Zercim

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ZERCIM

Composizione:

Principio attivo: ogni compressa contiene magnesio esomeprazolo diidrato, equivalente a 20 mg o 40 mg di esomeprazolo;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, Starlac (lattosio monoidrato, amido di mais), idrossipropilcellulosa, macrogol, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

compresse da 20 mg: Opadry rosa 13G84576 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, paraffina, polisorbato 80, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172));

compresse da 40 mg: Opadry rosa 13G84577 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, paraffina, polisorbato 80, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse gastroresistenti.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 20 mg: compresse leggermente rosa, di forma ovale con bordi smussati, con impresso «H» su un lato e «186» sull'altro;

compresse da 40 mg: compresse leggermente rosa, di forma ovale con bordi smussati, con impresso «H» su un lato e «187» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica.

Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che riduce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco grazie a un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia l’isomero R che l’isomero S dell’omeprazolo mostrano un’attività farmacodinamica simile.

Meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canali secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi – la pompa protonica – e sopprime sia la secrezione basale che quella stimolata di acido.

Dopo somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, l’inizio dell’azione del farmaco si osserva entro un’ora.

Dopo somministrazione ripetuta di 20 mg di esomeprazolo una volta al giorno per cinque giorni, al quinto giorno la secrezione massima media di acido stimolata dal pentagastrina risulta ridotta del 90% quando misurata 6-7 ore dopo l’assunzione del farmaco.

Dopo cinque giorni di trattamento con esomeprazolo alle dosi di 20 mg e 40 mg per via orale in pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatico (MRGE), il pH intragastrico superiore a 4 è mantenuto in media per 13 e 17 ore rispettivamente durante un periodo di 24 ore. La percentuale di pazienti nei quali il pH gastrico è stato mantenuto superiore a 4 dopo l’assunzione di esomeprazolo alla dose di 20 mg per 8, 12 e 16 ore è stata rispettivamente del 76%, 54% e 24%. Le corrispondenti percentuali nei pazienti trattati con esomeprazolo alla dose di 40 mg sono state del 97%, 92% e 56%.

Mediante l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una relazione tra l’inibizione della secrezione acida e l’esposizione dopo la somministrazione del farmaco.

Con l’uso di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78% dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro quattro settimane e il 93% entro otto settimane di trattamento.

Dopo una settimana di trattamento con esomeprazolo alla dose di 20 mg due volte al giorno in associazione con antibiotici appropriati, si osserva un’eradicazione di successo di Helicobacter pylori in circa il 90% dei pazienti.

Dopo l’eradicazione, non è necessaria ulteriore terapia monofarmacologica con farmaci antisecretori per un trattamento efficace dell’ulcera e l’eliminazione dei sintomi nei pazienti con ulcere duodenali non complicate.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della riduzione dell’acidità del succo gastrico. Poiché l’aumento del livello di CgA può influenzare i risultati degli esami di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini, secondo i dati pubblicati, la terapia con inibitori della pompa protonica (IPP) deve essere interrotta almeno 5 giorni prima della misurazione del livello di CgA. Se i livelli di CgA e gastrina non si normalizzano entro 5 giorni dopo l’interruzione del trattamento con esomeprazolo, si raccomandano misurazioni ripetute entro 14 giorni dall’interruzione.

Durante un trattamento prolungato con esomeprazolo sia nei bambini che negli adulti è stata osservata un’aumentata proliferazione delle cellule enterocromaffini (enterochromaffin-like cells, ECL), probabilmente causata dall’aumento del livello sierico di gastrina. Questi risultati sono considerati clinicamente non significativi.

Nel corso di un trattamento prolungato con farmaci antisecretori è stato osservato un lieve aumento della frequenza di formazione di cisti ghiandolari gastriche. Tali modifiche sono considerate un effetto fisiologico di un marcato inibizione della secrezione del succo gastrico; sono di natura benigna e regrediscono dopo la sospensione del trattamento.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi causa, inclusa l’assunzione di IPP, determina un aumento della quantità di batteri nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinale causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Efficacia clinica

In due studi con ranitidina come comparatore attivo è stata dimostrata una maggiore efficacia del medicinale Zercim nel trattamento delle ulcere gastriche in pazienti che assumono farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi i FANS selettivi per la cicloossigenasi-2 (COX-2).

In due studi con placebo come comparatore è stata dimostrata una maggiore efficacia del medicinale nella prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali in pazienti (di età > 60 anni e/o con ulcera preesistente) che assumono FANS, inclusi i FANS selettivi per la COX-2.

Popolazione pediatrica

In uno studio condotto su pazienti pediatrici con MRGE (età da < 1 a 17 anni) in trattamento prolungato con IPP, nel 61% dei bambini è stata osservata iperplasia delle cellule ECL di grado lieve, la cui rilevanza clinica era sconosciuta; non è stato osservato sviluppo di gastrite atrofica né di tumori carcinoidei.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L’esomeprazolo è instabile in ambiente acido; pertanto, per la somministrazione orale devono essere utilizzate granulelle con rivestimento enterico. In vivo, solo una piccola parte dell’esomeprazolo si trasforma nell’isomero R. Il farmaco viene rapidamente assorbito: la concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge entro 1-2 ore dopo l’assunzione. La biodisponibilità assoluta dell’esomeprazolo dopo una singola dose di 40 mg è del 64% e aumenta all’89% con l’assunzione quotidiana una volta al giorno. Per la dose di 20 mg di esomeprazolo questi valori sono rispettivamente del 50% e del 68%. L’assunzione di cibo rallenta e riduce l’assorbimento dell’esomeprazolo, ma ciò non influisce in modo significativo sull’effetto dell’esomeprazolo sull’acidità intragastrica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

Biotrasformazione

L’esomeprazolo subisce un completo metabolismo mediato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dall’isoforma polimorfica CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil. Il metabolismo della parte rimanente è mediato da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione del sulfone di esomeprazolo, il principale metabolita rilevabile nel plasma.

Eliminazione

I parametri riportati di seguito riflettono principalmente le caratteristiche farmacocinetiche nei pazienti con enzima CYP2C19 attivo (metabolizzatori rapidi).

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una singola dose e di circa 9 l/ora dopo dosi ripetute. Il periodo di dimezzamento (t_1/2) dal plasma è di circa 1,3 ore con somministrazione quotidiana. L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni e non si osserva tendenza all’accumulo con l’uso una volta al giorno.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione acida del succo gastrico. Dopo somministrazione orale di esomeprazolo, fino all’80% della dose viene escreta come metaboliti nelle urine e il resto con le feci. Nelle urine viene rilevato meno dell’1% di esomeprazolo invariato.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica dell’esomeprazolo è stata studiata con dosi fino a 40 mg due volte al giorno. L’AUC aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina una crescita non lineare della relazione «dose – AUC» dopo somministrazione ripetuta. Questa dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo al primo passaggio e della clearance sistemica, probabilmente legata all’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita sulfone.

Pazienti di gruppi particolari

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ± 1,5% della popolazione non possiede l’enzima funzionale CYP2C19 ed è definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l’AUC media è risultata circa il 100% più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi). La Cmax media era aumentata di circa il 60%. Questi dati non richiedono modifiche nel dosaggio dell’esomeprazolo.

Pazienti di età avanzata

Il metabolismo dell’esomeprazolo è lievemente modificato nei pazienti anziani (71-80 anni).

Sesso

Dopo una singola dose di 40 mg di esomeprazolo, l’AUC media nelle donne è circa il 30% più alta rispetto agli uomini. Non si osservano differenze correlate al sesso con la somministrazione ripetuta una volta al giorno. Questi dati non influenzano il dosaggio dell’esomeprazolo.

Alterazioni della funzione epatica

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la velocità del metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’AUC. Pertanto, la dose massima del farmaco nei pazienti con grave compromissione epatica non deve superare i 20 mg. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Alterazioni della funzione renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non dell’eliminazione della sostanza principale, non sono previste modifiche nel metabolismo dell’esomeprazolo nei pazienti con compromissione renale.

Popolazione pediatrica

Bambini di età compresa tra 12 e 18 anni

Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo alle dosi di 20 mg e 40 mg, l’AUC e il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax) nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni sono risultati simili ai valori di AUC e tmax negli adulti con entrambe le dosi di esomeprazolo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

• trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva;
• trattamento a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute;
• trattamento sintomatico della MRGE.

In associazione con appropriati agenti terapeutici antibatterici per l'eradicazione di Helicobacter pylori:

• trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori;
• prevenzione delle ricadute delle ulcere peptiche nei pazienti con ulcere causate da Helicobacter pylori.

Pazienti che richiedono un trattamento prolungato con FANS:

• guarigione delle ulcere gastriche indotte dall'uso di FANS;
• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dall'uso di FANS nei pazienti a rischio.

Trattamento a lungo termine dopo somministrazione endovenosa del medicinale per la prevenzione della ricaduta di emorragia da ulcere peptiche.

Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

MRGE:

• trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva;
• trattamento a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita al fine di prevenire le ricadute;
• trattamento sintomatico della MRGE.

In associazione con antibiotici nel trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva, ai benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

L'esomeprazolo non deve essere utilizzato contemporaneamente al nelfinavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione .

Effetto dell'esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri farmaci

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. Il significato clinico e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L'aumento del pH del succo gastrico durante il trattamento con omeprazolo può alterare l'assorbimento degli inibitori della proteasi. Un altro possibile meccanismo di interazione consiste nell'inibizione dell'attività del CYP2C19.

È stato riportato che la co-somministrazione con omeprazolo riduce i livelli ematici di atazanavir e nelfinavir; pertanto, l'uso concomitante di questi medicinali non è raccomandato. Nella co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani, l'esposizione all'atazanavir è significativamente diminuita (i valori di AUC, Cmax e Cmin si riducono di circa il 75%). L'aumento della dose di atazanavir a 400 mg non compensa l'effetto dell'omeprazolo sull'esposizione all'atazanavir. Nella co-somministrazione di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani, si è osservata una riduzione dell'esposizione all'atazanavir di circa il 30% rispetto all'esposizione osservata con l'assunzione giornaliera di 300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir senza omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg al giorno) ha portato a una riduzione media dei valori di AUC, Cmax e Cmin del nelfinavir del 36-39%, mentre i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 si riducevano del 75-92%. A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche di omeprazolo ed esomeprazolo, non si raccomanda l'uso concomitante di esomeprazolo con atazanavir (vedere la sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»); la co-somministrazione di esomeprazolo con nelfinavir è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Durante la terapia concomitante con omeprazolo (40 mg al giorno), è stato riportato un aumento del livello ematico di saquinavir (in associazione con ritonavir) dell'80-100%. Il trattamento con omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha avuto effetto sull'esposizione a darunavir (in associazione con ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha avuto effetto sull'esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir e senza di esso). Il trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg al giorno non ha avuto effetto sull'esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

In alcuni pazienti è stato osservato un aumento dei livelli di metotrexato in concomitanza con l'uso di IPP.

Nel caso di somministrazione di metotrexato ad alte dosi, si deve considerare la sospensione temporanea di esomeprazolo.

Tacrolimus

Nella co-somministrazione con esomeprazolo sono stati riportati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus. È necessario effettuare un monitoraggio intensificato della concentrazione ematica di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina), e, se necessario, correggere la dose di tacrolimus.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L'inibizione dell'acidità gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri farmaci IPP può ridurre o aumentare l'assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH gastrico. Come con altri farmaci che riducono l'acidità intragastrica, l'assorbimento di farmaci come il ketoconazolo, l'itraconazolo e l'erlotinib può essere ridotto, mentre l'assorbimento di farmaci come la digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. La co-somministrazione di omeprazolo (20 mg al giorno) con digossina in volontari sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (in due dei dieci soggetti studiati fino al 30%). Sono stati riportati raramente casi di tossicità da digossina. Tuttavia, si deve prestare cautela nella prescrizione di alte dosi di esomeprazolo ai pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio terapeutico della digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19, l'enzima principale responsabile del metabolismo dell'esomeprazolo. Di conseguenza, quando esomeprazolo viene somministrato in associazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, la concentrazione plasmatica di questi farmaci può aumentare, rendendo necessaria una riduzione della dose. Ciò deve essere particolarmente considerato quando si prescrive esomeprazolo per un uso "secondo necessità".

Diazepam

La co-somministrazione di esomeprazolo alla dose di 30 mg ha ridotto il clearance del diazepam, substrato del CYP2C19, del 45%.

Fenitoina

Nella co-somministrazione di esomeprazolo alla dose di 40 mg in pazienti con epilessia, si è osservato un aumento del 13% della concentrazione minima plasmatica di fenitoina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina all'inizio della terapia con esomeprazolo o in caso di interruzione della stessa.

Voriconazolo

La somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato la Cmax e l'AUCτ del voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

Omeprazolo ed esomeprazolo agiscono come inibitori del CYP2C19. In uno studio incrociato, la somministrazione di omeprazolo alla dose di 40 mg a volontari sani ha aumentato la Cmax e l'AUC del cilostazolo rispettivamente dell'18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

In volontari sani, la co-somministrazione con esomeprazolo (40 mg) ha aumentato l'AUC del 32% e la t1/2 del 31%, ma non si è osservato un aumento significativo del livello plasmatico massimo di cisapride. L'allungamento minimo dell'intervallo QTc, osservato con la monoterapia con cisapride, non è stato osservato con la co-somministrazione di cisapride con esomeprazolo (vedere anche la sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze di impiego»).

Warfarin

Uno studio clinico ha dimostrato che, in pazienti in trattamento con warfarin, la co-somministrazione di esomeprazolo alla dose di 40 mg ha mantenuto il tempo di coagulazione entro limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell'indice di normalizzazione internazionale (INR) durante la co-somministrazione di questi farmaci. Si raccomanda il monitoraggio all'inizio e dopo la sospensione della co-somministrazione di esomeprazolo in pazienti in trattamento con warfarin o altri derivati delle cumarine.

Clopidogrel

I risultati delle interazioni farmacocinetiche (PK)/farmacodinamiche (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell'esposizione al metabolita attivo del clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione (aggregazione piastrinica indotta da ADP) del 14%.

Durante uno studio con volontari sani in cui clopidogrel è stato somministrato insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (AAS) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente), rispetto al clopidogrel come monoterapia, si è osservata una riduzione dell'esposizione al metabolita attivo del clopidogrel di quasi il 40%.

Tuttavia, i livelli massimi di inibizione (aggregazione piastrinica indotta da ADP) in questi soggetti sono risultati simili nei gruppi trattati con clopidogrel come monoterapia e con clopidogrel in associazione con esomeprazolo e AAS.

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell'interazione PK/PD tra esomeprazolo e gli eventi cardiovascolari principali. Come misura precauzionale, si deve evitare la co-somministrazione di esomeprazolo e clopidogrel.

Farmaci studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina e chinidina

È stato osservato che esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell'amoxicillina o della chinidina.

Naprossene o rofecoxib

Durante brevi studi di co-somministrazione di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell'esomeprazolo

Farmaci che inibiscono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

L'esomeprazolo è metabolizzato dagli enzimi CYP2C19 e CYP3A4. La co-somministrazione di esomeprazolo con claritromicina, inibitore del CYP3A4 (500 mg due volte al giorno), raddoppia l'AUC di esomeprazolo. La co-somministrazione di esomeprazolo con un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare ad un aumento dell'AUC di esomeprazolo di oltre due volte. L'inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l'AUCτ dell'omeprazolo del 280%. Di norma non è necessario un aggiustamento della dose di esomeprazolo in nessuna di queste situazioni. Tuttavia, si deve considerare un aggiustamento della dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento prolungato.

Farmaci che inducono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci noti per indurre l'attività del CYP2C19 o del CYP3A4 o di entrambi gli enzimi (come la rifampicina e l'erba di San Giovanni) possono causare una riduzione dei livelli ematici di esomeprazolo accelerando il suo metabolismo.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione farmacologica sono stati condotti solo con adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (ad esempio perdita di peso spontanea significativa, vomito intermittente, disfagia, vomito con sangue o melena), nonché in caso di ulcera gastrica nota o sospetta, è necessario escludere la presenza di una neoplasia maligna, poiché l’uso del medicinale Zercim può attenuare la sintomatologia e ritardare la diagnosi.

Uso a lungo termine del medicinale

I pazienti che assumono il medicinale per un periodo prolungato (in particolare coloro che ricevono trattamento per oltre un anno) devono essere sottoposti a un monitoraggio medico regolare.

Trattamento su richiesta

I pazienti che assumono il medicinale Zercim su richiesta devono essere istruiti a contattare il proprio medico in caso di cambiamento nella natura dei sintomi.

Eradicazione di Helicobacter pylori

Quando si prescrive esomeprazolo per l’eradicazione di Helicobacter pylori, si deve considerare la possibilità di interazioni tra tutti i componenti della terapia tripla. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4; pertanto, quando si prescrive la terapia tripla a pazienti che assumono altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride), si devono considerare le eventuali controindicazioni e le interazioni della claritromicina con tali medicinali.

Infezioni gastrointestinali

L’uso degli IPP può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L’esomeprazolo, come tutti i medicinali che inibiscono l’acido cloridrico, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dello sviluppo di ipo- o acloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione in caso di trattamento a lungo termine di pazienti con riserve corporee ridotte di vitamina B12 o in pazienti con fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12.

Iponatremia

Sono stati segnalati casi gravi di iponatriemia in pazienti trattati con IPP, come l’esomeprazolo, per almeno tre mesi e nella maggior parte dei casi per un anno. Possono verificarsi manifestazioni gravi di iponatriemia, come affaticamento, tetania, delirio, crampi, vertigini e aritmia ventricolare, ma questi sintomi possono insorgere in modo insidioso e passare inosservati. Nella maggior parte dei casi, le condizioni dei pazienti affetti da iponatriemia si sono migliorate con la terapia sostitutiva di sodio e l’interruzione del trattamento con IPP.

Per i pazienti che presumibilmente dovranno essere sottoposti a un trattamento prolungato, o per coloro che ricevono un trattamento con IPP in associazione con digossina o con medicinali che possono causare iponatriemia (ad esempio diuretici), i medici devono considerare la possibilità di misurare i livelli di sodio prima dell’inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante la terapia.

Rischio di fratture

Gli IPP, specialmente quando utilizzati in dosi elevate e per un periodo prolungato (> 1 anno), possono aumentare in qualche misura il rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio. I dati ottenuti dagli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10% al 40%. Alcuni casi di aumento delle fratture possono essere correlati ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere un trattamento conforme alle raccomandazioni cliniche vigenti e assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS). L’uso degli IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si verifica una lesione, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, accompagnata da artralgie, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, il quale valuterà la necessità di interrompere il trattamento con Zercim. L’insorgenza di LECS in pazienti precedentemente trattati con IPP può aumentare il rischio di sviluppare tale condizione con l’uso di altri IPP.

Combinazione con altri medicinali

L’associazione di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare la combinazione di atazanavir con IPP, si raccomanda un monitoraggio attento del paziente in ambiente ospedaliero e l’aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L’esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19; pertanto, all’inizio o durante la sospensione del trattamento con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni tra esomeprazolo e medicinali il cui metabolismo avviene tramite CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel ed esomeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’importanza clinica di questa interazione rimane incerta. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Quando si prescrive esomeprazolo per un uso su richiesta, a causa delle fluttuazioni della concentrazione plasmatica di esomeprazolo, si devono considerare le conseguenze delle interazioni del medicinale con altri farmaci (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lattosio

In caso di intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

A causa dell’aumento del livello di CgA, è possibile un effetto sui risultati degli esami di laboratorio per la rilevazione di tumori neuroendocrini. Per evitare tale effetto, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto almeno 5 giorni prima della misurazione del livello di CgA (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG)

Con l’uso di esomeprazolo sono stati segnalati molto raramente casi di reazioni avverse cutanee gravi (RACG), come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito fatale.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi.

In caso di comparsa di segni o sintomi di reazioni cutanee gravi, l’uso di esomeprazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico per ricevere assistenza medica. Se necessario, deve essere fornita assistenza medica aggiuntiva e un attento monitoraggio. L’esomeprazolo non deve essere riutilizzato in pazienti con EM/SSJ/TEN/DRESS.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

Attualmente non vi è un numero sufficiente di dati sull’uso del medicinale Zercim durante la gravidanza. Un numero leggermente maggiore di dati provenienti da studi epidemiologici sull’uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza indica l’assenza di malformazioni congenite e di effetti fetotossici. Negli studi sull’esomeprazolo condotti sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso diretto o indiretto sullo sviluppo embrionale/fetale. Negli studi sulla miscela racemica condotti sugli animali non è stato osservato alcun effetto diretto o indiretto sul decorso della gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Il medicinale deve essere prescritto con cautela alle donne in gravidanza.

Un numero moderato di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l’assenza di effetti malformativi o tossici dell’esomeprazolo sul feto/sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l’assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del medicinale sulla funzione riproduttiva dovuti alla sua tossicità.

Allattamento al seno

Non è noto se l’esomeprazolo passi nel latte materno umano. Le informazioni sugli effetti dell’esomeprazolo sui neonati/lattanti sono insufficienti. L’esomeprazolo non deve essere usato durante l’allattamento al seno.

Fertilità

I risultati degli studi sulla miscela racemica di omeprazolo condotti sugli animali indicano l’assenza di effetti dell’omeprazolo sulla fertilità in caso di somministrazione orale del farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

L’esomeprazolo ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Sono state segnalate reazioni avverse come vertigini (non comuni) e offuscamento della vista (rari) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se tali disturbi si verificano, i pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse di Zercim devono essere inghiottite intere, accompagnate da una quantità sufficiente di liquido. Le compresse non devono essere masticate né frantumate. Ai pazienti con difficoltà di deglutizione si può consigliare di sciogliere la compressa in 100 ml di acqua non gassata. Non si devono utilizzare altri liquidi.

Ai pazienti con difficoltà di deglutizione si può somministrare la compressa attraverso un sondino nasogastrico, previa dissoluzione in mezzo bicchiere di acqua non gassata. È molto importante che la siringa e il sondino utilizzati per questa procedura siano adeguati.

Somministrazione del medicinale attraverso un sondino nasogastrico:

1. Posizionare la compressa in una siringa adeguata e riempirla con circa 25 ml di acqua e 5 ml di aria. Per alcuni sondini potrebbero essere necessari 50 ml di acqua per facilitare il passaggio della compressa.
2. Agitare la siringa per 2 minuti affinché la compressa si disintegri.
3. Tenere la siringa verticalmente con la punta rivolta verso l'alto e verificare la permeabilità della punta.
4. Applicare la siringa al sondino, mantenendola in posizione verticale.
5. Agitare la siringa e capovolgerla con la punta rivolta verso il basso. Iniettare rapidamente 5-10 ml di liquido. Dopo l’iniezione, capovolgere nuovamente la siringa e agitarla (la siringa deve essere mantenuta verticale per evitare l’ostruzione della punta).
6. Capovolgere nuovamente la siringa e iniettare altri 5-10 ml di liquido nel sondino. Ripetere la procedura finché la siringa non sarà vuota.
7. Per risciacquare eventuali residui del medicinale, riempire la siringa con 25 ml di acqua e 5 ml di aria, agitare, capovolgere e iniettare rapidamente il liquido. Per alcuni sondini potrebbero essere necessari 50 ml di acqua.

Adulti

GERD

• Trattamento dell’erisive da reflusso esofageo

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

Ai pazienti con esofagite non guarita o sintomi persistenti si raccomanda un ulteriore trattamento per altre 4 settimane.

• Trattamento a lungo termine di pazienti con esofagite guarita, al fine di prevenire le recidive

20 mg una volta al giorno.

• Trattamento sintomatico della GERD

La dose per i pazienti senza esofagite è di 20 mg una volta al giorno. Se dopo 4 settimane di trattamento non si ottiene un controllo adeguato dei sintomi, il paziente deve essere sottoposto a ulteriori esami diagnostici. Dopo la scomparsa dei sintomi, un ulteriore controllo può essere ottenuto con 20 mg una volta al giorno. Se necessario, si può passare a un trattamento “su richiesta”, ossia assumere il medicinale a 20 mg una volta al giorno. Non si raccomanda l’uso “su richiesta” per il controllo continuativo dei sintomi nei pazienti a rischio di sviluppare ulcere gastriche e duodenali che assumono FANS.

In combinazione con appropriati agenti antibatterici per l’eradicazione di Helicobacter pylori, e inoltre per

• il trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori;
• la prevenzione delle recidive delle ulcere peptiche nei pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori:

20 mg del medicinale Zercim con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina due volte al giorno per 7 giorni.

Pazienti che richiedono un trattamento prolungato con FANS

• Trattamento delle ulcere gastriche indotte dall’uso di FANS:

la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 4-8 settimane.

• Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dall’uso di FANS, nei pazienti appartenenti a gruppi a rischio:

20 mg una volta al giorno.

Trattamento a lungo termine dopo somministrazione endovenosa del medicinale per prevenire le recidive di emorragia da ulcere peptiche:

40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo la somministrazione endovenosa del medicinale per prevenire le recidive di emorragia da ulcere peptiche.

Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison

La dose iniziale raccomandata del medicinale Zercim è di 40 mg due volte al giorno. Successivamente la dose deve essere adattata individualmente; il trattamento deve proseguire fino alla scomparsa delle indicazioni cliniche. Sulla base dei dati clinici disponibili, nei pazienti la maggior parte dei casi il controllo della malattia può essere ottenuto con dosi comprese tra 80 mg e 160 mg di esomeprazolo al giorno. Se la dose supera gli 80 mg al giorno, deve essere frazionata e somministrata due volte al giorno.

Pazienti appartenenti a gruppi particolari

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione della dose. Tuttavia, a causa della limitata esperienza nell’uso del medicinale, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti con grave insufficienza renale (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. La dose massima del medicinale Zercim nei pazienti con grave compromissione epatica non deve superare i 20 mg (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale.

Popolazione pediatrica

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

GERD

• Trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva:

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

Ai pazienti con esofagite non guarita o sintomi persistenti si raccomanda un ulteriore trattamento per altre 4 settimane.

• Trattamento a lungo termine di pazienti con esofagite guarita, al fine di prevenire le recidive:

20 mg una volta al giorno.

• Trattamento sintomatico della GERD

La dose per i pazienti senza esofagite è di 20 mg una volta al giorno. Se dopo 4 settimane di trattamento non si ottiene un controllo adeguato dei sintomi, il paziente deve essere sottoposto a ulteriori esami diagnostici. Dopo la scomparsa dei sintomi, un ulteriore controllo può essere ottenuto con 20 mg una volta al giorno.

Trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori

Nella scelta della terapia combinata appropriata, si devono considerare le raccomandazioni ufficiali nazionali, regionali e locali riguardo alla resistenza batterica, alla durata del trattamento (solitamente 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni) e al corretto utilizzo degli agenti antibatterici. Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un esperto.

Tabella 1

Raccomandazioni per il dosaggio del medicinale

Neonati.

Il medicinale Zercim non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni, poiché non sono disponibili dati sull'uso in questa fascia d'età.

Può essere utilizzato nei bambini a partire dai 12 anni di età nelle seguenti indicazioni:

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

• trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva;
• trattamento a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita, al fine di prevenire le ricadute;
• trattamento sintomatico della MRGE.

In associazione con antibiotici nel trattamento dell'ulcera duodenale indotta da Helicobacter pylori.

Sovradosaggio.

Ad oggi, i dati riguardo a un'intossicazione volontaria sono molto limitati. I sintomi osservati dopo l'assunzione di una dose di 280 mg hanno incluso disturbi gastrointestinali e debolezza. L'assunzione singola di esomeprazolo alla dose di 80 mg non ha causato alcun effetto negativo. Non esiste un antidoto specifico. L'esomeprazolo si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche, pertanto l'eliminazione mediante dialisi è trascurabile. Come in ogni caso di sovradosaggio, si deve fornire un trattamento sintomatico e di supporto generale.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Tra le reazioni avverse che si verificano più frequentemente durante l'uso del medicinale (nonché nel periodo successivo all'immissione in commercio) vi sono cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'uso del medicinale risulta sovrapponibile per le diverse forme farmaceutiche, indicazioni terapeutiche, fasce d'età e popolazioni di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Elenco delle reazioni avverse riportato in forma tabellare

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate all'esomeprazolo, osservate o sospettate durante gli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione. Nessuna di queste reazioni si è dimostrata dipendente dalla dose. Le reazioni sono elencate in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (>1/10); frequenti (da ≥1/100 a <1/10); non frequenti (da ≥1/1000 a <1/100); rare (da ≥1/10000 a <1/1000); molto rare (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

Non usare in caso di allergia all'esomeprazolo. L'esomeprazolo può causare gravi reazioni cutanee. I sintomi possono includere:

• arrossamento della pelle;
• vesciche;
• eruzioni cutanee.

In caso di reazione allergica, interrompere l'uso e consultare immediatamente un medico.

Data di scadenza. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

7 compresse in un blister, 4 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-III, Formulations Plot No. 22-110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055, Telangana, India.