Warfalex®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VARFALEX® (VARFAREX)

Composizione:

Principio attivo: warfarin;

1 compressa contiene 3 mg o 5 mg di warfarinato di sodio (sotto forma di warfarinato di sodio clatrato);

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; stearato di magnesio; indigocarminio (E 132) (per le compresse da 3 mg) e rosso alluminio 4R (E 124) (per le compresse da 5 mg).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 3 mg – compresse rotonde, piatte e cilindriche, di colore blu con macchie più scure, con intaglio e rigatura su un lato;

compresse da 5 mg – compresse rotonde, piatte e cilindriche, di colore rosa con macchie più scure, con intaglio e rigatura in quattro parti su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Antagonisti della vitamina K.

Codice ATC B01A A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il warfarin appartiene al gruppo degli anticoagulanti derivati della cumarina. I farmaci di questo gruppo inibiscono la formazione, nel fegato, della forma ridotta della vitamina K, necessaria per l'ultima fase della sintesi di diversi fattori coinvolti nella regolazione del processo di coagulazione del sangue: protrombina (fattore II), proconvertina (fattore VII), globulina antiemofilica B (fattore IX), fattore di Stuart-Prower (fattore X), nonché delle proteine C e S, determinando così un allungamento del tempo di coagulazione del sangue. Il warfarin non esercita un'azione diretta sui fattori della coagulazione già formati nel circolo sistemico; pertanto, dall'assunzione del farmaco per via orale all'insorgenza dell'effetto passano da 8 a 12 ore. L'efficacia massima si raggiunge dal 2° al 7° giorno (durante questo periodo i fattori della coagulazione già circolanti vengono eliminati dall'organismo). Dopo una singola dose, la durata dell'effetto è di circa 5 giorni. Tra gli isomeri del warfarin, lo S-warfarin è circa 5 volte più potente del R-warfarin.

Farmacocinetica

La biodisponibilità del warfarin somministrato per via orale è superiore al 90% e la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1,2 ore. L'assunzione contemporanea di cibo rallenta l'assorbimento, ma non ne riduce l'entità grazie alla circolazione enteropatica. È nota una significativa ricircolazione enteropatica. Il warfarin si lega in larga misura alle proteine plasmatiche; la frazione libera varia tra lo 0,5% e il 3%. Il volume di distribuzione è di circa 0,14 l/kg. Il warfarin attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno in quantità minime. Il warfarin viene metabolizzato nel fegato. Mediante gli enzimi CYP2C9 (S-warfarin), CYP1A2 e CYP3A (R-warfarin), viene trasformato in metaboliti inattivi che vengono escreti con le urine. L'emivita di eliminazione dello S-warfarin è di 18-35 ore, quella del R-warfarin è di 20-70 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Prevenzione e trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare;
• prevenzione secondaria dell’infarto miocardico e prevenzione delle complicanze tromboemboliche (ictus o embolia sistemica) dopo infarto miocardico;
• prevenzione delle complicanze tromboemboliche in pazienti con fibrillazione atriale, con valvulopatie cardiache o con valvole cardiache protesiche;
• prevenzione degli attacchi ischemici transitori e dell’ictus.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al warfarin o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• emorragia clinicamente accertata;
• tendenza all’emorragia (malattia di von Willebrand, emofilia, trombocitopenia e alterazioni della funzione piastrinica);
• per evitare il rischio di emorragie gravi entro 72 ore da interventi chirurgici estesi, entro 48 ore nel periodo post-partum;
• grave insufficienza renale o epatica o cirrosi epatica;
• ipertensione arteriosa non trattata o non controllata;
• emorragia intracranica recente; condizioni che possono causare emorragia intracranica, come aneurisma delle arterie cerebrali, aneurisma dell’aorta;
• tendenza alle sincope (cadute);
• interventi chirurgici sul sistema nervoso centrale o sugli occhi;
• emorragie gastrointestinali o renali e loro complicanze;
• diverticolosi;
• tumori maligni;
• varici esofagee;
• endocardite infettiva, pericardite o pericardite essudativa;
• condizioni in cui la terapia non può essere adeguatamente controllata (ad esempio demenza, psicosi, alcolismo);
• puntura lombare.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il warfarin interagisce con molti altri farmaci.

I fibrinolitici, come la streptochinasi e l’alteplasi, sono controindicati nei pazienti che assumono warfarin.

È necessario evitare l’assunzione contemporanea di warfarin oppure somministrarlo con cautela sotto rigoroso controllo clinico e di laboratorio insieme agli inibitori della trombina, eparine non frazionate e loro derivati, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux, rivaroxaban, antagonisti dei recettori glicoproteici IIb/IIIa, prostaciclina, inibitori del reuptake della serotonina.

Alcuni farmaci, come il colestiramina, possono influenzare l’assorbimento o la ricircolazione entericoepatica del warfarin. Il metabolismo epatico del warfarin può essere aumentato (ad esempio, farmaci antiepilettici e antitubercolari) o ridotto (ad esempio, amiodarone o metronidazolo). Può aumentare la frazione libera di warfarin nel sangue e, in assenza di insufficienza epatica, il metabolismo e l’eliminazione del warfarin possono intensificarsi, causando una riduzione dell’effetto. I farmaci che influenzano le piastrine e l’emostasi primaria (acido acetilsalicilico, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamolo e la maggior parte dei farmaci antiinfiammatori non steroidei, ma non i coxibi) possono causare interazioni farmacodinamiche e predisporre il paziente a emorragie gravi. Le penicilline in alte dosi hanno un effetto simile sull’emostasi primaria.

Gli steroidi anabolizzanti, l’azapropazone, l’eritromicina e altre cefalosporine riducono la sintesi vitamina K-dipendente dei fattori della coagulazione e potenziano l’effetto del warfarin. Un eccesso di vitamina K nell’alimentazione riduce l’effetto del warfarin. Un assorbimento ridotto della vitamina K, ad esempio in caso di diarrea, può potenziare l’effetto del warfarin. I pazienti con carenza alimentare di vitamina K dipendono dalla vitamina K2 prodotta dai batteri intestinali. In questi pazienti, diversi antibiotici possono ridurre la sintesi della vitamina K2, causando un effetto aumentato del warfarin.

Un consumo eccessivo di alcol in presenza di insufficienza epatica potenzia l’effetto del warfarin. La chinina contenuta nella "Tonic Water" può anch’essa potenziare l’effetto del warfarin.

In caso di necessità di analgesia durante il trattamento con warfarin, si raccomandano il paracetamolo o gli oppiacei.

Il warfarin può potenziare l’effetto degli ipoglicemizzanti orali derivati dalle sulfoniluree.

Durante il trattamento con warfarin, si deve evitare l’assunzione di erlotinib, metilfenidato e contraccettivi orali.

L’effetto anticoagulante del warfarin è potenziato da: acido acetilsalicilico, allopurinolo, amiodarone, amoxicillina, argatroban, azapropazone, azitromicina, bezafibrato, bicalutamide, cefalexina, cefamandolo, cefmenoxime, cefmetazolo, cefoperazone, cefuroxima, celecoxib, ciclofosfamide, cimetidina, ciprofloxacina, danazolo, destropropoxifene, (desossi) tiroxina, diflunisal, digossina, disulfiram, diclofenac (il rischio di emorragia aumenta, anche con somministrazione endovenosa di diclofenac), doxiciclina, entacapone, eritromicina, esomeprazolo, etodolac, etoposide, etoricoxib, fenilbutazone, fenofibrato, fepirazone, fluconazolo, fluorouracile, flurbiprofene, flutamide, fluvastatina, fluvoxamina, gatifloxacina, gemfibrozil, grepafloxacina, vaccino antirabbico, chinidina, chinina, cloramfenicolo, cloralidrato, ibuprofene, ifosfamide, indometacina, interferoni alfa e beta, itraconazolo, isoniazide, carbossiuridina, chetoconazolo, chetoprofene, chetorolac, claritromicina, clofibrato, codeina, latamoxef, leflunomide, lepirudina, levofloxacina, lovastatina, acido mefenamico, meloxicam, metilfenidato, metolazone, metotressato, metronidazolo, miconazolo (anche gel orale), mirtazapina, moxifloxacina, acido nalidixico, naprossene, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, omeprazolo, ossifenbutazone, paracetamolo (l’effetto si manifesta dopo 1-2 settimane di assunzione continua), parecoxib, piroxicam, proguanil, propafenone, propranololo, ritonavir, rofecoxib, roxithromicina, rosuvastatina, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, simvastatina, sulfafenazolo, sulfafurazolo, sulfametizolo, sulfametossazolo-trimethoprim, sulfipirazone, sulfophenur, sulindac, ormoni steroidei (anabolizzanti e androgeni), tamoxifene, tegafur, tetraciclina, acido tiénilico, tolmetina, toremifene, tramadolo, trastuzumab, troglitazone, valdecoxib, acido valproico, venlafaxina, vitamina A, vitamina E, zafirlukast. La lattulosio può potenziare l’effetto del warfarin con un uso prolungato.

L’effetto anticoagulante del warfarin è ridotto da: acitretina, aminoglutetimide, azatioprina, barbiturici, ciclosporina, dicloxacillina, disopiramide, fenobarbital, fenitoina, griseofulvina, clorazepato, clortalidone, carbamazepina, cloxacillina, mercaptopurina, mesalazina, mitotano, naftilina, primidone, rifampicina, spironolattone, sucralfato, trazodone, vitamina C.

L’effetto anticoagulante del warfarin può essere potenziato o ridotto da: atazanavir, estrogeni, fosamprenavir, colestiramina, corticosteroidi (alte dosi di corticosteroidi aumentano l’effetto anticoagulante), nevirapina, progesterone, antidepressivi triciclici, farmaci sulfanilureici (i cumarini possono aumentarne l’azione ipoglicemizzante).

Prodotti di origine vegetale possono potenziare l’effetto del warfarin, ad esempio il ginkgo (Ginkgo biloba), l’aglio (Allium sativum), l’angelica (Angelica sinensis, contenente cumarine), la papaya (Carica papaya, meccanismo sconosciuto) e la salvia (Salvia miltiorrhiza, che rallenta l’eliminazione del warfarin), oppure ridurne l’effetto, ad esempio il ginseng (Panax ginseng). L’effetto del warfarin può ridursi con l’assunzione contemporanea di preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto agli enzimi contenuti nell’erba di San Giovanni che degradano il warfarin. Pertanto, i preparati contenenti erba di San Giovanni non devono essere combinati con il warfarin. L’effetto di riduzione può persistere fino a 2 settimane dopo l’interruzione dell’erba di San Giovanni. Se un paziente assume preparati a base di erba di San Giovanni, è necessario determinare l’INR e interromperne l’assunzione. È necessario monitorare attentamente l’INR, poiché dopo l’interruzione dell’erba di San Giovanni l’INR può aumentare. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di warfarin.

Durante il trattamento con warfarin, il contenuto di vitamina K nell’alimentazione deve essere il più costante possibile. Alimenti e piante ricchi di vitamina K (ad esempio verdure verdi) riducono l’effetto del warfarin.

Si deve evitare l’assunzione contemporanea di warfarin con succo di mirtillo rosso (cranberry), poiché l’effetto anticoagulante viene potenziato.

Durante il trattamento con warfarin, dopo l’applicazione di una lozione a base di camomilla possono verificarsi emorragie facciali.

Poiché l’effetto del warfarin può essere modificato da un gran numero di farmaci, ogni modifica della terapia richiede un ulteriore controllo di laboratorio dello stato del sistema di coagulazione del paziente.

Caratteristiche di utilizzo.

Condizione obbligatoria della terapia con Warfalex® è il rigoroso rispetto della dose prescritta del farmaco.

Per ottenere rapidamente un effetto antitrombotico, il trattamento deve essere iniziato con l’uso di eparina. Successivamente, l’eparina deve essere combinata con warfarin per 5-7 giorni fino al raggiungimento del livello obiettivo del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR) e per altri 2 giorni dopo.

È necessaria particolare cautela e un rigoroso monitoraggio del valore INR nei pazienti con rischio di sanguinamento grave (ad esempio, in caso di assunzione concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), dopo un recente ictus ischemico, endocardite batterica o emorragia gastrointestinale).

I fattori di rischio più probabili per il sanguinamento includono un alto grado di anticoagulazione (INR > 4,0), età superiore a 65 anni, INR instabile, recente emorragia gastrointestinale, ipertensione arteriosa non controllata, malattie cerebrovascolari, gravi malattie cardiache, tendenza a cadute, anemia, tumore maligno, trauma, insufficienza renale e assunzione concomitante di altri farmaci. Tutti i pazienti in trattamento con warfarin devono effettuare regolarmente il controllo dell’INR. I pazienti con rischio aumentato di sanguinamento richiedono un monitoraggio più frequente dell’INR, un’attenta titolazione della dose per raggiungere l’INR desiderato e una durata di terapia più breve. I pazienti devono essere informati sulle misure da adottare per minimizzare il rischio di sanguinamento e devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi emorragici.

È estremamente importante misurare l’INR, consultare il medico e ridurre la dose o interrompere il farmaco. Se l’INR è elevato, ridurre la dose o sospendere la terapia con warfarin. A volte è necessario continuare la terapia anticoagulante. È necessario misurare l’INR entro 2-3 giorni per assicurarsi che sia diminuito.

Altri farmaci antiaggreganti devono essere utilizzati con particolare cautela a causa del rischio aumentato di sanguinamento.

L’anticoagulazione dopo un ictus ischemico aumenta il rischio di emorragia cerebrale secondaria. Nei pazienti con fibrillazione atriale è indicata una terapia prolungata con warfarin, ma poiché il rischio di embolia precoce è basso, l’interruzione temporanea del trattamento dopo un ictus ischemico è giustificata. La terapia con warfarin deve essere ripresa da 2 a 14 giorni dopo l’ictus ischemico, in base alle dimensioni dell’infarto e alla pressione arteriosa. Nei pazienti con ictus embolico o ipertensione arteriosa non controllata, il trattamento con warfarin deve essere sospeso per 14 giorni.

Prima di interventi chirurgici, se non vi è rischio di sanguinamento grave, l’intervento può essere eseguito con INR < 2,5. Prima di interventi chirurgici con rischio di sanguinamento grave, l’assunzione di warfarin deve essere interrotta 3 giorni prima dell’intervento.

Se necessario continuare la terapia anticoagulante, ad esempio in caso di tromboembolia potenzialmente letale, l’INR deve essere ridotto a < 2,5 e deve essere iniziata la terapia con eparina.

Se un intervento è necessario e non è possibile interrompere il warfarin 3 giorni prima, la sospensione dell’anticoagulazione deve essere effettuata con basse dosi di vitamina K.

La ripresa della terapia con warfarin dipende dal rischio di sanguinamento postoperatorio.

L’assunzione di warfarin non deve essere interrotta prima di interventi odontoiatrici di routine, come l’estrazione dentale.

Il trattamento dei pazienti con ulcera peptica deve essere effettuato con particolare cautela a causa dell’elevato rischio di sanguinamento. Tali pazienti devono essere sottoposti a controlli regolari e informati su come riconoscere un sanguinamento e quali misure adottare in caso di comparsa.

Pazienti affetti da alcolismo o con demenza potrebbero non essere in grado di rispettare il regime terapeutico richiesto. L’assunzione di grandi quantità di alcol aumenta il rischio di ipotrombinemia e di sviluppo di emorragie.

La resistenza al warfarin è un fenomeno molto raro. Per raggiungere un effetto terapeutico, ai pazienti resistenti sono necessarie dosi da 5 a 20 volte superiori. In caso di scarsa risposta al warfarin, è necessario escludere altre cause più probabili: mancata adesione del paziente, interazioni con altri farmaci o alimenti, nonché errori di laboratorio.

Per prevenire la necrosi da cumarini, nei pazienti con deficit congenito della proteina C o S antitrombotica, il trattamento deve essere iniziato con eparina. La dose iniziale di carico successiva di warfarin non deve superare i 5 mg al giorno. Il trattamento con eparina deve essere proseguito per 5-7 giorni, come descritto sopra.

I pazienti con mutazione del gene che codifica per l’enzima CYP2C9 hanno un'emivita del warfarin più lunga. Tali pazienti richiedono dosi più basse del farmaco, poiché con dosi terapeutiche standard aumenta il rischio di emorragie.

Fattori come perdita di peso, malattia acuta o cessazione del fumo possono potenziare l’effetto del warfarin, rendendo necessaria una riduzione della dose. L’aumento di peso, diarrea e vomito, al contrario, riducono l’effetto del warfarin, richiedendo eventualmente un aumento della dose.

Neuropatia associata agli anticoagulanti

Nei pazienti con compromissione dell’integrità dei glomeruli o con anamnesi di malattia renale, può verificarsi un danno renale acuto, probabilmente correlato a episodi di eccessiva anticoagulazione ed ematuria. Sono stati riportati alcuni casi anche in pazienti senza anamnesi di malattia renale. Nei pazienti con rapporto normalizzato internazionale (INR) sopra il range terapeutico ed ematuria (inclusa quella microscopica) si raccomanda un monitoraggio rigoroso, compresa la valutazione della funzionalità renale.

Pazienti anziani: durante il trattamento è necessaria particolare cautela. La terapia deve essere iniziata con cautela. È necessario assicurarsi dell’aderenza del paziente e della sua capacità di seguire le indicazioni mediche. Il metabolismo epatico del warfarin e la sintesi dei fattori della coagulazione nei pazienti anziani sono rallentati. Ciò può facilmente causare un effetto eccessivo del warfarin.

Assunzione concomitante di altri farmaci: deve essere considerata per prevenire interazioni dannose.

Iper-tiroidismo, febbre e insufficienza cardiaca non compensata possono potenziare l’effetto del warfarin. Nell’ipotiroidismo l’effetto del warfarin può essere ridotto. Nell’iper-tiroidismo l’effetto del warfarin può essere inferiore.

Insufficienza epatica: l’insufficienza epatica moderata potenzia l’effetto del warfarin.

Insufficienza renale e sindrome nefrotica aumentano la concentrazione della frazione libera di warfarin nel plasma, il che, a seconda delle patologie concomitanti del paziente, può aumentare o ridurre l’effetto del warfarin.

In tutti i casi è necessario un rigoroso monitoraggio dello stato clinico del paziente e dei valori di INR.

L’emorragia è l’effetto collaterale principale della terapia con warfarin; pertanto è necessario un costante bilanciamento tra rischio di emorragia e beneficio potenziale.

Le compresse di Warfalex® 3 mg e 5 mg contengono lattosio e pertanto non devono essere somministrate a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit della lattasi Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Le compresse di Warfalex® 5 mg contengono il colorante rosso allura (E 124), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il farmaco è controindicato in gravidanza a causa del suo effetto teratogeno, del rischio di emorragia fetale e di morte fetale. Il rischio dell’assunzione di warfarin per il feto deve essere attentamente valutato rispetto al rischio per la madre in caso di mancato trattamento. La terapia antitrombotica durante la gravidanza deve essere gestita individualmente sotto stretto controllo di specialisti competenti.

Il warfarin passa nel latte materno in quantità trascurabili e ha quasi nessun effetto sulla coagulazione del neonato; pertanto il farmaco può essere utilizzato durante l’allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Le compresse di Warfalex® 3 mg e 5 mg non influenzano la capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Warfalex® deve essere somministrato alla stessa ora ogni giorno.

Il dosaggio di Warfalex® viene determinato dal medico per ogni paziente in modo individuale, in base ai valori dell'INR (rapporto normalizzato internazionale) del tempo di protrombina.

Intervallo terapeutico dell'INR per la terapia con anticoagulanti orali.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con valvole cardiache protesiche:

INR – 2,5-3,5. Altre indicazioni: INR – 2,0-3,0.

Adulti. Ai pazienti con peso corporeo normale e un valore iniziale di INR inferiore a 1,2 si raccomanda di assumere 10 mg/giorno di warfarin (2 compresse da 5 mg) per 3 giorni. Le dosi successive, in base al livello di INR al quarto giorno, sono riportate nella tabella 1.

La dose iniziale raccomandata per pazienti ambulatoriali e per pazienti con carenza congenita di proteina C o S è di 5 mg/giorno di warfarin (*) per 3 giorni. Le dosi successive, in base al livello di INR al quarto giorno, sono riportate nella tabella 1.

Pazienti anziani e pazienti con ridotto peso corporeo.

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg/giorno di warfarin (*) per 2 giorni. Le dosi successive, in base al livello di INR al terzo giorno, sono riportate nella tabella 1.

Pazienti con valore iniziale di INR superiore a 1,2, pazienti con patologie o che assumono farmaci che influenzano l'efficacia della terapia anticoagulante.

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg/giorno di warfarin (*) per 2 giorni. Le dosi successive, in base al livello di INR al terzo giorno, sono riportate nella tabella 1.

Tabella 1

La durata del trattamento è stabilita individualmente (da 6 settimane fino a un uso a vita). In caso di sviluppo di tolleranza all'effetto di Warfalex®, è consentito aumentare il dosaggio fino a 2–10 volte. È assolutamente necessario seguire scrupolosamente le raccomandazioni del medico riguardo all'uso del farmaco e mantenere un rigoroso controllo di laboratorio dei parametri della coagulazione del sangue.

L'INR deve essere misurato ogni giorno fino al raggiungimento di un valore stabile di INR obiettivo, generalmente entro 5–6 giorni dall'inizio del trattamento. Successivamente, l'intervallo tra le misurazioni dell'INR può essere allungato gradualmente fino a raggiungere un intervallo di 4 settimane. L'intervallo tra le misurazioni deve essere inferiore a 4 settimane se i valori di INR variano notevolmente o se il paziente soffre di malattie epatiche o di altre patologie che influenzano l'assorbimento della vitamina K. L'inizio dell'assunzione di nuovi farmaci o l'interruzione di quelli precedentemente assunti richiede una misurazione più frequente dell'INR. Durante un trattamento prolungato, modificare la dose settimanale di warfarin (dose totale di warfarin assunta dal paziente nell'arco di una settimana) in base alla tabella 1. Se necessario, dopo una modifica della dose, effettuare la successiva misurazione dell'INR dopo 1 o 2 settimane. Successivamente, l'intervallo può essere nuovamente aumentato gradualmente fino a 4 settimane.

Se è necessario un effetto antitrombotico rapido, si raccomanda di iniziare il trattamento con l'assunzione di eparina. Successivamente, continuare l'assunzione di eparina insieme all'assunzione orale di warfarin per 5–7 giorni, finché l'INR non si mantiene al livello obiettivo per almeno 2 giorni consecutivi.

Interventi chirurgici programmati. La terapia anticoagulante preoperatoria, intraoperatoria e postoperatoria deve essere gestita come segue.

Misurare l'INR una settimana prima dell'intervento chirurgico programmato.

Interrompere l'assunzione di warfarin da 1 a 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. Se il paziente presenta un alto rischio di trombosi, somministrare profilatticamente eparina a basso peso molecolare per via sottocutanea. L'interruzione del warfarin dipende dal valore dell'INR. Interrompere l'assunzione di warfarin:

• 5 giorni prima dell'intervento, se INR >4,0;
• 3 giorni prima dell'intervento, se INR compreso tra 3,0–4,0;
• 2 giorni prima dell'intervento, se INR compreso tra 2,0–3,0.

La sera prima dell'intervento, misurare l'INR. Se INR >1,8, somministrare per via orale o endovenosa 0,5–1,0 mg di vitamina K1. Nel giorno dell'intervento, valutare l'infusione di eparina non frazionata o la somministrazione profilattica di eparina a basso peso molecolare.

Per 5–7 giorni dopo l'intervento, continuare la somministrazione sottocutanea di eparina a basso peso molecolare contemporaneamente al ripristino della terapia con warfarin.

Nei piccoli interventi chirurgici, riprendere l'assunzione di warfarin alla dose di mantenimento abituale la sera dello stesso giorno dell'intervento; nei grandi interventi chirurgici, riprenderla il giorno in cui viene ripristinata l'alimentazione enterale.

Bambini. La terapia anticoagulante nei bambini deve essere effettuata su prescrizione e sotto la supervisione di pediatri. La dose può essere stabilita in base alla tabella 2.

Tabella 2

Sovradosaggio.

Sintomi: emorragie, sanguinamento.

Trattamento: nei casi lievi, in caso di sovradosaggio graduale, di solito è sufficiente ridurre la dose o interrompere il trattamento con warfarin fino al ritorno del rapporto INR al livello desiderato. In caso di sovradosaggio acuto, lo svuotamento dello stomaco non è raccomandato a causa del rischio di emorragia. Si raccomanda l'uso ripetuto di carbone attivo per prevenire l'assorbimento e la ricircolazione enterogastrica del warfarin. Se il carbone attivo viene somministrato per via parenterale (endovenosa), si deve somministrare vitamina K. In caso di insorgenza di emorragia, l'azione del warfarin deve essere interrotta e si deve somministrare vitamina K (5-10 mg endovena), concentrato di fattore di coagulazione o plasma fresco congelato. Se necessario continuare l'anticoagulazione, si deve evitare l'uso di vitamina K in dosi superiori a 10 mg; altrimenti, il paziente potrebbe risultare resistente alla terapia con warfarin per un periodo di due settimane.

Le raccomandazioni per il trattamento del sovradosaggio sono riportate nella tabella 3.

Tabella 3

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati segnalati.

Apparato nervoso: ematoma subdurale, febbre.

Apparato emopoietico e linfatico: emorragia, necrosi da cumarina, colorazione violacea delle dita dei piedi, porpora, eosinofilia, vasculite, anemia, riduzione dell'emocrito.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: calcificazione della trachea, emotorace.

Apparato gastrointestinale: nausea, vomito, vomito di sangue, diarrea, dolore addominale, emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, melena.

Apparato epatobiliare: aumento transitorio dell'attività degli enzimi epatici, epatite colestasica, ittero.

Pelle e tessuto sottocutaneo: alopecia transitoria, eruzioni cutanee, orticaria, prurito, eczema, edema eritematoso della pelle che può portare a ecchimosi, infarto e necrosi cutanea.

Apparato urinario e riproduttivo: ematuria, priapismo, nefropatia da anticoagulante (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Generalità: reazioni allergiche (solitamente manifestate da eruzioni cutanee), nefrite, urolitiasi, necrosi tubulare.

Gli effetti indesiderati più comuni della warfarina sono emorragie ed ematomi, in particolare: epistassi lievi ed emorragie gengivali, ematomi sottocutanei; raramente emorragie intracraniche ed emorragie gastrointestinali. Il fattore di rischio più comune per emorragia intracranica è l'ipertensione non trattata o non controllata. Il rischio di emorragia aumenta quando il valore dell'INR è significativamente superiore al valore obiettivo. Se si verifica un'emorragia con un valore di INR entro il range terapeutico desiderato, solitamente è presente una patologia concomitante o uno stato patologico che richiede indagini approfondite. Anche in caso di emorragia lieve, è necessario informare il medico.

La necrosi da cumarina è una complicanza rara del trattamento con warfarina. La necrosi inizia solitamente con un'area cutanea gonfia, scura, localizzata alle estremità inferiori o alle natiche, ma può manifestarsi anche in altre sedi. Successivamente, le lesioni diventano necrotiche. Nel 90% dei casi, la necrosi si sviluppa in donne; le lesioni compaiono dal 3° al 10° giorno di trattamento e l'eziologia è legata a carenza di proteina C o S. La carenza congenita di queste proteine può essere causa di complicanze; pertanto, l'inizio della terapia con warfarina deve essere associato all'uso contemporaneo di eparina e a dosi iniziali ridotte del farmaco. In caso di comparsa di tale complicanza, la somministrazione di warfarina deve essere interrotta e deve proseguire l'eparina fino alla guarigione e alla cicatrizzazione delle lesioni.

La colorazione violacea delle dita dei piedi è un'ulteriore complicanza ancora più rara del trattamento con warfarina. I pazienti sono solitamente uomini con aterosclerosi. La warfarina provoca emorragie nelle placche ateromatosi, portando a microembolie. Si manifestano lesioni cutanee violacee simmetriche sulle dita dei piedi e sulle piante, accompagnate da dolore urente. I sintomi si attenuano gradualmente dopo l'interruzione della warfarina. In casi molto rari sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: microembolizzazione sistemica da colesterolo, dolore addominale, pancreatite, alterazione del gusto, letargia, debolezza, cefalea, capogiri, parestesia, prurito, edema, febbre, leucopenia.

Gli effetti indesiderati nei bambini sono analoghi a quelli negli adulti. Emorragia moderata rappresenta un effetto indesiderato rilevante. Raramente si verificano eruzioni cutanee, alopecia e necrosi cutanea. Con l'uso prolungato può svilupparsi osteopenia.

Durata della validità. 5 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

30 o 100 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

A.S. «Grindeks».

Indirizzo del produttore e sede legale.

Via Krustpils 53, Riga, LV-1057, Lettonia.

Tel./fax: +371 67083205 / +371 67083505.

E-mail: [email protected]