Vancomicina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Vancomicina (Vancomycin)

Composizione:

Principio attivo: vancomicina;

1 flaconcino contiene cloridrato di vancomicina equivalente a 500 mg o 1000 mg di vancomicina;

Eccipienti: idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Polvere liofilizzata o massa di colore bianco fino a giallo-brunastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicrobici per uso sistemico. Antibiotici glicopeptidici.

Codice ATC J01X A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La vancomicina è un antibiotico glicopeptidico triciclico ottenuto da Amycolatopsis orientalis, efficace contro molti microrganismi Gram-positivi. L'azione battericida della vancomicina consiste nell'inibire la sintesi della parete batterica, inibendo la polimerizzazione dei glicopeptidi e l'inibizione selettiva della sintesi dell'RNA batterico. Non si verifica resistenza crociata tra vancomicina e altri antibiotici. La vancomicina non è attiva in vitro contro bacilli Gram-negativi, micobatteri o funghi.

La combinazione di vancomicina e aminoglicoside agisce in modo sinergico in vitro contro molti ceppi di Staphylococcus aureus, Streptococcus bovis, enterococchi e streptococchi del gruppo viridans.

È stato dimostrato che la vancomicina è efficace contro la maggior parte dei ceppi dei seguenti microrganismi, sia in vitro che nelle infezioni cliniche, come descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Diphtheroids
Enterococci (ad esempio, Enterococcus faecalis)
Staphylococci, inclusi Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis (inclusi ceppi meticillino-resistenti eterogenei)
Streptococcus bovis
Streptococchi del gruppo viridans

Di seguito sono riportati dati disponibili da studi in vitro, ma il loro significato clinico è sconosciuto.

La vancomicina ha dimostrato in vitro una MIC (concentrazione inibitoria minima) di 1 µg/ml o inferiore contro la maggior parte (≥ 90%) dei ceppi di streptococchi elencati di seguito e una MIC di 4 µg/ml o inferiore contro la maggior parte (≥ 90%) dei ceppi degli altri microrganismi elencati; tuttavia, la sicurezza ed efficacia dell'uso della vancomicina nel trattamento delle infezioni cliniche causate da questi microrganismi non sono state stabilite in studi clinici adeguati e ben controllati.

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Listeria monocytogenes

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae (inclusi ceppi resistente alla penicillina)

Streptococcus agalactiae

Microrganismi anaerobi Gram-positivi

Actinomyces specie

Lactobacillus specie

Farmacocinetica.

La vancomicina è scarsamente assorbita dopo somministrazione orale.

In pazienti con normale funzionalità renale, la somministrazione endovenosa ripetuta di 1 g di vancomicina (15 mg/kg), somministrata nell'arco di 60 minuti, determina concentrazioni medie nel plasma di circa 63 µg/ml immediatamente dopo il completamento dell'infusione, 23 µg/ml a 2 ore dall'infusione e 8 µg/ml a 11 ore dal termine dell'infusione. La somministrazione ripetuta di 500 mg, somministrata nell'arco di 30 minuti, determina concentrazioni medie nel plasma di circa 49 µg/ml al termine dell'infusione, 19 µg/ml a 2 ore dall'infusione e 10 µg/ml a 6 ore dall'infusione. Le concentrazioni plasmatiche durante la somministrazione ripetuta sono simili a quelle dopo una dose singola.

Il tempo medio di emieliminazione della vancomicina dal plasma è di 4-6 ore in pazienti con normale funzionalità renale. Nei primi 24 ore, circa il 75% della dose somministrata di vancomicina viene escreta nelle urine attraverso la filtrazione glomerulare. Il chiarimento plasmatico medio è di circa 0,058 l/kg/ora e il chiarimento renale medio è di circa 0,048 l/kg/ora. La disfunzione renale rallenta l'eliminazione della vancomicina. In pazienti con rene asportato, il tempo medio di emieliminazione è di 7,5 giorni. Il coefficiente di distribuzione è compreso tra 0,3 e 0,43 l/kg. Non vi è evidente metabolismo del farmaco. Circa il 60% della dose intraperitoneale di vancomicina somministrata durante la dialisi peritoneale viene assorbita a livello sistemico entro 6 ore. Concentrazioni sieriche di circa 10 µg/ml si raggiungono dopo iniezione intraperitoneale di 30 mg/kg di vancomicina.

Tuttavia, la sicurezza ed efficacia della somministrazione intraperitoneale della vancomicina non sono state stabilite in studi adeguati e ben controllati (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Il chiarimento sistemico e renale totale della vancomicina può essere ridotto negli anziani.

Circa il 55% della vancomicina somministrata si lega alle proteine plasmatiche a concentrazioni sieriche di vancomicina comprese tra 10 e 100 µg/ml. Dopo somministrazione endovenosa di vancomicina, concentrazioni inibitorie sono presenti nei liquidi pleurici, pericardici, ascitici e sinoviali; nelle urine; nel liquido di dialisi peritoneale e nel tessuto degli annessi atriali. La vancomicina non diffonde facilmente attraverso le meningi normali nel liquido cerebrospinale; tuttavia, quando le meningi sono infiammate, avviene una penetrazione nel liquido cerebrospinale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per il trattamento di infezioni gravi o severe causate da ceppi di stafilococchi resistenti alla meticillina (resistenti ai β-lattamici).
• Per il trattamento di pazienti con allergia alle penicilline e alle cefalosporine, anche nei casi in cui l'uso di altri farmaci, comprese le penicilline o le cefalosporine, non ha avuto esito positivo.
• Per il trattamento di infezioni causate da microrganismi sensibili alla vancomicina, resistenti ad altri agenti antimicrobici.
• Per il trattamento dell'endocardite da stafilococchi causata da S. viridans o S. bovis. Nell'endocardite causata da enterococchi (ad esempio, E. faecalis), la vancomicina è efficace solo in combinazione con aminoglicosidi.
• Per il trattamento dell'endocardite da difteroidi.
• Per il trattamento dell'endocardite precoce da protesi valvolare causata da S. epidermidis o da difteroidi, in combinazione con rifampicina, un aminoglicoside o entrambi.
• Per il trattamento di altre infezioni causate da stafilococchi, inclusi sepsi, infezioni ossee, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezioni della cute e dei tessuti cutanei.
• Per il trattamento di infezioni stafilococciche purulente localizzate, come terapia aggiuntiva alle appropriate procedure chirurgiche.
• Per il trattamento del colite pseudomembranosa associata ad antibiotici, causata da Clostridium difficile (somministrazione orale).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla vancomicina o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'uso concomitante di vancomicina e anestetici è stato associato a eritema, iperemia di tipo istaminico (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso») e reazioni anafilattoidi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti che assumono contemporaneamente o in successione vancomicina e altri farmaci potenzialmente neurotossici e/o nefrotossici, somministrati per via sistemica o locale, come anfotericina B, aminoglicosidi, bacitracina, polimixina B, colistina, viomicina o cisplatino (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»). A causa dell'azione sinergica con la gentamicina, la dose massima di vancomicina deve essere limitata a 500 mg ogni 8 ore.

L'amministrazione di vancomicina durante o immediatamente dopo un intervento chirurgico può potenziare o prolungare l'effetto di miorilassanti come la succinilcolina. Non si devono mescolare vancomicina e aminofillina o fluorouracile, poiché le proprietà della vancomicina possono indebolirsi nel tempo. La combinazione di vancomicina con aminoglicosidi esercita un'azione sinergica in vitro su Staphylococcus aureus, streptococchi non-enterococchi del gruppo D, enterococchi e Streptococcus species (diversi ceppi). I farmaci che riducono la peristalsi intestinale sono controindicati nella colite pseudomembranosa. La colestiramina riduce l'efficacia della vancomicina.

L'uso concomitante di vancomicina e pipercillina/tazobactam può portare allo sviluppo di insufficienza renale acuta.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni nel sito di infusione.

Un’infusione rapida (ad esempio, nell’arco di pochi minuti) può essere accompagnata da ipotensione arteriosa eccessiva, inclusi shock e raramente arresto cardiaco. Pertanto, al fine di ridurre il rischio di reazioni ipotensive, si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa del paziente durante l’infusione del medicinale.

La vancomicina deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa a causa del rischio di sviluppo di necrosi dei tessuti molli.

Il vancomicina cloridrato per iniezione deve essere somministrato come soluzione diluita per un periodo non inferiore a 60 minuti, al fine di prevenire reazioni da infusione. L’interruzione dell’infusione di solito determina una rapida risoluzione di tali reazioni. Le reazioni correlate alla velocità di somministrazione del medicinale possono manifestarsi a qualsiasi concentrazione e velocità di infusione e scompaiono dopo il completamento dell’infusione.

Nefrotossicità.

La vancomicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con insufficienza renale, compresa l’anuria, poiché il rischio di effetti tossici è molto più elevato in caso di mantenimento prolungato di alte concentrazioni plasmatiche del farmaco. Il rischio di tossicità aumenta con concentrazioni elevate del farmaco nel sangue o con terapie prolungate.

Il monitoraggio regolare della concentrazione di vancomicina nel sangue è indicato quando si utilizzano alte dosi del farmaco o in caso di trattamento prolungato, in particolare nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o alterazioni dell’udito, nonché in caso di somministrazione concomitante di sostanze nefrotossiche (ad esempio piperacillina/tazobactam) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali»).

L’esposizione sistemica alla vancomicina può portare allo sviluppo di danno renale acuto (AKI). Il rischio di AKI aumenta con l’aumento dell’esposizione sistemica/concentrazione sierica del farmaco. È necessario monitorare la funzionalità renale in tutti i pazienti, in particolare in quelli con alterazioni preesistenti della funzionalità renale, in pazienti con comorbidità che predispongono all’insufficienza renale e in quelli che assumono contemporaneamente farmaci nefrotossici.

Otossicità.

Durante il trattamento con vancomicina esiste il rischio di sviluppare effetti ototossici. L’ototossicità può essere transitoria o permanente. È stata osservata soprattutto in pazienti che hanno ricevuto dosi eccessive, che già soffrivano di perdita dell’udito o che assumevano contemporaneamente altri farmaci ototossici (ad esempio aminoglicosidi). La vancomicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con insufficienza renale a causa del notevole aumento del rischio di tossicità in caso di concentrazioni elevate nel sangue per periodi prolungati.

La posologia della vancomicina deve essere aggiustata nei pazienti con disfunzione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni avverse gravi a carico della cute.

Durante il trattamento con vancomicina sono state osservate in pazienti reazioni avverse gravi a carico della cute, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, le reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono portare al decesso (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi cutanei riportati comprendono eruzioni cutanee, lesioni delle mucose e vesciche. La maggior parte di tali reazioni si è verificata da alcuni giorni fino a 8 settimane dopo l’inizio del trattamento con vancomicina.

Durante la prescrizione della vancomicina, i pazienti devono essere informati sui sintomi delle reazioni cutanee pericolose. In caso di comparsa di sospetti o sintomi di tali reazioni, la vancomicina deve essere immediatamente interrotta e si deve considerare un trattamento alternativo. Se un paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni avverse a carico della cute con la vancomicina, il trattamento con vancomicina non deve essere più ripetuto.

Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD)

Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la vancomicina, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridioides difficile. Questa diarrea può variare nella gravità, da una forma lieve fino a colite potenzialmente letale. Il trattamento con antibiotici altera la flora normale del colon, favorendo la crescita di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi iperproduttori di tossine di C. difficile possono causare un aumento della morbilità e mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. La possibilità di CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l’assunzione di antibiotici. Poiché la CDAD può manifestarsi fino a due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici, è necessario esaminare attentamente l’anamnesi del paziente.

In caso di sospetta o confermata CDAD, potrebbe essere necessario interrompere la somministrazione continua di antibiotici non diretti contro C. difficile. È necessario effettuare un adeguato monitoraggio dei livelli di liquidi ed elettroliti, integrare le proteine, trattare l’infezione da C. difficile con antibiotici e valutare l’eventuale necessità di intervento chirurgico in base alle condizioni cliniche del paziente.

Disturbi oculari

La vancomicina non è indicata per somministrazione intracamereale o intravitreale.

Vasculite oclusiva emorragica della retina

Vasculite oclusiva emorragica della retina, inclusa la perdita irreversibile della vista, si è verificata in pazienti che hanno ricevuto vancomicina durante o dopo interventi chirurgici di cataratta per via intracamereale o intravitreale. Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia della vancomicina per somministrazione intracamereale o intravitreale. La vancomicina non è indicata per la profilassi dell’endoftalmite.

Sono state riscontrate concentrazioni clinicamente significative in siero in alcuni pazienti che hanno ricevuto trattamento per colite pseudomembranosa attiva causata da C. difficile dopo somministrazione orale ripetuta di vancomicina.

L’uso prolungato di vancomicina può portare alla crescita di microrganismi non sensibili. Un attento monitoraggio del paziente è essenziale. Se si sviluppa una sovrainfezione durante il trattamento, devono essere adottate le opportune misure.

In rari casi sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa dovuta a C. difficile in pazienti che hanno ricevuto vancomicina per via endovenosa.

Test seriati della funzione uditiva possono essere utili per minimizzare il rischio di ototossicità.

È stata riportata neutropenia reversibile in pazienti trattati con vancomicina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di determinare periodicamente il numero di leucociti nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con vancomicina e in caso di assunzione concomitante di farmaci che possono causare neutropenia.

La vancomicina è irritante per i tessuti e pertanto deve essere somministrata solo per via endovenosa. L’applicazione intramuscolare o infiltrazioni possono causare dolore, iperalgesia e necrosi tissutale. Può insorgere tromboflebite, la cui frequenza e gravità possono essere ridotte al minimo somministrando lentamente la soluzione diluita del medicinale (2,5–5 g/l) e variando il sito di infusione.

La frequenza di complicanze legate all’infusione (inclusa ipotensione arteriosa, vampate, iperemia, orticaria e prurito) aumenta con la somministrazione concomitante di anestetici; pertanto si raccomanda di iniziare l’anestesia dopo il completamento dell’infusione lenta (60 min) di vancomicina.

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia della vancomicina per somministrazione intratecale (intralombare o intraventricolare).

Sono stati riportati casi in cui la somministrazione intraperitoneale di vancomicina sterile durante la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) ha causato il sindrome da peritonite chimica. Il sindrome si manifesta con l’apparizione di un dializzato torbido, che può essere accompagnato da dolore addominale di varia intensità e febbre. Tale sindrome è transitorio e si risolve dopo l’interruzione della somministrazione intraperitoneale di vancomicina.

La prescrizione di vancomicina in assenza di infezione batterica documentata o sospetta, o per scopi profilattici, difficilmente sarà vantaggiosa per il paziente e aumenta invece il rischio di sviluppo di batteri resistenti ai farmaci.

Bambini.

Nei bambini è consigliabile confermare le concentrazioni desiderate di vancomicina nel siero. La somministrazione concomitante di vancomicina e agenti anestetici è stata associata a eritema e iperemia di tipo istaminico nei bambini.

Pazienti anziani.

Il fisiologico calo del tasso di filtrazione glomerulare con l’aumentare dell’età può causare un aumento della concentrazione sierica di vancomicina se la posologia non viene aggiustata. La posologia della vancomicina deve essere corretta nei pazienti anziani.

È necessario monitorare la funzionalità epatica, poiché le malattie epatiche durante il trattamento con vancomicina possono peggiorare a causa dell’aumento dei livelli di bilirubina, aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina e, raramente, della lattato deidrogenasi e della gamma-glutamil transferasi.

La vancomicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con reazioni allergiche al teicoplanina, poiché sono stati descritti casi di reazioni allergiche crociate. In alcuni pazienti con malattie infiammatorie della mucosa intestinale, l’assunzione orale di vancomicina può determinare un’assorbimento sistemico significativo. Pertanto, esiste il rischio di sviluppare reazioni avverse associate alla somministrazione parenterale della vancomicina. La vancomicina deve essere usata con particolare cautela nei neonati prematuri a causa dell’immaturità del loro sistema renale, che può portare a un aumento della concentrazione sierica del farmaco.

Si raccomanda di monitorare i livelli sierici di vancomicina nei neonati prematuri e nei lattanti.

È stato osservato che i pazienti con ustioni presentano un clearance totale di vancomicina più elevato e pertanto richiedono un dosaggio più frequente e un aumento della dose. Durante il trattamento di tali pazienti si raccomanda di determinare individualmente la dose di vancomicina e di monitorarne attentamente le condizioni.

Informazioni per i pazienti

I pazienti devono sapere che gli agenti antibatterici, incluso il vancomicina cloridrato per iniezione, devono essere utilizzati esclusivamente per il trattamento delle infezioni batteriche. Tali farmaci non curano le infezioni virali (ad esempio, il comune raffreddore). Se il medicinale Vancomicina è stato prescritto per il trattamento di un’infezione batterica, i pazienti devono essere informati che, sebbene di solito si sentano meglio già all’inizio del trattamento, il farmaco deve essere continuato esattamente come prescritto. Saltare le dosi o interrompere prematuramente il ciclo completo di terapia può ridurre l’efficacia del trattamento e aumentare la probabilità che i batteri sviluppino resistenza, rendendo impossibile il trattamento con vancomicina cloridrato per iniezione o con altri antibiotici in futuro.

La diarrea indotta da antibiotici di solito scompare dopo l’interruzione del farmaco. Tuttavia, in alcuni pazienti, dopo l’inizio del trattamento antibiotico, possono comparire evacuazioni acquose con sangue (accompagnate o meno da crampi addominali e febbre), anche due mesi o più dopo l’assunzione dell’ultima dose di antibiotico. In tal caso, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi sull’effetto della vancomicina sulla fertilità negli animali. Non è noto se la vancomicina possa influire sulla capacità riproduttiva.

In uno studio clinico controllato sono stati valutati gli effetti potenzialmente ototossici e nefrotossici della vancomicina sui neonati quando il farmaco è stato somministrato a donne in gravidanza per il trattamento di infezioni stafilococciche gravi associate all’abuso di sostanze per via endovenosa. La vancomicina è stata rilevata nel sangue del cordone ombelicale. Non sono state osservate perdite uditive sensorineurali né nefrotossicità correlate all’assunzione di vancomicina. Un neonato, la cui madre aveva assunto vancomicina nel terzo trimestre, ha presentato una perdita udittiva conduttiva, non attribuita all’effetto della vancomicina. Poiché il numero di pazienti trattati in questo studio era limitato e la vancomicina è stata somministrata solo nel secondo e terzo trimestre, non è noto se la vancomicina possa causare danni al feto. La somministrazione di vancomicina durante la gravidanza è possibile solo in caso di necessità vitale, quando il beneficio atteso per la madre supera il rischio per il feto, e deve essere effettuato il monitoraggio della concentrazione sierica di vancomicina.

Allattamento al seno

Il medicinale passa nel latte materno. Si raccomanda cautela durante l’allattamento. A causa della possibile comparsa di reazioni avverse, si dovrà decidere se interrompere la somministrazione di vancomicina o l’allattamento al seno, in base alla necessità del trattamento per la madre.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con il medicinale può verificarsi una riduzione della capacità di concentrazione, che deve essere tenuta in considerazione quando si guida un veicolo o si svolgono attività che richiedono particolare attenzione.

Modalità e dosi di somministrazione.

La vancomicina deve essere somministrata per via endovenosa nel trattamento delle infezioni potenzialmente letali. In nessun caso la vancomicina deve essere somministrata come iniezione bolus o per via intramuscolare a causa del dolore e del possibile rischio di necrosi nel sito di iniezione.

Le reazioni alla somministrazione del medicinale possono dipendere sia dalla concentrazione della soluzione sia dalla velocità di somministrazione. Per il trattamento degli adulti si raccomanda che la concentrazione durante la somministrazione non superi i 5 mg/ml e la velocità di somministrazione non superi i 10 mg/min. A pazienti selezionati, nei quali è necessario limitare il volume di liquido somministrato, può essere somministrato il medicinale con una concentrazione fino a 10 mg/ml, ma la velocità di somministrazione non deve superare i 10 mg/min. Una velocità di infusione pari a 10 mg/min o inferiore è associata a una minore frequenza di eventi avversi legati all'infusione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tuttavia, reazioni avverse legate all'infusione possono verificarsi a qualsiasi velocità o concentrazione di infusione.

La durata del trattamento dipende dalle indicazioni terapeutiche per le quali il medicinale viene utilizzato.

Pazienti con funzionalità renale normale

La dose giornaliera abituale per somministrazione endovenosa è di 2 g, somministrati come 500 mg ogni 6 ore o 1 g ogni 12 ore. Ogni dose deve essere somministrata con una velocità non superiore a 10 mg/min oppure per un periodo non inferiore a 60 minuti, a seconda di quale dei due parametri richieda un tempo più lungo. Altri fattori legati al paziente, come l'età o la presenza di obesità, possono richiedere una modifica della dose giornaliera abituale per somministrazione endovenosa.

Bambini

La dose abituale di vancomicina è di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore. La soluzione deve essere somministrata per un periodo non inferiore a 60 minuti. In questi pazienti può essere indicato un attento monitoraggio della concentrazione sierica di vancomicina.

Nati pretermine

La dose giornaliera massima può essere ridotta.

Nati pretermine con età inferiore a 7 giorni: la dose iniziale è di 15 mg/kg di peso corporeo, seguita da 10 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore.

Nati pretermine con età compresa tra 7 giorni e 1 mese: la dose iniziale è di 15 mg/kg di peso corporeo, seguita da 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore. Una singola dose deve essere somministrata nell'arco di 60 minuti.

Bambini pretermine: nei bambini pretermine il clearance della vancomicina è ridotto, pertanto potrebbe essere necessario aumentare gli intervalli tra le somministrazioni. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose a causa della ridotta funzionalità renale. Si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione sierica di vancomicina in questi pazienti.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale e pazienti anziani

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale è necessaria una correzione del dosaggio. Potrebbe essere richiesta una maggiore riduzione della dose rispetto al previsto nei neonati pretermine e nei pazienti anziani a causa della ridotta funzionalità renale.

La misurazione della concentrazione sierica di vancomicina può essere utile per ottimizzare la terapia, specialmente nei pazienti gravemente malati con alterazioni della funzionalità renale. La concentrazione sierica di vancomicina può essere determinata mediante saggi microbiologici, dosaggio radioimmunologico, saggio immunoenzimatico fluorescente, saggio immunoenzimatico fluorescente o cromatografia liquida ad alta pressione.

Se il clearance della creatinina può essere misurato o stimato con precisione, il dosaggio per la maggior parte dei pazienti con insufficienza renale può essere calcolato utilizzando la tabella sottostante. La dose giornaliera di vancomicina in mg è approssimativamente 15 volte superiore alla velocità di filtrazione glomerulare espressa in ml/min. Il dosaggio deve essere aggiustato in base al clearance della creatinina secondo la tabella 1.

Tabella 1

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose di Vancomicina (mg/giorno)
100	1545
90	1390
80	1235
70	1080
60	925
50	770
40	620
30	465
20	310
10	155

La dose iniziale del medicinale deve essere di 15 mg/kg di peso corporeo, incluso per i pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato.

La tabella non si applica al trattamento di pazienti con un solo rene funzionante. In tali casi, la dose iniziale di vancomicina di 15 mg/kg di peso corporeo deve essere somministrata fino al raggiungimento della concentrazione sierica terapeutica. La dose di mantenimento è di 1,9 mg/kg/giorno. Per i pazienti con grave insufficienza renale, si raccomanda di somministrare da 250 a 1000 mg del medicinale una volta al giorno, con intervalli di alcuni giorni. In caso di anuria, la dose raccomandata è di 1000 mg ogni 7-10 giorni.

Quando è nota la concentrazione di creatinina nel siero, per determinare il clearanca della creatinina si deve applicare la formula riportata di seguito (considerando il sesso, il peso corporeo e l'età del paziente). Tuttavia, per ottenere un valore preciso, il clearanca della creatinina dovrebbe essere misurato direttamente.

Homini:	Massa corporea [kg] × (140 – età [anni])
	72 × concentrazione di creatinina nel siero [mg/dl]

Donne: 0,85 × valore ottenuto con la formula sopra riportata.

La creatinina nel siero deve essere determinata in condizioni di funzionalità renale stabile. In caso contrario, il valore calcolato della clearance della creatinina può non essere attendibile. Il valore di clearance calcolato sovrastima il valore reale nei pazienti in condizioni quali: (1) quelle caratterizzate da ridotta funzionalità renale, ad esempio shock, grave insufficienza cardiaca o oliguria; (2) quelle in cui non esiste una relazione normale tra massa muscolare e massa corporea totale, ad esempio nei pazienti con obesità, malattia epatica, edemi o ascite; (3) quelle accompagnate da cachessia, malnutrizione o immobilizzazione.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso intratecale (intralombare o intraventricolare) della vancomicina non sono state stabilite. Il metodo raccomandato di somministrazione della vancomicina è l'infusione intermittente.

Somministrazione endovenosa

Per la somministrazione, il contenuto del flaconcino di vancomicina cloridrato per iniezione viene disciolto in acqua sterile per preparazioni iniettabili fino a una concentrazione di vancomicina di 50 mg/ml (vedere tabella 2).

Tabella 2

Contenuto nominale di vancomicina nel flacone	Volume del solvente
500 mg	10 ml
1000 mg	20 ml

Il solvente ricostituito deve essere conservato a una temperatura di 2 – 8 °C per un massimo di 96 ore.

Il solvente ricostituito richiede un'ulteriore diluizione: al solvente contenente 500 mg in 10 ml si aggiungono 100 ml di uno dei seguenti solventi per infusione, e al solvente contenente 1000 mg in 20 ml si aggiungono 200 ml di uno dei seguenti solventi per infusione. La dose richiesta, diluita in questo modo, deve essere somministrata mediante infusioni endovenose intermittenti per un periodo di almeno 60 minuti.

Dal punto di vista microbiologico, è preferibile somministrare la soluzione immediatamente dopo la diluizione. La concentrazione finale della soluzione di vancomicina ottenuta non deve superare i 5 mg/ml.

Compatibilità con i liquidi per somministrazione endovenosa

La soluzione ricostituita di vancomicina può essere diluita con i seguenti solventi per infusione:

• Soluzione al 5 % di glucosio per iniezione;
• Soluzione al 5 % di glucosio per iniezione e soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezione;
• Soluzione per iniezione di Ringer lattato;
• Soluzione per iniezione di Ringer lattato e soluzione al 5 % di glucosio per iniezione;
• Soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezione.

Prima dell'uso, si deve verificare che la soluzione sia limpida, incolore e priva di inclusioni meccaniche.

Il medicinale deve essere somministrato per infusione endovenosa continua goccia a goccia per un periodo di 60 minuti.

La soluzione di vancomicina ha un pH basso e può causare instabilità chimica o fisica di altre sostanze quando miscelata.

È stato dimostrato che le soluzioni di vancomicina e di antibiotici beta-lattamici sono fisicamente incompatibili. La probabilità di precipitazione aumenta con l'aumentare della concentrazione di vancomicina. Si raccomanda di sciacquare accuratamente i sistemi per somministrazione endovenosa tra l'assunzione di questi antibiotici. Si raccomanda inoltre di diluire le soluzioni di vancomicina a una concentrazione di 5 mg/ml o inferiore.

Sebbene l'iniezione intravitreale non sia una modalità di somministrazione approvata per la vancomicina, sono stati riportati casi di precipitazione dopo somministrazione intravitreale di vancomicina e ceftazidima per il trattamento dell'endoftalmite, utilizzando siringhe e aghi diversi. I precipitati si sono gradualmente sciolti con una completa pulizia del corpo vitreo entro due mesi e un miglioramento dell'acuità visiva.

Somministrazione orale

La vancomicina viene scarsamente assorbita dopo somministrazione orale; pertanto può essere somministrata per via orale solo per il trattamento del colite pseudomembranosa causata da Clostridium difficile. La vancomicina non è efficace per via orale nel trattamento di altri tipi di infezioni.

Adulti: la dose giornaliera abituale è compresa tra 500 mg e 2000 mg, suddivisa in 3-4 somministrazioni, per un periodo di 7-10 giorni. La dose giornaliera massima non deve superare i 2 g.

Bambini: la dose giornaliera abituale è di 40 mg/kg di peso corporeo, suddivisa in 3-4 somministrazioni, per un periodo di 7-10 giorni. La dose giornaliera massima non deve superare i 2 g.

La soluzione per somministrazione orale si prepara aggiungendo all'incirca 30 ml di acqua al contenuto della fiala di vancomicina da 500 mg. Per migliorare il sapore, alla soluzione può essere aggiunto uno sciroppo dolce aromatizzato.

La soluzione ottenuta può essere somministrata per via orale o attraverso un sondino nasale.

Bambini.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dalla nascita.

Sovradosaggio.

Sintomi. Il sovradosaggio si manifesta con un'intensificazione degli effetti collaterali.

Trattamento. Si raccomanda un trattamento volto a mantenere un'adeguata filtrazione glomerulare.

La vancomicina viene scarsamente eliminata mediante dialisi.

È stato osservato che l'emofiltrazione e l'emoperfusione con resina polisolfonica possono aumentare la clearance della vancomicina. La dose letale media per via endovenosa è di 319 mg/kg nei ratti e di 400 mg/kg nei topi.

Nel trattamento del sovradosaggio, si deve tenere conto della possibile assunzione concomitante di più farmaci, delle loro interazioni e delle caratteristiche farmacocinetiche specifiche del paziente.

Effetti indesiderati.

Durante o immediatamente dopo una somministrazione rapida del medicinale, in singoli casi possono manifestarsi reazioni anafilattiche (ipotensione arteriosa, dispnea, affanno, orticaria o prurito), disturbi della funzione cardiaca (insufficienza cardiaca, fino all'arresto cardiaco). Una somministrazione rapida del medicinale può anche causare un afflusso di sangue alla parte superiore del corpo o dolore e spasmi muscolari al torace e alla schiena. Tali reazioni di solito scompaiono entro 20 minuti, ma possono persistere per alcune ore. Tali effetti sono quasi assenti con una somministrazione lenta del medicinale nell'arco di 60 minuti.

Dal sistema emolinfopoietico: neutropenia reversibile (solitamente inizia dopo 1 settimana o più dal inizio della terapia con Vancomicina o dopo un dosaggio totale superiore a 25 g), agranulocitosi, trombocitopenia, eosinofilia.

Dal sistema cardiovascolare: insufficienza cardiaca, ipotensione arteriosa, flebite, vasculite, arresto cardiaco (queste reazioni sono principalmente associate a un'infusione rapida del medicinale).

Dal sistema respiratorio: dispnea, affanno.

Dal tratto gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, colite pseudomembranosa, i cui sintomi possono manifestarsi sia durante che dopo il trattamento.

Sono stati riportati casi di peritonite chimica dopo somministrazione intraperitoneale del prodotto (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Da cute e tessuti sottocutanei: prurito, orticaria, esantema, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, dermatite bollosa IgA, necrolisi epidermica tossica (molto raramente).

Durante il trattamento con Vancomicina sono state osservate gravi reazioni avverse a carico della cute, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (molto raramente), reazioni cutanee da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche, che possono portare a esito fatale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Da orecchio e sistema dell'equilibrio: ronzio o tintinnio nell'orecchio, riduzione dell'acutezza uditiva, vertigini. Gli effetti otopatici si sono manifestati più frequentemente con l'uso del medicinale a dosi elevate, con somministrazione contemporanea ad altri medicinali con effetto otopatico, nonché in caso di ridotta funzionalità renale o danni all'udito.

Dal sistema immunitario: reazione anafilattoide (reazione correlata all'infusione), reazioni di ipersensibilità, shock anafilattoide (reazione correlata all'infusione).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento della creatinina nel siero, aumento dell'azoto ureico nel siero, aumento dei livelli di AST, ALT, fosfatasi alcalina, lattato deidrogenasi, gamma-glutamil transpeptidasi, bilirubina, leucina aminopeptidasi.

Dal sistema nervoso: capogiri, pararestesia.

Dal sistema urinario: nefrite interstiziale*, azotemia, insufficienza renale acuta.

*Possibile riduzione della funzionalità renale (che di solito si accompagna a un aumento della creatinina sierica o dell'azoto ureico nel siero), principalmente dopo l'uso di alte dosi del medicinale. La nefrite interstiziale è rara. Nella maggior parte dei casi, tali effetti indesiderati si verificano in pazienti che hanno assunto contemporaneamente aminoglicosidi con Vancomicina o che hanno avuto disfunzione renale in anamnesi. L'azotemia scompare quasi in tutti i pazienti alla sospensione del trattamento con Vancomicina.

Disturbi generali e complicazioni nel sito di somministrazione: febbre da farmaco, brividi, alterazioni nel sito di iniezione, inclusi dolore, infiammazione, irritazione, necrosi tissutale, eruzioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), lacrimazione, infiammazione delle mucose.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce, a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita deve essere conservata a temperatura di 2 – 8 °C per 96 ore.

Incompatibilità.

Si è dimostrato che le miscele di soluzioni di Vancomicina e antibiotici beta-lattamici sono fisicamente incompatibili. La probabilità di formazione di precipitato aumenta con l'aumentare della concentrazione di Vancomicina. Si raccomanda di sciacquare accuratamente i sistemi di infusione tra la somministrazione di questi antibiotici. Si raccomanda inoltre di diluire le soluzioni di Vancomicina a una concentrazione di 5 mg/ml o inferiore.

La soluzione diluita di Vancomicina ha un valore di pH basso, che può causare instabilità fisica o chimica quando miscelata con altri componenti.

Le soluzioni di Vancomicina non devono essere miscelate con altre soluzioni, eccetto quelle la cui compatibilità è stata dimostrata.

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea o la miscelazione delle soluzioni di Vancomicina con cloramfenicolo, corticosteroidi, barbiturici, benzilpenicilline, clortiazide, desametasone, meticillina, eparina, aminofillina, bicarbonato di sodio, nitrofurantoina, novobiocina, fenitoina, sulfadiazina, dietanolammina di sulfafurazolo, antibiotici cefalosporinici e fenobarbitali.

Confezione.

500 mg o 1000 mg di liofilizzato in flaconcino di vetro chiuso con tappo di gomma, munito di capsula in alluminio e tappo "flip-off".

1 o 10 flaconcini in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hainan Poli Pharma Co., Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Guiyilian Economic Development Area, Meilan District, Haikou, Hainan 571127, Cina.