Vibin

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE VIBIN (VIBIN)

Composizione:

Principi attivi: etinilestradiolo (ethinylestradiol), drospirenone (drosperinone);

1 compressa rivestita con film contiene 0,03 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone;

Eccipienti:

Compresse attive:

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, amido di mais, amido di mais pregelatinizzato, crospovidone (tipo A e B), povidone K30, polisorbato 80, magnesio stearato; rivestimento: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E 172).

Compresse placebo:

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, povidone K30, magnesio stearato;

rivestimento: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse attive: compresse piatte, rotonde, gialle, rivestite con film.

Compresse placebo: compresse piatte, rotonde, bianche, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Contraccettivi ormonali per uso sistemico.

Progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse. Drospirenone ed etinilestradiolo.

Codice ATC G03A A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'indice Pearl di fallimento contraccettivo per il medicinale è pari a 0,09 (intervallo di confidenza bilaterale superiore al 95 % (IC) – 0,32).

L'indice Pearl complessivo (fallimenti contraccettivi + errori da parte delle pazienti) per il medicinale è pari a 0,57 (intervallo di confidenza bilaterale superiore al 95 % IC – 0,90).

L'effetto contraccettivo dei contraccettivi orali combinati (COC) si basa sull'interazione di diversi fattori, i più importanti dei quali sono l'inibizione dell'ovulazione e i cambiamenti nella secrezione cervicale.

Il medicinale Vibin è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alle dosi terapeutiche, il drospirenone presenta proprietà antiandrogene e moderate proprietà antimineralscorticoidi. Non possiede attività estrogenica, glucocorticosteroidea né antiglucocorticosteroidea. Pertanto, il drospirenone ha un profilo farmacologico simile al progesterone naturale.

Secondo i dati degli studi clinici, le moderate proprietà antimineralscorticoidi del medicinale Vibin determinano un effetto antimineralscorticoide moderato.

Farmacocinetica.

Drospirenone

Assorbimento. Il drospirenone, somministrato per via orale, viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma, pari a 38 ng/ml, viene raggiunta circa 1-2 ore dopo una singola somministrazione orale. La biodisponibilità è di circa il 76-85 %. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza la biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione. Dopo somministrazione orale, la concentrazione di drospirenone nel plasma decresce con un'emivita terminale media di circa 31 ore. Il drospirenone si lega all'albumina plasmatica, ma non si lega alla globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG) né alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Solo il 3-5 % della concentrazione totale di drospirenone nel plasma è presente come frazione libera. L'aumento del livello di SHBG indotto dall'etinilestradiolo non influenza il legame del drospirenone alle proteine plasmatiche. Il volume apparente medio di distribuzione del drospirenone è di 3,7±1,21 l/kg.

Metabolismo. Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene ampiamente metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, formata dall'apertura dell'anello lactonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, formato tramite idratazione seguita da solfatazione. Il drospirenone è anche soggetto a metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP3A4. In vitro, il drospirenone può inibire debolmente o moderatamente gli enzimi del citocromo P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Eliminazione. La clearance metabolica del drospirenone dal plasma è di 1,5±0,2 ml/min/kg. Solo una quantità trascurabile di drospirenone viene escreta in forma invariata. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati attraverso feci e urina in un rapporto di circa 1,2:1,4. L'emivita dei metaboliti nelle urine e nelle feci è di circa 40 ore.

Concentrazione di equilibrio. Durante il ciclo di trattamento, la concentrazione plasmatica massima di equilibrio del drospirenone, pari a circa 70 ng/ml, viene raggiunta dopo circa 8 giorni di terapia. La concentrazione plasmatica del drospirenone aumenta di circa 3 volte a causa del rapporto tra l'emivita terminale e l'intervallo di somministrazione.

Categorie di pazienti particolari

Effetto dell'insufficienza renale. A stato stazionario durante il trattamento con drospirenone, concentrazioni plasmatiche di drospirenone simili sono state osservate in donne con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) e in donne senza alterazioni della funzionalità renale. In donne con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di drospirenone erano mediamente del 37 % più elevate rispetto a quelle delle donne con funzionalità renale normale. La terapia con drospirenone è stata ben tollerata da donne con insufficienza renale lieve e moderata. Il trattamento con drospirenone non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici di potassio.

Effetto dell'insufficienza epatica. In uno studio sulla somministrazione di dose singola, la clearance orale del drospirenone risultava ridotta di circa il 50 % in soggetti con insufficienza epatica moderata rispetto a volontari con funzionalità epatica normale. Tale alterazione della clearance del drospirenone in soggetti con insufficienza epatica moderata non ha determinato differenze significative nei livelli plasmatici di potassio. Neppure in presenza di diabete mellito e terapia concomitante con spironolattone (due fattori che possono indurre iperkaliemia) si è osservato un aumento della concentrazione plasmatica di potassio oltre il limite superiore della norma. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato in soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh).

Appartenenza etnica. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del drospirenone o dell'etinilestradiolo tra donne di nazionalità giapponese ed europee.

Etililestradiolo

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l'etinilestradiolo viene rapidamente e completamente assorbito. Dopo somministrazione di 30 µg, la concentrazione plasmatica massima di 100 pg/ml viene raggiunta entro 1-2 ore. L'etinilestradiolo subisce un ampio effetto di primo passaggio epatico, variabile individualmente. La biodisponibilità assoluta è di circa il 45 %.

Distribuzione. Il volume di distribuzione previsto dell'etinilestradiolo è di circa 5 l/kg e il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 98 %. L'etinilestradiolo induce la sintesi epatica della SHBG e di globuline leganti gli ormoni corticosteroidi. Con una dose di 30 µg di etinilestradiolo, la concentrazione plasmatica di SHBG aumenta da 70 a circa 350 nmol/l.

L'etinilestradiolo viene escretato in piccola quantità nel latte materno (0,02 % della dose).

Metabolismo. L'etinilestradiolo viene ampiamente metabolizzato nell'apparato gastrointestinale e al primo passaggio epatico. Il metabolismo avviene principalmente tramite idrossilazione aromatica, con formazione di numerosi metaboliti idrossilati ed etilati, presenti sia come metaboliti liberi che come coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance plasmatica metabolica dell'etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg. In vitro, l'etinilestradiolo è un inibitore reversibile di CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, e in base al meccanismo d'azione è un inibitore di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2.

Eliminazione. L'etinilestradiolo non viene escreto in forma invariata in quantità significative. I metaboliti dell'etinilestradiolo vengono eliminati con le urine e con la bile in un rapporto di 4:6. L'emivita dei metaboliti è di circa 1 giorno. L'emivita dei metaboliti è di 20 ore.

Concentrazione di equilibrio. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta durante la seconda metà del ciclo di trattamento e il livello plasmatico di etinilestradiolo aumenta di circa 1,4-2,1 volte.

Dati preclinici di sicurezza.

Negli animali da laboratorio, gli effetti del drospirenone e dell'etinilestradiolo erano limitati a quelli associati al noto effetto farmacologico. In particolare, gli studi sulla tossicità riproduttiva negli animali hanno evidenziato effetti embriotossici e fetotossici specie-specifici. Con esposizioni superiori a quelle nei pazienti trattati con Vibin, in alcune specie animali è stato osservato un effetto sulla differenziazione sessuale. Gli studi sulla valutazione del rischio ecologico hanno mostrato che l'etinilestradiolo e il drospirenone potrebbero rappresentare una minaccia per l'ambiente acquatico (vedi sezione «Misure precauzionali particolari»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione orale.

Controindicazioni.

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere utilizzati in presenza di uno qualsiasi dei seguenti stati. Se uno qualsiasi di questi stati insorge per la prima volta durante il trattamento con COC, l’assunzione del medicinale deve essere interrotta immediatamente.

• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV):
  • tromboembolia venosa attuale, compresa quella in corso di trattamento con anticoagulanti, o anamnesi di tromboembolia venosa (ad esempio trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP));
  • predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), deficit dell’antitrombina-III, deficit della proteina C, deficit della proteina S;
  • interventi chirurgici maggiori con immobilizzazione prolungata (vedi sezione «Precauzioni particolari»);
  • alto rischio di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Precauzioni particolari»).
• Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA):
  • tromboembolia arteriosa attuale o anamnesi di tromboembolia arteriosa (ad esempio infarto miocardico) o presenza di sintomi prodromici (ad esempio angina pectoris);
  • ictus attuale o anamnesi di ictus, o presenza di sintomi prodromici (ad esempio attacco ischemico transitorio (TIA));
  • predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant);
  • emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi;
  • alto rischio di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Precauzioni particolari») o alla presenza di un singolo fattore di rischio grave, come:
    • diabete mellito con complicanze vascolari;
    • ipertensione arteriosa grave;
    • dislipoproteinemia grave.
• Presenza di grave malattia epatica attuale o in anamnesi, finché i parametri di funzionalità epatica non tornano entro i limiti normali.
• Insufficienza renale grave o insufficienza renale acuta.
• Presenza di tumori epatici attuali o in anamnesi (benigni o maligni).
• Neoplasie maligne note o sospette (ad esempio degli organi riproduttivi) dipendenti dagli ormoni sessuali.
• Carcinoma mammario attuale o in anamnesi, che potrebbe essere sensibile agli ormoni (vedi sezione «Precauzioni particolari», sottosezione «Neoplasie maligne»).
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità alle sostanze attive o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Gravidanza sospetta o confermata.

È controindicato l’uso concomitante del medicinale Vibin con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, nonché con medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure di sicurezza particolari.

Questo medicinale può rappresentare un pericolo per l’ambiente (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto deve essere smaltito in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È necessario consultare le informazioni relative al medicinale utilizzato in concomitanza per identificare eventuali interazioni potenziali.

Interazioni farmacodinamiche

Negli studi clinici condotti su pazienti sottoposti a terapia per epatite virale C con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza aggiunta di ribavirina, un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN) è stato osservato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, un aumento dei livelli di ALT è stato osservato anche durante il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pertanto, alle donne che assumono il medicinale Vibin si raccomanda di passare temporaneamente a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio contraccettivi contenenti solo progestinici o metodi non ormonali) prima dell’inizio della terapia con tale combinazione di medicinali. L’assunzione del medicinale Vibin può essere ripresa 2 settimane dopo la fine della terapia con tale combinazione.

In pazienti con normale funzionalità renale, l’assunzione concomitante di drospirenone e inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sui livelli di potassio nel siero. Tuttavia, l’uso concomitante del medicinale Vibin con antagonisti dell’aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In tal caso, i livelli di potassio nel siero devono essere monitorati durante il primo ciclo di trattamento (vedi anche sezione «Precauzioni particolari»).

• Effetto di altri medicinali sul medicinale Vibin

Sono possibili interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali. Ciò comporta un aumento della clearance degli ormoni sessuali, con conseguente alterazione del profilo delle emorragie da sospensione e/o perdita dell’efficacia contraccettiva.

Terapia

L’induzione enzimatica può manifestarsi entro pochi giorni dal trattamento. L’induzione massima degli enzimi si verifica generalmente dopo alcune settimane. Dopo l’interruzione del trattamento, l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne che assumono medicinali induttori enzimatici devono temporaneamente utilizzare un metodo barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta ai COC. Il metodo barriera deve essere utilizzato per tutta la durata del trattamento con il medicinale in questione e per ulteriori 28 giorni dopo la sospensione. Se la terapia inizia durante il periodo di assunzione delle ultime compresse COC del blister, l’assunzione delle compresse del blister successivo deve iniziare immediatamente dopo il precedente, senza l’intervallo abituale senza compresse.

Trattamento a lungo termine

Alle donne sottoposte a terapia a lungo termine con sostanze attive induttrici degli enzimi epatici si raccomanda un metodo contraccettivo barriera o un altro metodo non ormonale appropriato.

Le seguenti interazioni sono state segnalate in base ai dati pubblicati.

Sostanze attive che aumentano la clearance dei COC (riduzione dell’efficacia dei COC per induzione enzimatica), ad esempio:

barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina; medicinali utilizzati per l’infezione da HIV: ritonavir, nevirapina ed efavirenz; inoltre, possibilmente felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e medicinali a base di erbe contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze attive con effetto variabile sulla clearance dei COC

L’assunzione concomitante di COC con numerose combinazioni di inibitori della proteasi dell’HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, comprese combinazioni con inibitori dell’epatite C (HCV), può aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto complessivo di tali modifiche può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, per identificare eventuali interazioni potenziali e altre raccomandazioni, è necessario consultare le informazioni sul medicinale utilizzato per il trattamento di HIV/HCV assunto in concomitanza. In caso di dubbi, alle donne si raccomanda di utilizzare un metodo barriera aggiuntivo durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Sostanze attive che riducono la clearance dei COC (inibitori enzimatici)

Il significato clinico delle potenziali interazioni con inibitori enzimatici rimane incerto.

L’assunzione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici, o di entrambi i componenti.

In uno studio con dosi multiple della combinazione drospirenone (3 mg/giorno)/etinilestradiolo (0,002 mg/giorno) e del potente inibitore del CYP3A4 chetoconazolo, somministrati concomitantemente per 10 giorni, l’AUC(0-24h) di drospirenone e di etinilestradiolo è aumentata rispettivamente di 2,7 e 1,4 volte.

L’etoricoxib alle dosi da 60 a 120 mg/giorno ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo da 1,4 a 1,6 volte rispettivamente, quando assunto concomitantemente con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

• Effetto del medicinale Vibin su altri medicinali

I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcune sostanze attive. Di conseguenza, le concentrazioni nel plasma e nei tessuti possono aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina).

Sulla base di studi di interazione in vivo in donne volontarie che assumevano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrati marcatore, si è stabilito che un’interazione clinicamente significativa del drospirenone alla dose di 3 mg con altre sostanze attive metabolizzate dal citocromo P450 è improbabile.

I dati clinici indicano che l’etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati del CYP1A2, causando un aumento debole (ad esempio teofillina) o moderato (ad esempio tizanidina) delle loro concentrazioni plasmatiche.

Altre forme di interazione

Analisi di laboratorio. L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, come i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, la concentrazione nel plasma di proteine trasportatrici, come la globulina legante i corticosteroidi, la concentrazione nel plasma delle frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi. Tali variazioni sono generalmente entro i limiti normali.

Il drospirenone aumenta l’attività plasmatica di renina e aldosterone, indotta dalla sua attività antimineralecorticoide moderata.

Caratteristiche d'uso.

La decisione di prescrivere il medicinale Vibin deve essere presa tenendo conto dei fattori di rischio individuali attualmente presenti nella donna, compresi i fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia venosa (TEV), nonché del rischio di TEV associato all'assunzione di Vibin rispetto ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Avvertenze

• In presenza di qualsiasi condizione o fattore di rischio indicato di seguito, è necessario discutere con la donna l'opportunità dell'uso del medicinale Vibin.
• In caso di peggioramento o di comparsa dei primi segni di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio indicati, si raccomanda alle donne di consultare il medico per stabilire se è necessario interrompere l'assunzione del medicinale Vibin.
• In caso di sospetta o confermata TEV o tromboembolia arteriosa (TEA), l'uso di COC deve essere interrotto. Se è stata iniziata una terapia anticoagulante, si deve garantire un metodo contraccettivo alternativo adeguato a causa dell'effetto teratogeno degli anticoagulanti (cumarine).
• Disturbi circolatori.

Rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV)

L'uso di qualsiasi COC aumenta il rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV) nelle donne che li assumono, rispetto a quelle che non li assumono. I medicinali contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. L'uso di altri medicinali, come Vibin, può raddoppiare il rischio. La decisione di utilizzare medicinali diversi da quelli con il rischio più basso di TEV deve essere presa solo dopo averne discusso con la donna. È necessario assicurarsi che la donna comprenda il rischio di TEV associato all'uso di Vibin, l'impatto dei fattori di rischio individuali presenti e il fatto che il rischio di TEV è massimo durante il primo anno di assunzione. Secondo alcuni dati, il rischio di TEV può aumentare quando si riprende l'assunzione di COC dopo un'interruzione di 4 settimane o più.

In 2 donne su 10.000 che non assumono COC e non sono in stato di gravidanza si sviluppa una TEV nell'arco di un anno. Tuttavia, per ogni singola donna, il rischio può essere significativamente più alto a seconda dei fattori di rischio presenti (vedi sotto).

È stato stabilito¹ che, su 10.000 donne che assumono COC contenenti drospirenone, 9-12 svilupperanno una TEV nell'arco di 1 anno. Questo dato si confronta con un tasso di 6 casi su 10.000 donne che assumono COC contenenti levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di casi di TEV all'anno è stato inferiore rispetto a quanto generalmente atteso durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

La TEV può causare esiti letali nell'1-2% dei casi.

Numero di casi di TEV ogni 10.000 donne all'anno

¹ Questi dati sono basati su tutti i dati degli studi epidemiologici, tenendo conto dei rischi relativi associati all'assunzione di diversi COC rispetto all'uso di COC contenenti levonorgestrel.

² In media 5-7 casi ogni 10.000 donne-anno, calcolati in base al rischio relativo dell'uso di COC contenenti levonorgestrel rispetto a donne che non assumono COC (circa 2,3-3,6 casi).

È stato riportato molto raramente il verificarsi di trombosi in altri vasi sanguigni, come arterie e vene del fegato, reni, vasi mesenterici, vasi cerebrali o della retina, in donne che assumono COC.

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che assumono COC può essere significativamente più alto in presenza di ulteriori fattori di rischio, specialmente se multipli (vedi tabella 1).

L'uso del medicinale Vibin è controindicato nelle donne con più fattori di rischio che possono aumentare il rischio di trombosi venosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l'aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun singolo fattore; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo di sviluppare TEV. Se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole, non si devono prescrivere COC (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 1

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV

Non vi è consenso unanime riguardo al possibile impatto della varicosi e della tromboflebite superficiale sullo sviluppo e il progresso del tromboembolismo venoso.

È necessario prestare attenzione al rischio aumentato di tromboembolia durante il periodo di gravidanza, in particolare nelle 6 settimane successive al parto (per informazioni su gravidanza e allattamento, vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda e embolia polmonare)

Alle donne deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico e di informarlo che stanno assumendo un contraccettivo ormonale combinato (COC) qualora si manifestino i sintomi descritti di seguito.

I sintomi di TVP possono includere:

• gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o di un’area lungo la vena della gamba;
• dolore o ipersensibilità alla gamba, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• sensazione di calore nella gamba colpita; arrossamento o cambiamento del colore della pelle della gamba.

I sintomi di EP possono includere:

• improvvisa dispnea di origine sconosciuta o respirazione accelerata;
• tosse improvvisa, eventualmente con emottisi;
• dolore improvviso al torace;
• stato pre-sincopale o vertigini;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio dispnea, tosse) possono essere aspecifici o essere interpretati erroneamente come manifestazioni più comuni o meno gravi (ad esempio infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere dolore improvviso, gonfiore, addome acuto e lieve cianosi di un arto.

Nell’occlusione dei vasi oculari, il sintomo iniziale può essere una riduzione della vista non accompagnata da dolore, che può progredire fino alla perdita della vista. A volte la perdita visiva si sviluppa quasi istantaneamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (ATE)

Secondo i dati degli studi epidemiologici, l’uso di qualsiasi COC è associato a un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (infarto del miocardio) o di complicanze cerebrovascolari (attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono avere esito fatale.

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Durante l’uso di COC, il rischio di sviluppare complicanze tromboemboliche arteriose o complicanze cerebrovascolari aumenta nelle donne con fattori di rischio (vedere tabella 2). L’uso del medicinale Vibin è controindicato se la donna presenta un singolo fattore di rischio grave o più fattori di rischio per lo sviluppo di ATE, che potrebbero aumentare il rischio di trombosi arteriosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun fattore singolarmente; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo. Se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole, non devono essere prescritti COC (vedere sezione «Controindicazioni»).

Tabella 2

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Sintomi di TEA

Alle donne deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico e di informare che stanno assumendo un CCO qualora si manifestino i sintomi elencati di seguito.

I sintomi di un disturbo cerebrovascolare possono essere:

• intorpidimento improvviso del viso, debolezza o intorpidimento degli arti, specialmente se unilaterale;
• disturbo improvviso della deambulazione, vertigini, perdita di equilibrio o coordinazione;
• confusione mentale improvvisa, disturbi del linguaggio o della comprensione;
• peggioramento improvviso della vista in uno o entrambi gli occhi;
• cefalea improvvisa, intensa o prolungata senza causa identificabile;
• perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.

Il carattere transitorio dei sintomi può indicare un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico possono essere:

• dolore, disagio, sensazione di costrizione o pesantezza al torace, al braccio o sotto lo sterno;
• sensazione di disagio che si irradia alla schiena, alla mascella, alla gola, al braccio, allo stomaco;
• sensazione di pienezza gastrica, disturbi digestivi o dispnea;
• sudorazione eccessiva, nausea, vomito o vertigini;
• debolezza estrema, ansia o dispnea;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Neoplasie maligne

I risultati di alcuni studi epidemiologici indicano un aumento aggiuntivo del rischio di sviluppare il cancro al collo dell’utero con l’uso prolungato di CCO (> 5 anni), ma questa affermazione rimane controversa poiché non è ancora chiaro in che misura i risultati degli studi tengano conto di fattori di rischio concomitanti, come il comportamento sessuale e altri fattori, ad esempio l’infezione da papillomavirus umano.

Cancro al seno (Avvertenze pubblicate dal Centro per la Valutazione e la Ricerca sui Farmaci (CDER) della FDA)

Drospirenone; etinilestradiolo è controindicato nelle donne che attualmente hanno o hanno avuto in passato il cancro al seno, poiché il cancro al seno può essere ormono-sensibile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Gli studi epidemiologici non hanno rilevato un legame coerente tra l’uso di contraccettivi orali combinati (COC) e il rischio di cancro al seno. Gli studi non mostrano alcun legame tra l’uso passato o attuale di COC e il rischio di cancro al seno. Tuttavia, alcuni studi riportano un lieve aumento del rischio di cancro al seno tra coloro che attualmente assumono o hanno recentemente assunto (<6 mesi dall’ultima assunzione) e tra coloro che hanno già assunto COC (vedi sezione «Effetti indesiderati», sottosezione «Dati post-marketing»).

Una meta-analisi basata su 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di sviluppare il cancro al seno nelle donne che assumono COC. Questo rischio aumentato diminuisce gradualmente entro 10 anni dal termine dell’assunzione di COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, l’aumento del numero di casi diagnosticati nelle donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno. I risultati di questi studi non forniscono prove di un legame causale. L’aumento del rischio può essere dovuto sia a una diagnosi più precoce del cancro al seno nelle donne che assumono COC, sia all’effetto biologico dei COC, o a una combinazione di entrambi i fattori. Si è osservata una tendenza per cui il cancro al seno diagnosticato nelle donne che hanno assunto COC in passato è clinicamente meno grave rispetto a quello diagnosticato in donne che non hanno mai assunto COC.

In singoli casi, nelle donne che assumono COC sono state osservate tumefazioni benigne, e più raramente maligne, del fegato, che in alcuni casi hanno portato a emorragia intraperitoneale potenzialmente letale. In caso di dolore intenso nell’area epigastrica, epatomegalia o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di una neoplasia epatica in seguito all’assunzione di COC.

L’uso di COC ad alte dosi (50 mcg di etinilestradiolo) riduce il rischio di cancro all’endometrio e alle ovaie. Resta da confermare se questi dati siano applicabili anche ai COC a basso dosaggio.

Altre condizioni

Il componente progestinico del medicinale Vibin è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, durante l’uso non ci si aspetta un aumento dei livelli di potassio. Negli studi clinici, in alcuni pazienti con insufficienza renale lieve o moderata e concomitante assunzione di farmaci che risparmiano il potassio, i livelli di potassio nel siero sono aumentati leggermente ma non in modo significativo durante il trattamento con drospirenone. Pertanto si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti con insufficienza renale. A queste pazienti si raccomanda inoltre di mantenere i livelli di potassio nel siero non superiori al limite superiore della norma prima dell’inizio del trattamento, specialmente in caso di assunzione concomitante di farmaci che risparmiano il potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di tale disturbo costituiscono un gruppo a rischio per lo sviluppo di pancreatite durante l’assunzione di COC.

Sebbene sia stato riportato un lieve aumento della pressione arteriosa in molte donne che assumono COC, un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa si verifica solo in rari casi. L’interruzione immediata dell’assunzione di COC è necessaria solo in questi rari casi. In caso di ipertensione arteriosa persistente o impossibilità di controllare i valori pressori con farmaci antiipertensivi, le donne che assumono COC devono interromperne l’assunzione. Se opportuno, l’assunzione di COC può essere ripresa dopo il raggiungimento della normotensione con terapia antiipertensiva.

Sono stati riportati l’insorgenza o l’aggravamento delle seguenti condizioni durante la gravidanza e l’assunzione di COC, ma il loro legame con l’uso di estrogeni/progestinici non è definitivamente chiarito: ittero e/o prurito associato a colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, perdita dell’udito associata a otosclerosi.

In donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema.

Il metabolismo degli ormoni steroidei può essere alterato in pazienti con disfunzione epatica. Disturbi epatici acuti o cronici possono richiedere l’interruzione dell’assunzione di COC finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla norma e il legame causale con i COC non viene escluso.

In caso di recidiva di ittero colestasico e/o prurito associato a colestasi precedentemente insorti durante la gravidanza o un precedente trattamento con ormoni sessuali, l’assunzione di COC deve essere interrotta.

Sebbene i COC possano influenzare la resistenza insulinica periferica e la tolleranza al glucosio, non ci sono dati che indichino la necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che assumono COC a basso dosaggio (< 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne affette da diabete devono essere attentamente monitorate durante l’assunzione di COC, specialmente all’inizio del trattamento.

Sono stati riportati casi di peggioramento dell’epilessia, della malattia di Crohn e della colite ulcerosa durante l’assunzione di COC.

Talvolta può svilupparsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di melasma gravidico. Le donne predisposte allo sviluppo di cloasma devono evitare l’esposizione diretta al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’assunzione di COC.

Depressione dell’umore e depressione sono effetti indesiderati ben noti che possono verificarsi durante l’assunzione di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere una condizione grave ed è un noto fattore di rischio per comportamenti suicidari e suicidio. Alle donne si raccomanda di consultare il medico in caso di cambiamenti dell’umore e di comparsa di sintomi depressivi, anche subito dopo l’inizio dell’assunzione.

1 compressa attiva (di colore giallo) del medicinale contiene 62 mg di lattosio. 1 compressa placebo (di colore bianco) del medicinale contiene 89,5 mg di lattosio. In caso di rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, o in caso di dieta priva di lattosio, si deve considerare la quantità indicata di lattosio.

Consultazioni/esame medico

Prima di iniziare o riprendere l’assunzione del medicinale Vibin, si raccomanda di raccogliere un’anamnesi medica completa (inclusa l’anamnesi familiare), effettuare un esame medico completo ed escludere la gravidanza. È necessario misurare la pressione arteriosa ed effettuare un esame medico, tenendo conto delle controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e delle precauzioni d’uso (vedi sezione «Precauzioni d’uso»). Si deve informare la donna riguardo alle informazioni sul tromboembolismo venoso e arterioso, compreso il rischio associato all’assunzione del medicinale Vibin rispetto ad altri CCO, sui sintomi di TVP e TEA, sui noti fattori di rischio e sulle azioni da intraprendere in caso di sospetto tromboembolismo.

Si raccomanda alle pazienti di leggere attentamente il foglio illustrativo del medicinale e di seguire le raccomandazioni in esso contenute.

La frequenza e la natura dei controlli devono basarsi sulle attuali linee guida della pratica medica, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ogni donna.

Le pazienti devono essere avvertite che i contraccettivi ormonali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Riduzione dell’efficacia

L’efficacia dei COC può essere ridotta in caso di omissione della compressa (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), disturbi gastrointestinali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o assunzione concomitante di altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Alterazioni del ciclo

Durante l’assunzione di COC possono verificarsi emorragie irregolari (spotting o sanguinamento intermestruale), specialmente nei primi mesi. Se tali emorragie persistono dopo tre cicli mestruali, devono essere considerate significative.

Se le perdite ematiche irregolari persistono o compaiono dopo un periodo di emorragie regolari, si devono considerare cause emorragiche non ormonali e si devono effettuare opportune indagini diagnostiche, compresa l’esclusione di tumori e gravidanza. Tra le indagini diagnostiche può essere incluso il curettage.

In alcune donne può non verificarsi l’emorragia da sospensione durante l’interruzione del medicinale. Se i COC sono assunti correttamente secondo le istruzioni della sezione «Modalità di somministrazione e posologia», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se l’assunzione di COC è stata irregolare prima della mancata comparsa della prima emorragia da sospensione o se non si verifica emorragia da sospensione per due cicli consecutivi, prima di continuare l’assunzione di COC si deve escludere la gravidanza.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato durante la gravidanza. In caso di insorgenza di gravidanza durante l’assunzione del medicinale Vibin, l’assunzione deve essere interrotta immediatamente. Tuttavia, i risultati degli studi epidemiologici non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite nei figli di madri che hanno assunto COC prima della gravidanza, né l’esistenza di un’azione teratogena in caso di assunzione non intenzionale di COC durante la gravidanza.

Studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Sulla base di questi studi sugli animali, non si possono escludere effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale delle sostanze attive. Tuttavia, l’esperienza generale sull’uso di COC durante la gravidanza non indica un effetto indesiderato nell’uomo.

I dati disponibili sull’assunzione del medicinale durante la gravidanza sono troppo limitati per trarre conclusioni sull’impatto negativo del medicinale Vibin sul decorso della gravidanza, sulla salute del feto e del neonato. Attualmente non esistono dati epidemiologici adeguati.

Quando si riprende l’assunzione del medicinale Vibin, si deve considerare l’aumentato rischio di TVP nel periodo post-partum (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Precauzioni d’uso»).

Allattamento al seno. I COC possono influenzare l’allattamento al seno, poiché possono ridurre la quantità di latte materno e alterarne la composizione. Per questo motivo, non si raccomanda l’assunzione di COC durante l’allattamento. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno durante l’assunzione di COC. Queste quantità possono influire sul bambino.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Non sono stati riportati effetti sull’abilità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per via orale.

Dosi.

Ogni blister contiene 28 compresse (21 compresse attive di colore giallo e 7 compresse placebo di colore bianco). Le compresse devono essere assunte regolarmente ogni giorno più o meno alla stessa ora, eventualmente accompagnate da una piccola quantità di liquido, nell'ordine indicato sul blister. Assumere 1 compressa al giorno per 28 giorni consecutivi (per i primi 21 giorni assumere le compresse di colore giallo, nei successivi 7 giorni assumere le compresse di colore bianco). Il trattamento con ogni nuova confezione deve iniziare il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa della confezione precedente.

A causa della diversa composizione delle compresse, è necessario iniziare dalla prima compressa in alto a sinistra e assumerle giornalmente seguendo l'ordine indicato dalle frecce sul blister.

Preparazione dell'adesivo con calendario settimanale

Per facilitare il monitoraggio dell'assunzione regolare delle compresse, nella confezione è incluso un adesivo con calendario settimanale, sul quale sono indicati i 7 giorni della settimana.

Scegliere la striscia adesiva del calendario il cui giorno della settimana corrisponda al giorno in cui si inizia l'assunzione delle compresse. Ad esempio, se l'assunzione del medicinale inizia di mercoledì, utilizzare la striscia adesiva che inizia con l'indicazione «Mer.» («Mercoledì»).

Applicare l'adesivo della settimana orizzontalmente sopra la scritta «spazio per l'adesivo», in modo che il primo giorno si trovi sopra la casella contrassegnata con «Inizio». Ogni giorno della settimana sarà così allineato parallelamente alla fila delle compresse nel blister. In questo modo è possibile vedere in quale giorno della settimana la donna assume la compressa. Le compresse devono essere assunte nell'ordine indicato sul blister, fino all'esaurimento di tutte e 28 le compresse.

Il sanguinamento da sospensione si verifica generalmente dal 2° al 3° giorno dopo l'inizio dell'assunzione delle compresse placebo di colore bianco (ultima fila), e potrebbe non terminare prima dell'inizio dell'assunzione delle compresse dalla confezione successiva.

Dopo l'assunzione dell'ultima compressa bianca, si deve iniziare immediatamente l'assunzione delle compresse da un nuovo blister e applicare la successiva striscia settimanale del calendario adesivo, indipendentemente dal fatto che il sanguin游戏副本

Effetti indesiderati.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati gravi nelle pazienti che assumono COC, vedere anche la sezione «Precauzioni per l'uso». Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante l'uso del medicinale Vibin (vedere tabella 3).

Tabella 3

Reazioni avverse osservate durante l'uso del medicinale Vibin

Descrizione di singole reazioni avverse

Nelle donne che assumevano COC è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi, inclusi infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa e embolia polmonare, descritti più dettagliatamente nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego».

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state osservate in donne che assumevano COC e sono state inoltre descritte nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego»:

• disturbi tromboembolici venosi;
• disturbi tromboembolici arteriosi;
• ipertensione arteriosa;
• tumori epatici;
• insorgenza o peggioramento di malattie la cui correlazione con l’assunzione di COC non è completamente chiarita: morbo di Crohn, colite ulcerosa non specifica, epilessia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestazionale, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittirizia colestatica;
• cloasma;
• disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica, che possono richiedere l’interruzione del COC finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità;
• in donne con predisposizione ereditaria all’angioedema, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema.

Reazioni avverse osservate in pazienti che assumevano COC: labilità emotiva, depressione; perdita di libido; eventi tromboembolici venosi e arteriosi, inclusi occlusione delle vene profonde periferiche, trombosi ed embolia polmonare, infarto miocardico, ictus (inclusi ictus emorragico, ictus ischemico e attacco ischemico transitorio); eritema.

Altre reazioni avverse associate al gruppo dei contraccettivi orali combinati sono indicate anche nelle sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego» (inclusa perdita dell’udito associata all’otosclerosi, ipertrigliceridemia e aumento del rischio di pancreatite, formazione di calcoli biliari, alterazioni della tolleranza al glucosio o effetto sulla resistenza periferica all’insulina, ittirizia e/o prurito associati al colestasi, reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, orticaria).

La frequenza di diagnosi del cancro al seno è leggermente aumentata tra le donne che assumono COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l’aumento del numero di casi diagnosticati tra le donne che assumono attualmente o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno. La relazione con l’assunzione di COC non è nota. (Vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego».)

Interazioni

Possono verificarsi sanguinamenti di rottura e/o riduzione dell’effetto contraccettivo a causa dell’interazione di altri farmaci (induttori enzimatici) con i contraccettivi orali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dati post-commercializzazione (Avvertenze pubblicate dal Center for Drug Evaluation and Research (CDER) della FDA)

In cinque studi che hanno confrontato il rischio di cancro al seno tra donne che utilizzavano in modo continuativo (uso attuale o passato) COC e donne che non avevano mai utilizzato COC, non è stato riportato alcun legame tra l’uso di COC e il rischio di cancro al seno, con stime di effetto comprese tra 0,90 e 1,12.

In tre studi è stato confrontato il rischio di sviluppare cancro al seno tra donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC (<6 mesi dall’ultima assunzione) e quelle che non le hanno mai assunte. In uno di questi studi non è stato riportato alcun legame tra il rischio di cancro al seno e l’assunzione di COC. Gli altri due studi hanno rilevato un aumento del rischio relativo pari a 1,19-1,33 con uso attuale o recente. In entrambi questi studi è stato osservato un aumento del rischio di cancro al seno con l’uso prolungato, con rischi relativi che variavano da 1,03 per meno di un anno di assunzione di COC a circa 1,4 per oltre 8-10 anni di assunzione di COC.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

28 compresse, in blister (21 compresse attive di colore giallo e 7 compresse placebo di colore bianco).

1 blister per confezione di cartone con calendario settimanale adesivo.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratorios Leon Farma S.A., Spagna / Laboratorios Leon Farma S.A., Spain.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Calle La Vallina s/n, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193, Spagna / Calle La Vallina s/n, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193, Spain.