °C.

Incompatibilità.

Zinacef® non deve essere miscelato nello stesso siringa con antibiotici aminoglicosidi.

Il pH della soluzione di sodio bicarbonato al 2,74% influenza notevolmente il colore della soluzione; pertanto tale soluzione non è raccomandata per la ricostituzione di Zinacef®. Tuttavia, se necessario, qualora il paziente stia ricevendo una soluzione di sodio bicarbonato per infusione endovenosa, Zinacef® può essere somministrato direttamente nel tubo dell’infusore.

Confezione. Flacone in vetro trasparente, chiuso con tappo in bromobutile o in gomma fluorurata laminata, con capsula di alluminio di protezione, confezionato in scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. H.C.S. Dobfar S.p.A., Italia / ACS Dobfar S.r.l., Italy.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Alessandro Fleming, 2, Verona, 37135, Italia / Via Alessandro Fleming, 2, Verona, 37135, Italy.