ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale ZIGOSIS (ZYGOSIS)

Composizione:

principio attivo: pantoprazolo;

1 flaconcino contiene 45,11 mg di pantoprazolo sodico sesquiidrato, equivalente a 40 mg di pantoprazolo;

eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore bianco o quasi bianco.

Soluzione ricostituita: soluzione chiara di colore giallastro, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica. Pantoprazolo.

Codice ATC A02BC02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il pantoprazolo è un benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco attraverso un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali. Il pantoprazolo si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H+-K+-ATPasi, bloccando così la fase finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. L’inibizione è dose-dipendente e sopprime sia la secrezione basale che quella stimolata. La maggior parte dei pazienti riscontra un sollievo dai sintomi entro 2 settimane. Il pantoprazolo, come gli altri inibitori della pompa protonica (IPP) e gli antagonisti H2, riduce l’acidità gastrica e di conseguenza aumenta la secrezione di gastrina in modo proporzionale alla riduzione dell’acidità. L’aumento della secrezione di gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all’enzima a valle rispetto al recettore cellulare, può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L’effetto dopo somministrazione orale e endovenosa è equivalente.

Con l’uso del pantoprazolo aumenta il livello di gastrina a digiuno. Con un trattamento a breve termine, il livello di gastrina nella maggior parte dei casi non supera il limite superiore della norma. Con un trattamento prolungato, il livello di gastrina aumenta generalmente di circa due volte. Tuttavia, un aumento eccessivo si verifica solo in singoli casi. Di conseguenza, in alcuni casi con trattamento prolungato si osserva un lieve o moderato aumento del numero di cellule entero-cromoaffini simili (cellule ECL) nello stomaco (simile all’iperplasia adenomatosa). Tuttavia, secondo gli studi effettuati, la formazione di cellule precursori di tumori neuroendocrini (iperplasia atipica) o di tumori neuroendocrini dello stomaco, osservata negli esperimenti sugli animali, non è stata riscontrata nell’uomo.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, non si può escludere un effetto del trattamento prolungato (oltre un anno) con pantoprazolo sui parametri endocrini della tiroide.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Inoltre, a causa della riduzione dell’acidità gastrica, aumenta il livello di cromogranina A (CgA). Un livello elevato di CgA può influenzare i risultati delle indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini. I dati pubblicati disponibili indicano che il trattamento con IPP dovrebbe essere sospeso per un periodo compreso tra 5 giorni e 2 settimane prima della misurazione del livello di CgA. Questo consente al livello di CgA, che potrebbe essere falsamente elevato dopo il trattamento con IPP, di tornare entro i limiti normali.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il pantoprazolo viene assorbito rapidamente e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta già dopo una singola dose orale di 40 mg. Mediamente, dopo circa 2,5 ore dall’assunzione si raggiunge una concentrazione massima nel siero di circa 2–3 µg/ml; la concentrazione rimane costante dopo somministrazione ripetuta. Le proprietà farmacocinetiche non cambiano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell’intervallo di dosi da 10 a 80 mg, la farmacocinetica del pantoprazolo nel plasma sanguigno rimane lineare sia per somministrazione orale che endovenosa. È stato stabilito che la biodisponibilità assoluta delle compresse è di circa il 77%. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) né la concentrazione massima nel siero, e quindi non influenza la biodisponibilità. L’assunzione contemporanea di cibo aumenta soltanto la variabilità del periodo di latenza.

Distribuzione

Il legame del pantoprazolo alle proteine del siero è di circa il 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg.

Biotrasformazione

La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente nel fegato. Il principale percorso metabolico è la demetilazione mediata dal CYP2C19, seguita da coniugazione solfatica; un altro percorso metabolico coinvolge l’ossidazione mediata dal CYP3A4.

Eliminazione

Il periodo di emivita finale è di circa 1 ora e il clearance è di 0,1 l/ora/kg. Sono stati segnalati alcuni casi di ritardo nell’eliminazione. A causa del legame specifico del pantoprazolo alle pompe protoniche delle cellule parietali, il periodo di emivita non corrisponde alla durata d’azione molto più lunga (inibizione della secrezione acida).

La maggior parte dei metaboliti del pantoprazolo viene eliminata con le urine (circa l’80%), il resto con le feci. Il metabolita principale sia nel siero che nelle urine è il desmetilpantoprazolo coniugato con solfato. Il periodo di emivita del metabolita principale (circa 1,5 ore) non supera di molto quello del pantoprazolo.

Popolazioni particolari

Metabolizzatori lenti. Circa il 3% dei caucasici presenta un enzima CYP2C19 non funzionalmente attivo; questi soggetti sono definiti metabolizzatori lenti. In questi individui, il metabolismo del pantoprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dall’enzima CYP3A4. Dopo l’assunzione di una singola dose di 40 mg di pantoprazolo, l’AUC media è stata circa 6 volte maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto a quella osservata nei soggetti con enzima CYP2C19 funzionalmente attivo (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatica media di picco è aumentata di circa il 60%. Questi risultati non influiscono sul dosaggio del pantoprazolo.

Compromissione renale. Non sono necessarie raccomandazioni per la riduzione del dosaggio del pantoprazolo nei pazienti con compromissione renale (inclusi i pazienti in dialisi). Come nei soggetti sani, anche in questi pazienti il periodo di emivita del pantoprazolo è breve. Solo quantità molto ridotte di pantoprazolo vengono dializzate. Nonostante il metabolita principale abbia un periodo di emivita moderatamente prolungato (2–3 ore), l’eliminazione rimane rapida e non si verifica cumulo.

Compromissione epatica. Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classi A e B secondo Child-Pugh) il periodo di emivita aumenti fino a 7–9 ore e l’AUC aumenti di 5–7 volte, la concentrazione massima nel siero aumenta solo leggermente, di circa 1,5 volte rispetto a quella nei volontari sani.

Pazienti anziani. Un lieve aumento dell’AUC e della Cmax nei volontari anziani rispetto ai volontari più giovani non ha significato clinico.

Pediatria. Dopo una singola somministrazione endovenosa di pantoprazolo alle dosi di 0,8 o 1,6 mg/kg in bambini di età compresa tra 2 e 16 anni, non è stato osservato alcun legame significativo tra il clearance del pantoprazolo e l’età o il peso corporeo del paziente. L’AUC e il volume di distribuzione corrispondono ai dati ottenuti negli studi con adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Esofagite da reflusso di grado moderato e grave.
Ulcera duodenale.
Ulcera gastrica.
Sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni ipersecretrici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo, ai derivati della benzimidazolo o a qualsiasi componente del medicinale. Il pantoprazolo, come altri inibitori della pompa protonica, è controindicato in associazione con atazanavir.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci la cui assorbimento dipende dal pH. A causa dell'inibizione completa e prolungata della secrezione di acido cloridrico, il pantoprazolo può influenzare l'assorbimento di farmaci per i quali il valore del pH del succo gastrico è un fattore importante della loro biodisponibilità (ad esempio, alcuni agenti antifungini come chetoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, o altri farmaci come erlotinib).

Inibitori della proteasi dell'HIV. Non è raccomandato l'uso concomitante di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell'HIV (come atazanavir), il cui assorbimento dipende dal pH intragastrico, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Se l'associazione tra inibitori della proteasi dell'HIV e IPP non può essere evitata, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico (ad esempio, carica virale). Non si deve superare la dose giornaliera di pantoprazolo di 20 mg. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose degli inibitori della proteasi dell'HIV.

Cumarinici anticoagulanti (fenprocumone e warfarin). L'uso concomitante di pantoprazolo con warfarin o fenprocumone non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin, fenprocumone o l'indice normalizzato internazionale (INR). Tuttavia, sono stati segnalati aumenti dell'INR e allungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano concomitantemente IPP e warfarin o fenprocumone. L'aumento dell'INR e l'allungamento del tempo di protrombina possono portare allo sviluppo di emorragie patologiche e persino a esiti letali. In caso di tale associazione, è necessario monitorare l'INR e il tempo di protrombina.

Metotressato. È stato riportato che l'assunzione contemporanea di alte dosi di metotressato (ad esempio, 300 mg) e IPP aumenta il livello ematico di metotressato in alcuni pazienti. Ai pazienti che assumono alte dosi di metotressato, ad esempio quelli affetti da cancro o psoriasi, si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con pantoprazolo.

Altre interazioni. Il pantoprazolo è metabolizzato in larga misura nel fegato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. Il principale percorso metabolico è la demetilazione tramite CYP2C19; altri percorsi metabolici includono l'ossidazione tramite l'enzima CYP3A4. Studi con farmaci che sono anch'essi metabolizzati attraverso questi percorsi, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina e contraccettivi orali contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative.

Non si può escludere un'interazione tra pantoprazolo e altri farmaci metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico.

I risultati di diversi studi sulle possibili interazioni indicano che il pantoprazolo non influenza il metabolismo di principi attivi metabolizzati tramite CYP1A2 (ad esempio, caffeina, teofillina), CYP2C9 (ad esempio, piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (ad esempio, metoprololo), CYP2E1 (ad esempio, etanolo), né influenza la glicoproteina-p, coinvolta nell'assorbimento della digossina.

Non è stata osservata interazione con gli antiacidi somministrati contemporaneamente.

Sono stati inoltre condotti studi sull'interazione tra pantoprazolo e alcuni antibiotici somministrati contemporaneamente (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra questi farmaci.

Farmaci che inibiscono o inducono CYP2C19. Gli inibitori di CYP2C19, come la fluvoxamina, possono aumentare l'effetto sistemico del pantoprazolo. Si deve valutare la necessità di ridurre la dose del medicinale nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con pantoprazolo ad alte dosi e nei pazienti con alterata funzionalità epatica. Gli induttori enzimatici che influenzano CYP2C19 e CYP3A4, come la rifampicina e l'iperico (Hypericum perforatum), possono ridurre le concentrazioni plasmatiche degli IPP metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Neoplasie maligne dello stomaco. La risposta sintomatica all'uso di pantoprazolo può mascherare i sintomi di neoplasie maligne dello stomaco e ritardarne la diagnosi. In presenza di sintomi allarmanti (ad esempio perdita significativa di peso, vomito ricorrente, disfagia, emesi ematica, anemia, melena), così come in caso di sospetto o presenza di ulcera gastrica, è necessario escludere la presenza di un processo maligno.

Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato, è necessario effettuare ulteriori indagini diagnostiche.

Funzionalità epatica

Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica è necessario monitorare regolarmente i livelli degli enzimi epatici. In caso di aumento dei livelli degli enzimi epatici, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori della proteasi dell'HIV

Gli IPP non sono raccomandati in associazione con inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio atazanavir), il cui assorbimento dipende dal pH intragastrico, a causa della riduzione significativa della loro biodisponibilità (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Infezioni gastrointestinali batteriche

Il pantoprazolo, come altri IPP, può aumentare il numero di batteri normalmente presenti nelle parti superiori dell'apparato gastrointestinale. Il trattamento con il medicinale aumenta leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri come Salmonella, Campylobacter o C. difficile.

Sodio. Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, ovvero è praticamente «privo di sodio».

Iponatremia

Sono stati riportati casi di iponatremia grave in pazienti che assumevano IPP, come il pantoprazolo, per almeno 3 mesi e nella maggior parte dei casi per oltre un anno. Possono insorgere manifestazioni cliniche gravi di iponatremia, che inizialmente possono passare inosservate: affaticamento, tetania, delirio, crampi, vertigini e aritmia ventricolare. Nella maggior parte dei casi, lo stato del paziente è migliorato dopo la somministrazione sostitutiva di magnesio e l'interruzione del trattamento con IPP.

Nei pazienti che prevedono una terapia prolungata o che assumono IPP in associazione con digossina o con medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), si raccomanda di misurare il livello di magnesio prima dell'inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante la terapia.

Fratture ossee

Gli IPP, specialmente quando utilizzati ad alte dosi e per un trattamento prolungato (oltre 1 anno), aumentano in misura modesta il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio. Studi osservazionali indicano che gli IPP aumentano il rischio complessivo di fratture dal 10% al 40%. Alcune di queste fratture possono essere attribuibili ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere un trattamento conforme alle raccomandazioni cliniche vigenti e un'adeguata integrazione di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso subacuto. L'uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso subacuto. Se si manifestano lesioni, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, associate ad artralgie, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento con Zigosis. L'insorgenza di lupus eritematoso subacuto in pazienti durante un precedente trattamento con IPP può aumentare il rischio di sviluppare tale condizione con l'uso di altri IPP.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

L'aumento dei livelli di CgA può influenzare i risultati degli esami diagnostici per le neoplasie neuroendocrine. Per evitare tale interferenza, il trattamento con Zigosis deve essere temporaneamente interrotto almeno 5 giorni prima della valutazione del livello di CgA (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Se i livelli di CgA e gastrina non rientrano nei valori normali dopo la prima misurazione, si raccomanda di ripetere il dosaggio dopo 14 giorni dall'interruzione del trattamento con IPP.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati disponibili sull'uso del pantoprazolo in donne in gravidanza (circa 300–1000 segnalazioni sugli esiti della gravidanza) indicano l'assenza di tossicità embriofetale/neonatale. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di Zigosis durante la gravidanza.

Allattamento. Gli studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione del pantoprazolo nel latte materno. I dati sull'escrezione del pantoprazolo nel latte umano sono insufficienti, ma sono stati riportati casi di escrezione. Non può essere escluso un rischio per i neonati o i lattanti. La decisione di interrompere l'allattamento o il trattamento con Zigosis deve essere presa tenendo conto dei benefici dell'allattamento per il bambino e dei benefici del trattamento con Zigosis per la madre.

Fertilità. Il pantoprazolo non ha alterato la fertilità negli studi sugli animali.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il pantoprazolo non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Va tuttavia considerata la possibile insorgenza di effetti indesiderati come vertigini e disturbi visivi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In tali casi, non si deve guidare né usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti. Il medicinale deve essere utilizzato negli adulti su prescrizione e sotto diretta supervisione medica.

L’uso endovenoso di pantoprazolo è raccomandato solo in caso di impossibilità di somministrazione orale. Sono disponibili dati relativi a una durata del trattamento endovenoso fino a 7 giorni. Pertanto, ogni volta che clinicamente possibile, si raccomanda di passare dalla somministrazione endovenosa di Zigosis alla somministrazione orale di medicinali contenenti pantoprazolo.

Esofagite da reflusso, ulcera duodenale, ulcera gastrica

La dose raccomandata è di 40 mg di pantoprazolo (1 flacone) al giorno per via endovenosa.
Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison e di altri stati patologici ipersecretori

Per il trattamento prolungato della sindrome di Zollinger-Ellison e di altri stati patologici ipersecretori, la dose iniziale raccomandata del medicinale Zigosis è di 80 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere titolata aumentandola o riducendola in base ai livelli di secrezione acida gastrica. Le dosi superiori a 80 mg al giorno devono essere suddivise in due somministrazioni. È possibile un aumento temporaneo della dose di pantoprazolo fino a 160 mg, ma la durata del trattamento deve essere limitata al solo periodo necessario per un adeguato controllo della secrezione acida.

Se è necessaria una rapida riduzione dell’acidità, per la maggior parte dei pazienti una dose iniziale di 2×80 mg è sufficiente per raggiungere il livello desiderato (< 10 mEq/ora) entro 1 ora.

Preparazione prima della somministrazione

Il contenuto della polvere deve essere disciolto in 10 ml di soluzione fisiologica 0,9 % fornita nel flacone. La soluzione ottenuta può essere somministrata direttamente oppure dopo diluizione in 100 ml di soluzione fisiologica 0,9 % o di soluzione glucosata al 5 % in flaconi di plastica o vetro.

Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica del medicinale è mantenuta per 12 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente.

Il medicinale Zigosis non deve essere preparato né mescolato con altri solventi diversi da quelli indicati sopra.

La somministrazione endovenosa del medicinale deve essere effettuata in un tempo compreso tra 2 e 15 minuti.

Il flacone è destinato a un solo uso. Prima dell’uso, i flaconi devono essere ispezionati visivamente (in particolare per variazioni di colore o presenza di sedimenti). La soluzione diluita deve essere limpida e di colore giallastro. I residui di medicinale o il medicinale con proprietà fisico-chimiche alterate (in particolare variazione di colore o comparsa di sedimenti) devono essere smaltiti in conformità con i requisiti della normativa locale.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non si deve superare la dose giornaliera di 20 mg (½ flacone di medicinale Zigosis, polvere liofilizzata da 40 mg) (vedere sezione «Speciali avvertenze per l’uso»).

Insufficienza renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, il medicinale Zigosis non deve essere utilizzato per l’eradicazione di H. pylori in terapia combinata nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, poiché attualmente non sono disponibili dati sull’efficacia e sulla sicurezza di tale impiego in questa categoria di pazienti.

Pazienti anziani non richiedono un aggiustamento della dose.

Bambini.

Zigosis, polvere liofilizzata per soluzione iniettabile, non è raccomandato per l’uso nei bambini (di età inferiore a 18 anni), poiché i dati relativi alla sicurezza ed efficacia del medicinale in questa fascia di età sono limitati. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Farmacocinetica», ma non possono essere fornite raccomandazioni relative al dosaggio.

Sovradosaggio.

I sintomi del sovradosaggio non sono noti.

Dosi fino a 240 mg somministrate per via endovenosa nell’arco di 2 minuti sono state ben tollerate. Poiché il pantoprazolo si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, non appartiene ai medicinali facilmente eliminabili mediante emodialisi.

In caso di sovradosaggio con comparsa di segni clinici di intossicazione, si deve adottare una terapia sintomatica e di supporto. Non esistono raccomandazioni per una terapia specifica.

Effetti indesiderati

L’insorgenza di effetti indesiderati è stata osservata in circa il 5% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati tromboflebite nel sito di somministrazione. Diarrea e cefalea si sono verificate in circa l’1% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue:

frequente (> 1/100 e < 1/10), non frequente (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata con i dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico

Raro: agranulocitosi.

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia.

Dal sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità (inclusi reazioni anafilattiche, shock anafilattico).

Metabolismo e disturbi nutrizionali

Raro: iperlipidemia e aumento dei livelli lipidici (trigliceridi, colesterolo); variazione del peso corporeo.

Frequenza non nota: iponatriemia, ipomagnesemia (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»), ipocalcemia¹, ipokaliemia.

Disturbi psichici

Non frequente: disturbi del sonno.

Raro: depressione (inclusa la riacutizzazione).

Molto raro: disorientamento (inclusa la riacutizzazione).

Frequenza non nota: allucinazioni, confusione mentale (soprattutto in pazienti predisposti a tali disturbi), nonché peggioramento di tali sintomi in caso di preesistenza.

Dal sistema nervoso

Non frequente: cefalea, capogiri.

Raro: alterazioni del gusto.

Frequenza non nota: parestesia.

Organi della vista

Raro: disturbi visivi/appannamento della vista.

Dal tratto gastrointestinale

Frequente: polipi delle ghiandole fondiche (benigni).

Non frequente: diarrea, nausea, vomito, meteorismo, stitichezza, secchezza orale, dolore addominale e malessere addominale.

Frequenza non nota: colite microscopica.

Dal sistema epatobiliare

Non frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi, γ-GT).

Raro: aumento dei livelli di bilirubina.

Frequenza non nota: danno epatocellulare, ittero, insufficienza epatocellulare.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Non frequente: eruzioni cutanee, esantema, prurito.

Raro: orticaria, angioedema.

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, eritema multiforme, fotosensibilità, lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Non frequente: fratture di femore, polso, colonna vertebrale (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Raro: artralgia, mialgia.

Frequenza non nota: crampi muscolari².

Da reni e sistema urinario

Frequenza non nota: nefrite interstiziale (con possibile sviluppo di insufficienza renale).

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie

Raro: ginecomastia.

Disturbi generali

Frequente: tromboflebite nel sito di somministrazione.

Non frequente: astenia, affaticamento, malessere generale.

Raro: aumento della temperatura corporea, edemi periferici.

Ipocalcemia concomitante a ipomagnesemia.
Crampi muscolari come conseguenza di squilibrio elettrolitico.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Polvere liofilizzata per soluzione iniettabile da 40 mg; 1 flaconcino in confezione cartonata.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Polifarma Ilac San. Ve Tic. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Vakıflar OSB Mahallesi, Sanayi Caddesi, No: 22/1 Ergene/Tekirdag, Turchia /
Vakıflar OSB Mahallesi, Sanayi Caddesi, No: 22/1 Ergene/Tekirdag, Turkey.