Zanidip®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ZANIDIP®

Composición:

Principio activo: 1 comprimido contiene 10 mg de lercanidipino clorhidrato (equivalente a 9,4 mg de lercanidipino) o 20 mg de lercanidipino clorhidrato (equivalente a 18,8 mg de lercanidipino);

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), povidona K30, estearato de magnesio;

revestimiento del comprimido de 10 mg: mezcla para recubrimiento de película (hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, óxido de hierro amarillo (E 172));

revestimiento del comprimido de 20 mg: mezcla para recubrimiento de película (hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

comprimidos que contienen 10 mg de lercanidipino clorhidrato: comprimidos recubiertos con película, de color amarillo, redondos, biconvexos, con una ranura en un lado;

comprimidos que contienen 20 mg de lercanidipino clorhidrato: comprimidos recubiertos con película, de color rosa, redondos, biconvexos, con una ranura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas selectivos del calcio con acción predominantemente vascular. Derivados de la dihidropiridina. Código ATC C08CA13.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo dihidropiridínico. Inhibe el flujo transmembranal de calcio hacia el interior de los cardiomiocitos y de las células musculares lisas vasculares. El mecanismo de acción antihipertensiva del lercanidipino se debe al efecto relajante directo sobre los músculos lisos vasculares, lo que reduce la resistencia periférica vascular total. A pesar de un corto periodo de semieliminación en plasma, el lercanidipino ejerce un efecto antihipertensivo prolongado gracias a su elevado coeficiente de distribución en membranas. Debido a su alta selectividad vascular, el fármaco no ejerce efecto inotrópico negativo. La hipotensión arterial aguda con taquicardia refleja es rara, gracias al desarrollo progresivo de la vasodilatación tras la administración de lercanidipino.

Como ocurre con otros dihidropiridínicos 1,4 asimétricos, la actividad antihipertensiva del lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero S.

La eficacia clínica y la seguridad del lercanidipino en dosis de 10–20 mg una vez al día fueron evaluadas en un estudio clínico doble ciego controlado con placebo (en el que 1200 pacientes recibieron lercanidipino y 603 pacientes recibieron placebo), así como en estudios clínicos controlados con fármacos activos y en estudios clínicos prolongados no controlados, con un total de 3676 pacientes con hipertensión.

La mayoría de los estudios incluyeron pacientes con hipertensión esencial de grado leve o moderado (incluyendo pacientes de edad avanzada y pacientes con diabetes mellitus), que recibieron lercanidipino como monoterapia o en combinación con inhibidores de la ECA, diuréticos o betabloqueantes.

Además de los estudios clínicos realizados para confirmar las indicaciones terapéuticas, un estudio adicional pequeño, no controlado pero aleatorizado, con participación de pacientes con hipertensión arterial grave (presión arterial diastólica media ± desviación estándar de 114,5 ± 3,7 mm Hg) mostró una normalización de la presión arterial en el 40 % de los 25 pacientes que tomaron Zanidip® a una dosis de 20 mg una vez al día, y en el 56 % de los 25 pacientes que tomaron Zanidip® a una dosis de 10 mg dos veces al día. En un estudio doble ciego aleatorizado controlado con placebo en pacientes con hipertensión sistólica aislada, Zanidip® redujo eficazmente la presión arterial sistólica desde un valor medio inicial de 172,6 ± 5,6 mm Hg hasta 140,2 ± 8,7 mm Hg.

No se han realizado estudios clínicos en población pediátrica.

Farmacocinética.

Absorción

Zanidip® se absorbe completamente tras la administración oral en dosis de 10–20 mg, alcanzándose concentraciones máximas en plasma de 3,30 ng/ml ± 2,09 e.e. y 7,66 ng/ml ± 5,90 e.e., respectivamente, aproximadamente entre 1,5 y 3 horas después.

Los dos enantiómeros del lercanidipino muestran un perfil similar de niveles en plasma: el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma es el mismo, la concentración máxima y el área bajo la curva (AUC) son en promedio 1,2 veces mayores para el enantiómero S, y el periodo de semieliminación de ambos enantiómeros es esencialmente idéntico. No se ha observado interconversión de enantiómeros in vivo.

Debido al elevado metabolismo en el primer paso hepático, la biodisponibilidad absoluta del lercanidipino tras la administración oral después de las comidas es de aproximadamente el 10 %, aunque se redujo a un tercio de este valor cuando el fármaco se administró en ayunas a voluntarios sanos. Si el fármaco se toma no más de 2 horas después de una comida muy rica en grasas, su biodisponibilidad aumenta hasta 4 veces. Por lo tanto, el lercanidipino debe administrarse antes de las comidas.

Distribución

La distribución desde el plasma hacia los tejidos y órganos es rápida y extensa. El grado de unión del lercanidipino a las proteínas plasmáticas supera el 98 %. Dado que el nivel de proteínas en plasma está reducido en pacientes con alteraciones graves de la función renal o hepática, la fracción libre del fármaco puede aumentar.

Biotransformación

Zanidip® se metaboliza ampliamente por la isoenzima CYP3A4; no se detecta fármaco inalterado en orina ni en heces. Se transforma principalmente en metabolitos inactivos, eliminándose aproximadamente el 50 % de la dosis administrada por orina.

Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el lercanidipino inhibe ligeramente CYP3A4 y CYP2D6 a concentraciones 160 y 40 veces superiores, respectivamente, a su concentración máxima en plasma alcanzada tras la dosis de 20 mg. Además, estudios de interacción medicamentosa en humanos han demostrado que el lercanidipino en plasma no altera los niveles de midazolam, un sustrato típico de CYP3A4, ni los de metoprolol, un sustrato típico de CYP2D6. Por lo tanto, cuando se administra lercanidipino en dosis terapéuticas, no se espera que afecte al metabolismo de fármacos que son metabolizados por CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminación

La eliminación se produce principalmente mediante biotransformación. El periodo terminal medio de semieliminación es de 8–10 horas, y el efecto terapéutico dura 24 horas debido al elevado grado de unión del lercanidipino a los lípidos de las membranas celulares. Tras la administración repetida, no se observa acumulación.

Linealidad/no linealidad

Tras la administración oral de lercanidipino, su concentración en plasma no es directamente proporcional a la dosis administrada (cinética no lineal). Tras las dosis de 10 mg, 20 mg y 40 mg, las concentraciones máximas observadas en plasma mostraron una relación de 1:3:8, y las áreas bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo mostraron una relación de 1:4:18, lo que indica una saturación progresiva del metabolismo en el primer paso. Por lo tanto, la biodisponibilidad del lercanidipino aumenta con el incremento de la dosis.

Información adicional sobre grupos específicos de pacientes

Se ha demostrado que la farmacocinética del lercanidipino en pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción renal o hepática de grado leve o moderado es similar a la observada en el grupo general de pacientes. En pacientes con disfunción renal grave o en diálisis, las concentraciones del fármaco fueron más elevadas (aproximadamente un 70 %). En pacientes con alteración hepática de grado moderado o grave, la biodisponibilidad sistémica del lercanidipino probablemente aumenta, ya que el fármaco se metaboliza principalmente en el hígado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial de grado leve o moderado.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al lerkanidipino o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.
• Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.
• Angina inestable o infarto de miocardio reciente (en el último mes).
• Insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), incluidos pacientes en hemodiálisis.
• Administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4, ciclosporina, pomelo o zumo de pomelo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicada la administración concomitante

Inhibidores del CYP3A4

El lerkanidipino se metaboliza por la enzima CYP3A4, por lo que los inhibidores e inductores de esta enzima, cuando se administran conjuntamente con lerkanidipino, pueden influir en su metabolismo y eliminación. Los estudios de interacción entre lerkanidipino y el inhibidor potente del CYP3A4, la ketoconazol, demostraron un aumento significativo de la concentración plasmática de lerkanidipino (un aumento de 15 veces en el valor AUC y de 8 veces en la concentración máxima del eutómero S-lerkanidipino).

Debe evitarse la administración concomitante de lerkanidipino con inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina).

Ciclosporina

La administración concomitante de lerkanidipino y ciclosporina aumenta los niveles plasmáticos de ambas sustancias. Un estudio realizado con voluntarios sanos jóvenes mostró que la administración de ciclosporina tres horas después de la toma de lerkanidipino no alteraba los niveles plasmáticos de lerkanidipino, mientras que el valor AUC de ciclosporina aumentaba un 27 %. Sin embargo, la administración concomitante de lerkanidipino y ciclosporina provoca un aumento triplicado de la concentración plasmática de lerkanidipino y un incremento del 21 % en el valor AUC de ciclosporina.

La ciclosporina y el lerkanidipino no deben administrarse conjuntamente.

Pomelo o zumo de pomelo

Como ocurre con otros dihidropiridínicos, el metabolismo del lerkanidipino se ralentiza por el zumo de pomelo, lo que provoca un aumento de la disponibilidad sistémica del lerkanidipino y un refuerzo del efecto hipotensor. No se debe tomar lerkanidipino junto con pomelo o zumo de pomelo.

No se recomienda la administración concomitante

Inductores del CYP3A4

Debe tenerse precaución al administrar lerkanidipino conjuntamente con inductores del CYP3A4, como los medicamentos anticonvulsivos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y la rifampicina, debido al posible descenso del efecto antihipertensivo del lerkanidipino. En estos casos, se recomienda un control más frecuente de la presión arterial.

Alcohol

Debe evitarse el consumo de alcohol debido al posible potencialización del efecto vasodilatador de los medicamentos antihipertensivos.

Interacciones que requieren ajuste de la dosis

Sustratos del CYP3A4

Debe tenerse precaución al administrar lerkanidipino conjuntamente con otros sustratos del CYP3A4, como la terfenadina, astemizol o antiarrítmicos de clase III, como amiodarona, quinidina o sotalol.

Midazolam

En voluntarios de edad avanzada, la administración concomitante de 20 mg de lerkanidipino y midazolam aumentó la absorción del lerkanidipino (aproximadamente un 40 %) y disminuyó la velocidad de absorción (el tmax aumentó de 1,75 a 3 horas). La concentración de midazolam no se modificó.

Metoprolol

La administración concomitante de lerkanidipino con metoprolol, un β-bloqueante que se elimina principalmente por el hígado, no altera la biodisponibilidad del metoprolol, pero provoca una reducción del 50 % en la biodisponibilidad del lerkanidipino. Este efecto puede deberse a la disminución del flujo sanguíneo hepático provocada por los β-bloqueantes, por lo que podría presentarse también con otros fármacos de este grupo. Por tanto, el lerkanidipino puede administrarse junto con β-bloqueantes, aunque puede ser necesario ajustar la dosis.

Digoxina

En pacientes que recibían digoxina de forma crónica, la administración concomitante de 20 mg de lerkanidipino no mostró evidencia de interacción farmacocinética. Sin embargo, se observó un aumento promedio del 33 % en la Cmáx de digoxina, mientras que el valor AUC y el aclaramiento renal no se modificaron significativamente. Debe controlarse cuidadosamente a los pacientes que reciben digoxina conjuntamente con lerkanidipino, en busca de signos de intoxicación por digoxina.

Administración concomitante con otros medicamentos

Fluoxetina

Un estudio sobre la interacción con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) en voluntarios de 65 ± 7 años (media ± DE) no mostró cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética del lerkanidipino.

Cimetidina

La administración concomitante de cimetidina en dosis de 800 mg al día no provoca cambios significativos en la concentración plasmática de lerkanidipino, pero debe tenerse precaución al usar dosis más altas debido a la posibilidad de un aumento en la biodisponibilidad y en el efecto antihipertensivo del lerkanidipino.

Simvastatina

Cuando se administraron conjuntamente 20 mg de lerkanidipino con 40 mg de simvastatina, el valor AUC del lerkanidipino no se modificó significativamente, mientras que el valor AUC de la simvastatina aumentó un 56 % y el de su metabolito activo, el ácido β-hidroxioico, un 28 %. Es poco probable que estos cambios tengan relevancia clínica. No se espera interacción entre estos fármacos si el lerkanidipino se toma por la mañana y la simvastatina por la noche, según lo indicado para este último medicamento.

Diuréticos e inhibidores de la ECA

El lerkanidipino puede administrarse conjuntamente con diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA).

Otros medicamentos que afectan la presión arterial

Como ocurre con todos los antihipertensivos, es posible un aumento del efecto hipotensor al administrar lerkanidipino conjuntamente con otros medicamentos que afectan la presión arterial, como los bloqueantes α para el tratamiento sintomático de enfermedades de la vejiga urinaria, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos.

Por el contrario, puede observarse una disminución del efecto hipotensor al administrar conjuntamente con corticosteroides.

Características de aplicación.

Síndrome de debilidad del nódulo sinusal

Lercanidipino debe administrarse con precaución a pacientes con síndrome de debilidad del nódulo sinusal (sin marcapasos implantado).

Disfunción del ventrículo izquierdo del corazón

Aunque estudios hemodinámicamente controlados no han detectado empeoramiento de la función ventricular, se debe administrar con precaución en caso de disfunción del ventrículo izquierdo del corazón.

Enfermedad coronaria

Se ha sugerido que algunos dihidropiridínicos de acción corta podrían estar asociados con un mayor riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria. Aunque Zanidip® es un medicamento de acción prolongada, debe administrarse con precaución a estos pacientes. Algunos dihidropiridínicos pueden rara vez provocar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, en pacientes con angina de pecho preexistente, puede aumentar la frecuencia, duración o gravedad de los episodios. Pueden presentarse casos aislados de infarto de miocardio.

Diálisis peritoneal

La administración de lercanidipino se ha asociado con el desarrollo de turbidez del exudado peritoneal en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Esta turbidez se debe al aumento de la concentración de triglicéridos en el exudado peritoneal. Aunque el mecanismo no es conocido, este efecto tiende a desaparecer poco después de la suspensión de lercanidipino. Esta relación debe tenerse en cuenta para evitar situaciones en las que la turbidez del exudado peritoneal pueda ser erróneamente interpretada como peritonitis infecciosa, lo que podría llevar a hospitalizaciones innecesarias y al uso empírico de antibióticos.

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa.

No debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa total o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existe experiencia clínica sobre el uso de lercanidipino durante el embarazo. Los estudios en animales no han mostrado efecto teratogénico, pero sí se han observado efectos teratogénicos con otras sustancias dihidropiridínicas. No se recomienda el uso de lercanidipino durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.

No se sabe con certeza si lercanidipino o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por lo tanto, no puede descartarse el riesgo para el lactante. No se debe administrar lercanidipino durante la lactancia.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de lercanidipino en la fertilidad. Hay datos disponibles sobre cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides que podrían afectar la capacidad de fecundación en pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio. En caso de fracasos repetidos en la fecundación in vitro y en ausencia de otras explicaciones, debe considerarse el uso de bloqueadores de los canales de calcio como una causa posible.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto de lercanidipino sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es insignificante. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo, debilidad, fatiga excesiva y, rara vez, somnolencia.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada es de 10 mg por vía oral una vez al día, al menos 15 minutos antes de las comidas. Según la respuesta individual del paciente al tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 20 mg.

La selección de la dosis debe ser progresiva, ya que el efecto antihipertensivo máximo se alcanza en un plazo de 2 semanas de tratamiento.

A los pacientes cuya presión arterial no se controle adecuadamente con monoterapia antihipertensiva, se les puede añadir Zanidip® al esquema terapéutico junto con β-bloqueadores (atenolol), diuréticos (hidroclorotiazida) o inhibidores de la ECA (captopril o enalapril).

Dado que la curva «dosis–efecto» alcanza una meseta en el intervalo de dosis de 20–30 mg, es poco probable que la eficacia del medicamento aumente con el uso de dosis superiores, mientras que el riesgo de efectos adversos podría incrementarse.

Pacientes de edad avanzada.

De acuerdo con los datos de estudios farmacocinéticos y clínicos, Zanidip® puede administrarse a pacientes de edad avanzada sin necesidad de ajuste especial de la dosis, aunque el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática.

El tratamiento con Zanidip® en pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada debe iniciarse bajo supervisión médica. La dosis recomendada habitual de 10 mg generalmente es bien tolerada por estos subgrupos de pacientes, aunque el aumento de la dosis hasta 20 mg requiere precaución.

En pacientes con insuficiencia hepática puede producirse un aumento del efecto antihipertensivo del medicamento, lo que requiere ajuste de la dosis.

Está contraindicado el uso de lercanidipino en pacientes con disfunción hepática grave o disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), incluyendo pacientes en hemodiálisis.

Vía de administración.

Antes de la administración del medicamento, debe tenerse en cuenta que:

• el medicamento debe administrarse preferiblemente por la mañana, al menos 15 minutos antes del desayuno;
• este medicamento no debe tomarse con zumo de pomelo.

Niños.

No se han estudiado la seguridad y la eficacia del medicamento en niños menores de 18 años; no existen datos sobre su uso en población pediátrica.

Sobredosis.

Durante el período de uso poscomercialización se han notificado algunos casos de sobredosis (de 30–40 mg hasta 800 mg, incluyendo intentos de suicidio).

Síntomas. Por analogía con otros dihidropiridínicos, en caso de sobredosis de lercanidipino se espera la aparición de una vasodilatación periférica excesiva y de una marcada hipotensión arterial, así como taquicardia refleja. Sin embargo, con dosis muy elevadas puede perderse la selectividad periférica, lo que podría provocar bradicardia y efecto inotrópico negativo. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la sobredosis son hipotensión, mareo, cefalea y palpitaciones.

Tratamiento. En caso de hipotensión arterial grave, deben adoptarse medidas de soporte cardiovascular activo, incluyendo monitorización frecuente de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, control del volumen circulante y diuresis. Debido a la prolongada acción farmacológica del lercanidipino, en caso de sobredosis es necesario mantener vigilancia del sistema cardiovascular durante al menos 24 horas. Debido al elevado grado de unión del lercanidipino a las proteínas plasmáticas, la diálisis puede ser ineficaz. Los pacientes con intoxicación moderada o grave esperada deben mantenerse bajo supervisión en condiciones de terapia intensiva.

Reacciones adversas

De acuerdo con los datos de los estudios clínicos y la experiencia posterior a la comercialización, las reacciones adversas que se han presentado con mayor frecuencia son edemas periféricos, cefalea, sofocos, taquicardia y palpitaciones.

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y la experiencia posterior a la comercialización del medicamento en países del mundo, para las cuales se ha establecido una relación causal justificada con la administración del medicamento. Las reacciones adversas se presentan según la clasificación de MedDRA y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) e infrecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de la información disponible). Dentro de cada grupo, las reacciones se enumeran en orden decreciente de gravedad según su frecuencia de aparición.

1Reacciones adversas a partir de notificaciones espontáneas durante el uso poscomercialización en países del mundo.

El lercanidipino no tiene efectos negativos sobre los niveles de glucosa en sangre ni sobre los niveles de lípidos en suero sanguíneo.

En estudios clínicos controlados con placebo, los edemas periféricos se presentaron en un 0,9 % con lercanidipino en dosis de 10–20 mg y en un 0,83 % con placebo. Esta frecuencia alcanzó el 2 % en la población total del estudio, incluyendo ensayos clínicos de larga duración.

La administración de ciertos dihidropiridínicos puede ocasionalmente provocar dolor precordial o angina de pecho; en casos excepcionales, en pacientes con angina de pecho puede aumentar la frecuencia, duración o gravedad de los episodios, pudiéndose observar casos aislados de infarto de miocardio.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas que contienen 10 mg de clorhidrato de lercanidipino.

14 ó 28, ó 56, ó 98 tabletas en blísters dentro de una caja de cartón.

Tabletas que contienen 20 mg de clorhidrato de lercanidipino.

14 ó 28, ó 56, ó 98 tabletas en blísters dentro de una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.

Domicilio del fabricante y su dirección de operaciones.
Via M. Civitali 1, 20148 Milán, Italia.

Titular del registro. Recordati Ireland Ltd.

Domicilio del titular del registro. Rehins East, Ringaskiddy, Co. Cork, Irlanda.