Zanidip®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZANIDip® (ZANIDIP®)

Composizione:

Principio attivo: 1 compressa contiene 10 mg di lercanidipina cloridrato (equivalente a 9,4 mg di lercanidipina) oppure 20 mg di lercanidipina cloridrato (equivalente a 18,8 mg di lercanidipina);

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (tipo A), povidone K30, magnesio stearato;

rivestimento del rivestimento per compresse da 10 mg: miscela per rivestimento filmogeno (idrossipropilmetilcellulosa, talco, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, ossido di ferro giallo (E 172));

rivestimento del rivestimento per compresse da 20 mg: miscela per rivestimento filmogeno (idrossipropilmetilcellulosa, talco, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse contenenti 10 mg di lercanidipina cloridrato – compresse rivestite con film, di colore giallo, di forma rotonda, biconvesse, con incisione su un lato;

compresse contenenti 20 mg di lercanidipina cloridrato – compresse rivestite con film, di colore rosa, di forma rotonda, biconvesse, con incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti selettivi del calcio con azione prevalentemente vascolare. Derivati della diidropiridina. Codice ATC C08CA13.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Lercanidipina è un antagonista del calcio del gruppo delle diidropiridine. Inibisce il flusso transmembrana del calcio all'interno dei cardiomiociti e delle cellule muscolari lisce vascolari. Il meccanismo d'azione antipertensiva della lercanidipina è dovuto all'effetto rilassante diretto sui muscoli lisci vascolari, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica totale. Nonostante un'emivita plasmatica breve, la lercanidipina esercita un effetto antipertensivo prolungato grazie all'elevato coefficiente di distribuzione membranare. Grazie all'elevata selettività vascolare, il farmaco non esercita effetti inotropi negativi. L'ipotensione arteriosa acuta con tachicardia riflessa si verifica raramente grazie allo sviluppo graduale della vasodilatazione dopo l'assunzione di lercanidipina.

Come per altri 1,4-diidropiridini asimmetrici, l'attività antipertensiva della lercanidipina è principalmente attribuibile al suo enantiomero S.

L'efficacia clinica e la sicurezza dell'uso di lercanidipina alla dose di 10–20 mg una volta al giorno sono state studiate in uno studio clinico doppio cieco controllato con placebo (in cui 1200 pazienti hanno ricevuto lercanidipina e 603 placebo) e in studi clinici controllati con trattamento attivo e non controllati a lungo termine, con un totale di 3676 pazienti con ipertensione.

La maggior parte degli studi ha incluso pazienti con ipertensione essenziale di grado lieve o moderato (compresi pazienti anziani e pazienti con diabete mellito), che assumevano lercanidipina come monoterapia o in combinazione con inibitori dell'ACE, diuretici o beta-bloccanti.

Oltre agli studi clinici condotti per confermare le indicazioni terapeutiche, un ulteriore piccolo studio non controllato ma randomizzato, condotto su pazienti con ipertensione arteriosa grave (pressione diastolica media ± deviazione standard di 114,5 ± 3,7 mmHg), ha mostrato una normalizzazione della pressione arteriosa nel 40% dei 25 pazienti che assumevano Zanidip® alla dose di 20 mg una volta al giorno e nel 56% dei 25 pazienti che assumevano Zanidip® alla dose di 10 mg due volte al giorno. In uno studio doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, in pazienti con ipertensione sistolica isolata, Zanidip® ha ridotto efficacemente la pressione arteriosa sistolica da un valore medio iniziale di 172,6 ± 5,6 mmHg a 140,2 ± 8,7 mmHg.

Studi clinici nella popolazione pediatrica non sono stati condotti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Zanidip® viene completamente assorbito dopo somministrazione orale alla dose di 10–20 mg; le concentrazioni massime nel plasma di 3,30 ng/ml ± 2,09 s.d. e 7,66 ng/ml ± 5,90 s.d., rispettivamente, vengono raggiunte circa dopo 1,5–3 ore.

I due enantiomeri della lercanidipina mostrano un profilo simile nei livelli plasmatici: il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è lo stesso, la concentrazione massima e l'AUC sono mediamente 1,2 volte più elevati per l'enantiomero S, mentre l'emivita dei due enantiomeri è sostanzialmente identica. Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri in vivo.

A causa del marcato metabolismo al primo passaggio epatico, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina, somministrata per via orale dopo un pasto, è di circa il 10%, sebbene si riduca a circa un terzo di questo valore quando il farmaco viene assunto a digiuno da volontari sani. Se il farmaco viene assunto entro 2 ore dopo un pasto molto ricco di grassi, la sua biodisponibilità aumenta di 4 volte. Pertanto, la lercanidipina deve essere assunta prima dei pasti.

Distribuzione

La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed estesa. Il grado di legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche supera il 98%. Poiché il livello proteico nel plasma è ridotto nei pazienti con gravi alterazioni della funzione renale o epatica, la frazione libera del farmaco può aumentare.

Biotrasformazione

Zanidip® viene ampiamente metabolizzato dall'isoenzima CYP3A4; il farmaco inalterato non viene rilevato nell'urina o nelle feci. Viene trasformato principalmente in metaboliti inattivi, con circa il 50% della dose assunta eliminato con le urine.

Esperimenti in vitro con microsomi epatici umani indicano che la lercanidipina inibisce debolmente CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni rispettivamente 160 e 40 volte superiori alla sua concentrazione massima plasmatica raggiunta dopo una dose da 20 mg. Inoltre, studi di interazione farmacologica nell'uomo hanno dimostrato che la lercanidipina nel plasma non altera i livelli di midazolam, substrato tipico di CYP3A4, né quelli di metoprololo, substrato tipico di CYP2D6. Pertanto, quando la lercanidipina viene utilizzata alle dosi terapeutiche, non ci si aspetta che influenzi la biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente tramite biotrasformazione. L'emivita terminale media è di 8–10 ore, mentre l'effetto terapeutico dura 24 ore grazie all'elevato grado di legame della lercanidipina ai lipidi delle membrane cellulari. Con l'uso ripetuto, non si osserva cumulo.

Linearità/non linearità

Dopo somministrazione orale di lercanidipina, la sua concentrazione nel plasma non è direttamente proporzionale alla dose assunta (farmacocinetica non lineare). Dopo assunzione di 10 mg, 20 mg e 40 mg, le concentrazioni massime nel plasma osservate avevano un rapporto di 1:3:8, mentre le aree sotto la curva concentrazione-tempo avevano un rapporto di 1:4:18, indicando un progressivo saturamento del metabolismo al primo passaggio. Pertanto, la biodisponibilità della lercanidipina aumenta all'aumentare della dose.

Informazioni aggiuntive per specifici gruppi di pazienti

È stato dimostrato che la farmacocinetica della lercanidipina in pazienti anziani e in pazienti con disfunzione renale o epatica di grado lieve o moderato è simile a quella osservata nel gruppo generale di pazienti. Nei pazienti con grave disfunzione renale o in emodialisi, le concentrazioni del farmaco erano più elevate (circa il 70%). Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave, la biodisponibilità sistemica della lercanidipina probabilmente aumenta, poiché il farmaco viene metabolizzato principalmente nel fegato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale di grado lieve o moderato.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al lerkanidipino o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro.
• Insufficienza cardiaca congestizia non trattata.
• Angina instabile o recente infarto miocardico (negli ultimi 1 mese).
• Grave insufficienza epatica.
• Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), compresi i pazienti in emodialisi.
• Associazione con potenti inibitori del CYP3A4, ciclosporina, pompelmo o succo di pompelmo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Associazione controindicata

Inibitori del CYP3A4

Il lerkanidipino è metabolizzato dall'enzima CYP3A4; pertanto, inibitori e induttori di questo enzima, assunti contemporaneamente al lerkanidipino, possono influenzare il suo metabolismo e la sua eliminazione. Studi sull'interazione tra lerkanidipino e il potente inibitore del CYP3A4 chetocanazolo hanno dimostrato un aumento significativo dei livelli plasmatici di lerkanidipino (incremento di 15 volte dell'AUC e di 8 volte della concentrazione massima dell'euomero S-lerkanidipino).

È necessario evitare l'associazione di lerkanidipino con inibitori del CYP3A4 (chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina).

Ciclosporina

L'associazione di lerkanidipino e ciclosporina determina un aumento dei livelli plasmatici di entrambe le sostanze. Uno studio condotto su volontari sani giovani ha mostrato che l'assunzione di ciclosporina 3 ore dopo il lerkanidipino non modificava i livelli plasmatici di lerkanidipino, mentre l'AUC della ciclosporina aumentava del 27%. Tuttavia, l'associazione concomitante di lerkanidipino e ciclosporina determina un aumento triplo dei livelli plasmatici di lerkanidipino e un incremento del 21% dell'AUC della ciclosporina.

Lerkanidipino e ciclosporina non devono essere assunti contemporaneamente.

Pompelmo o succo di pompelmo

Come per altre diidropiridine, il metabolismo del lerkanidipino è rallentato dal succo di pompelmo, con conseguente aumento della biodisponibilità sistemica del lerkanidipino e potenziamento dell'effetto ipotensivo. Non si devono assumere contemporaneamente lerkanidipino e pompelmo o succo di pompelmo.

Associazione non raccomandata

Induttori del CYP3A4

È necessario usare cautela nell'assumere lerkanidipino contemporaneamente a induttori del CYP3A4, come farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina) e rifampicina, poiché potrebbe verificarsi una riduzione dell'effetto antipertensivo del lerkanidipino. In questi casi si raccomanda un controllo più frequente della pressione arteriosa.

Alcol

È opportuno evitare l'assunzione di alcol a causa della possibile potenziazione dell'effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi.

Interazioni che richiedono adeguamento posologico

Substrati del CYP3A4

È necessario prestare cautela nell'assumere lerkanidipino contemporaneamente ad altri substrati del CYP3A4, come terfenadina, astemizolo e farmaci antiaritmici di classe III come amiodarone, chinidina e sotalolo.

Midazolam

Nell'associazione di 20 mg di lerkanidipino e midazolam in volontari anziani, l'assorbimento del lerkanidipino aumentava (circa del 40%) e la velocità di assorbimento diminuiva (il tmax aumentava da 1,75 a 3 ore). La concentrazione di midazolam non variava.

Metoprololo

L'associazione di lerkanidipino con metoprololo, un beta-bloccante eliminato principalmente attraverso il fegato, non modifica la biodisponibilità del metoprololo, ma determina una riduzione della biodisponibilità del lerkanidipino del 50%. Questo effetto è probabilmente dovuto alla riduzione del flusso ematico epatico indotta dai beta-bloccanti e potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Pertanto, lerkanidipino può essere utilizzato con beta-bloccanti, ma potrebbe essere necessario un adeguamento della dose.

Digossina

Nell'associazione di 20 mg di lerkanidipino con digossina in pazienti in trattamento cronico con β-metildigossina, non sono state osservate evidenze di interazione farmacocinetica. Tuttavia, si è osservato un aumento della Cmax della digossina in media del 33%, mentre l'AUC e la clearance renale non sono risultati significativamente modificati. I pazienti in trattamento concomitante con digossina devono essere attentamente monitorati per segni di intossicazione da digossina.

Associazione con altri medicinali

Fluoxetina

Uno studio sull'interazione tra fluoxetina (inibitore del CYP2D6 e CYP3A4) e lerkanidipino in volontari di età media di 65 ± 7 anni (media ± s.d.) non ha evidenziato variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica del lerkanidipino.

Cimetidina

L'assunzione contemporanea di cimetidina alla dose di 800 mg al giorno non determina variazioni significative della concentrazione plasmatica di lerkanidipino, ma si raccomanda cautela con dosi più elevate, poiché potrebbe verificarsi un aumento della biodisponibilità e dell'effetto antipertensivo del lerkanidipino.

Simvastatina

Quando lerkanidipino alla dose di 20 mg è stato assunto contemporaneamente a 40 mg di simvastatina, l'AUC del lerkanidipino non è risultato significativamente modificato, mentre l'AUC della simvastatina è aumentato del 56% e quello del suo metabolita attivo acido β-idrossi del 28%. È improbabile che tali variazioni abbiano rilevanza clinica. Non ci si aspetta interazione tra questi farmaci se il lerkanidipino viene assunto al mattino e la simvastatina alla sera, come indicato per quest'ultima.

Diuretici e inibitori dell'ACE

Il lerkanidipino può essere assunto contemporaneamente a diuretici e inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).

Altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa

Come per tutti i farmaci antipertensivi, è possibile un potenziamento dell'effetto ipotensivo quando il lerkanidipino viene assunto contemporaneamente ad altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa, come gli α-bloccanti per il trattamento sintomatico delle patologie della vescica urinaria, antidepressivi triciclici e neurolettici.

Viceversa, può verificarsi una riduzione dell'effetto ipotensivo con l'assunzione concomitante di corticosteroidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sindrome da bradyaritmia sinusale

La lercanidipina deve essere somministrata con cautela ai pazienti affetti da sindrome da bradyaritmia sinusale (senza stimolatore cardiaco impiantato).

Disfunzione del ventricolo sinistro

Sebbene studi emodinamicamente controllati non abbiano evidenziato un peggioramento della funzione ventricolare, il farmaco deve essere prescritto con cautela in caso di disfunzione del ventricolo sinistro.

Malattia coronarica

È stato ipotizzato che alcune diidropiridine a breve durata d'azione possano essere associate a un aumentato rischio cardiovascolare nei pazienti con malattia coronarica. Sebbene Zanidip® sia un farmaco a lunga durata d'azione, deve comunque essere utilizzato con cautela in questi pazienti. Raramente, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina. Molto raramente, nei pazienti con preesistente angina pectoris, si può verificare un aumento della frequenza, della durata o della gravità degli episodi. Sono stati riportati casi isolati di infarto miocardico.

Dialisi peritoneale

L'uso della lercanidipina è stato associato all'insorgenza di torbidità dell'essudato peritoneale nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. Tale torbidità è dovuta ad un aumento della concentrazione di trigliceridi nell'essudato peritoneale. Sebbene il meccanismo non sia noto, questo effetto tende a scomparire rapidamente dopo l'interruzione della lercanidipina. Tale associazione deve essere tenuta in considerazione al fine di evitare casi in cui la torbidità dell'essudato peritoneale possa essere erroneamente interpretata come peritonite infettiva, con conseguente ospedalizzazione non necessaria e somministrazione empirica di antibiotici.

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficienza da lattasi totale o con malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Non esistono dati clinici sull'uso della lercanidipina durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni, ma tali effetti sono stati osservati con altre diidropiridine. Non è raccomandato l'uso della lercanidipina durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace.

Non è noto con certezza se la lercanidipina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Pertanto, non può essere escluso un rischio per il neonato. La lercanidipina non deve essere usata durante l'allattamento.

Fertilità

Non esistono dati clinici sull'effetto della lercanidipina sulla fertilità. Sono disponibili dati riguardo a modificazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero influenzare la capacità fecondante, in pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. In caso di ripetuti fallimenti della fecondazione in vitro e in assenza di altre spiegazioni, si dovrà considerare l'uso di bloccanti dei canali del calcio come possibile causa.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L'effetto della lercanidipina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Tuttavia, si deve tenere in considerazione la possibile insorgenza di capogiri, debolezza, facile affaticabilità e, raramente, sonnolenza.

Modalità e dosaggio d'uso.

La dose raccomandata è di 10 mg per via orale una volta al giorno, almeno 15 minuti prima del pasto. In base alla risposta individuale del paziente al trattamento, la dose può essere aumentata fino a 20 mg.

La titolazione della dose deve essere graduale, poiché l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 2 settimane di trattamento.

Nei pazienti in cui la pressione non è adeguatamente controllata con terapie antipertensive monoonali, può essere considerata l'aggiunta di Zanidip® alle terapie in corso con β-bloccanti (atenololo), diuretici (idroclorotiazide) o inibitori dell'ACE (captopril o enalapril).

Poiché la curva «dose–effetto» presenta un plateau nell'intervallo di dosi compreso tra 20 e 30 mg, è improbabile che l'efficacia del farmaco aumenti con dosi superiori, mentre il rischio di effetti indesiderati può aumentare.

Pazienti anziani.

Sulla base dei dati degli studi farmacocinetici e clinici, Zanidip® può essere utilizzato nei pazienti anziani senza necessità di particolare aggiustamento della dose; tuttavia, il trattamento nei pazienti anziani deve essere iniziato sotto supervisione medica.

Pazienti con insufficienza renale o epatica.

Nei pazienti con insufficienza renale o epatica di grado lieve o moderato, il trattamento con Zanidip® deve essere iniziato sotto supervisione. La dose raccomandata abituale di 10 mg è generalmente ben tollerata da questi sottogruppi di pazienti; tuttavia, l'aumento della dose a 20 mg richiede cautela.

Nei pazienti con insufficienza epatica può verificarsi un aumento dell'effetto antipertensivo del farmaco, che richiede un aggiustamento della dose.

L'uso di lerkanidipina è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica o grave disfunzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), inclusi i pazienti in emodialisi.

Modalità d'uso.

Prima dell'uso del farmaco è necessario tenere presente quanto segue:

• il farmaco dovrebbe essere assunto preferibilmente al mattino, almeno 15 minuti prima della colazione;
• questo medicinale non deve essere assunto insieme al succo di pompelmo.

Uso pediatrico.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state studiate e non vi sono dati disponibili sull'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio (da 30–40 mg fino a 800 mg, incluso un tentativo di suicidio).

Sintomi. Per analogia con altri diidropiridinici, in caso di sovradosaggio di lerkanidipina ci si deve attendere un'eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione arteriosa marcata e tachicardia riflessa. Tuttavia, con dosi molto elevate, la selettività periferica può essere persa, causando bradicardia ed effetto inotropo negativo. Le reazioni avverse più comuni associate al sovradosaggio sono ipotensione, capogiri, cefalea e palpitazioni.

Trattamento. In caso di grave ipotensione arteriosa, è necessario adottare misure di supporto cardiovascolare attivo, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati, controllo del volume circolante e della diuresi. Considerando la durata prolungata dell'effetto farmacologico della lerkanidipina, è necessario un monitoraggio cardiovascolare continuo per almeno 24 ore nei pazienti in caso di sovradosaggio. A causa dell'elevato legame della lerkanidipina alle proteine plasmatiche, la dialisi potrebbe non essere efficace. I pazienti con intossicazione prevista moderata o grave devono essere trattati in regime di terapia intensiva.

Effetti indesiderati

In base ai dati degli studi clinici e all'uso post-commercializzazione, gli effetti indesiderati riportati più di frequente sono edemi periferici, cefalea, vampate di calore, tachicardia e palpitazioni.

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e l'uso post-commercializzazione del medicinale in tutto il mondo, per i quali è stato stabilito un nesso causale plausibile con l'assunzione del medicinale. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione MedDRA e per frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 fino a <1/10), non frequenti (≥1/1000 fino a <1/100), rari (≥1/10000 fino a <1/1000), molto rari (<1/10000), non noti (non può essere determinato sulla base delle informazioni disponibili). All'interno di ogni categoria, gli effetti sono elencati in ordine decrescente di gravità in base alla frequenza di insorgenza.

1Reazioni avverse segnalate spontaneamente durante l’uso post-immissione in commercio in diversi paesi del mondo.

Il lerzanidipino non ha effetti negativi sui livelli di glucosio nel sangue e sui livelli di lipidi nel siero ematico.

Negli studi clinici controllati con placebo, gli edemi periferici si sono verificati nel 0,9% dei pazienti trattati con lerzanidipino alla dose di 10–20 mg e nello 0,83% con placebo. Tale frequenza ha raggiunto il 2% nella popolazione generale dello studio, inclusi i trial clinici a lungo termine.

L’uso di alcuni diidropiridinici può talvolta causare dolore precordiale o angina pectoris; in rari casi, nei pazienti con angina pectoris, può aumentare la frequenza, la durata o la gravità delle crisi; sono stati segnalati rari casi isolati di infarto miocardico.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse contenenti 10 mg di lerzanidipino cloridrato.

14 o 28 o 56 o 98 compresse in blister all’interno di una confezione di cartone.

Compresse contenenti 20 mg di lerzanidipino cloridrato.

14 o 28 o 56 o 98 compresse in blister all’interno di una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via M. Civitali 1, 20148 Milano, Italia.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Recordati Ireland Ltd.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Rehins East, Ringaskiddy, Co. Cork, Irlanda.