Valsaria N

per l'uso medicinale del medicinale Valsaria N (Valsariya H)

Composizione:

Principio attivo: valsartan/idroclorotiazide;

1 compressa contiene 80 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide micronizzata oppure 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide micronizzata, oppure 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide micronizzata;

Eccipienti:

Valsaria N 80/12,5 mg: cellulosa microcristallina, crospovidone, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, ipromellosa, talco, macrogol 8000, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172);

Valsaria N 160/12,5 mg: cellulosa microcristallina, crospovidone, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, ipromellosa, talco, macrogol 8000, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172);

Valsaria N 160/25 mg: cellulosa microcristallina, crospovidone, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, ipromellosa, talco, macrogol 4000, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Valsaria N 80/12,5 mg: compresse di colore arancio chiaro, ovali, con superficie leggermente convessa, con impresso (inciso) «HGH» su un lato e «CG» sull'altro;

Valsaria N 160/12,5 mg: compresse di colore rosso scuro, ovali, con superficie leggermente convessa, con impresso (inciso) «HНH» su un lato e «CG» sull'altro;

Valsaria N 160/25 mg: compresse di colore arancio-bruno, ovali, leggermente bombate, con superficie leggermente convessa, con impresso (inciso) «HХH» su un lato e «NVR» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II e diuretici.

Codice ATC C09D A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’ormone attivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) è l’angiotensina II, formata dall’angiotensina I per azione dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA). L’angiotensina II si lega a specifici recettori localizzati sulle membrane cellulari di diversi tessuti. Ha un ampio spettro di effetti fisiologici, compresa un’azione diretta e indiretta nel controllo della pressione arteriosa. Come potente sostanza vasocostrittiva, l’angiotensina II esercita un effetto vasopressorio diretto. Inoltre, favorisce la ritenzione di sodio e stimola la secrezione di aldosterone.

Valsartan è un antagonista specifico e attivo dei recettori dell’angiotensina II, destinato all’uso orale. Agisce in modo selettivo sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti dell’angiotensina II. L’aumento dei livelli di angiotensina II in seguito al blocco dei recettori AT1 da parte di valsartan può stimolare i recettori AT2 liberi, equilibrando così l’effetto dei recettori AT1. Valsartan non ha alcuna attività parziale agonista sui recettori AT1 ed ha un'affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2.

Valsartan non inibisce l’ECA, noto anche come chinasi II, enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non si osservano effetti collaterali mediati dalla bradichinina. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un inibitore dell’ECA, l’incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitore dell’ECA (2,6 % rispetto al 7,9 %). Nei pazienti che precedentemente avevano sviluppato tosse secca durante il trattamento con inibitore dell’ECA, tale complicanza si è manifestata nel 19,5 % dei casi con valsartan e nel 19 % con diuretico tiazidico, mentre nel gruppo trattato con inibitore dell’ECA la tosse è stata osservata nel 68,5 % dei casi (p < 0,05). Valsartan non interagisce né blocca i recettori di altri ormoni o canali ionici coinvolti nel controllo della funzione cardiovascolare.

Negli studi clinici controllati, l’incidenza di tosse nei pazienti trattati con la combinazione di valsartan e idroclorotiazide è stata del 2,9 %.

L’uso del medicinale in pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo una singola dose orale, l’effetto antipertensivo inizia entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una singola dose. Con un trattamento regolare, l’effetto terapeutico massimo si raggiunge generalmente entro 2–4 settimane e si mantiene costante durante un trattamento prolungato. La combinazione con idroclorotiazide riduce in modo più efficace la pressione arteriosa.

L’interruzione del trattamento con valsartan non determina un ripristino dell’ipertensione arteriosa né altri effetti collaterali.

Valsartan non influenza i livelli di colesterolo totale, trigliceridi, glucosio o acido urico nel siero nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è la porzione corticale dei tubuli distali contorti renali, dove si trovano recettori altamente sensibili all’azione di questi farmaci e dove avviene l’inibizione del trasporto degli ioni Na e Cl. Il meccanismo d’azione delle tiazidi è legato all’inibizione della pompa Na+Cl-, che avviene presumibilmente per competizione con i siti di trasporto del Cl-. Di conseguenza, l’escrezione urinaria di ioni sodio e cloro aumenta in modo pressoché uguale. A seguito dell’effetto diuretico si osserva una riduzione del volume plasmatico circolante, con conseguente aumento dell’attività reninica, della secrezione di aldosterone, dell’escrezione urinaria di potassio e quindi della riduzione della concentrazione di potassio nel siero. La relazione tra renina e aldosterone è mediata dall’angiotensina II; pertanto, l’uso di un antagonista dei recettori dell’angiotensina II riduce la perdita di potassio associata all’uso di un diuretico tiazidico.

Nevi non melanomatosi della pelle (NMSC)

I dati disponibili da studi epidemiologici indicano un’associazione cumulativa dose-dipendente tra l’esposizione all’idroclorotiazide e lo sviluppo di NMSC. Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose, corrispondenti rispettivamente a 1.430.833 e 172.462 persone nel gruppo di controllo. Un’elevata esposizione cumulativa all’idroclorotiazide (≥50.000 mg) è risultata associata a un rapporto di rischio aggiustato (OR) di 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. È stata osservata una relazione dose-risposta cumulativa sia per il carcinoma basocellulare che per quello a cellule squamose. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra cancro del labbro e l’uso di idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 controlli della popolazione, utilizzando una strategia di campionamento basata sul rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), che aumenta a un OR di 3,9 (3,0–4,9) per dosi elevate (~25.000 mg) e a un OR di 7,7 (5,7–10,5) per la dose più alta (~100.000 mg). Ad esempio, una dose cumulativa di 100.000 mg corrisponde all’assunzione giornaliera di una dose definita di 25 mg per un periodo superiore a 10 anni.

Farmacocinetica

Valsartan. Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di valsartan e idroclorotiazide avviene rapidamente, ma il grado di assorbimento varia ampiamente. Il valore medio della biodisponibilità assoluta di Valsaria N è del 23 % (range: 23 ± 7). La curva farmacocinetica di valsartan ha un andamento multiplo esponenziale decrescente (t1/2α < 1 ora e t1/2β di circa 9 ore).

Nel range di dosi studiato, la cinetica di valsartan è lineare. Con l’assunzione ripetuta del farmaco non si osservano variazioni nei parametri cinetici. Con un’assunzione giornaliera, la cumulazione è trascurabile. Le concentrazioni plasmatiche del farmaco in donne e uomini sono simili. Valsartan si lega in misura significativa alle proteine sieriche (94–97 %), principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è basso (circa 17 l). Rispetto al flusso ematico epatico (circa 30 l/ora), la clearance plasmatica di valsartan avviene in modo relativamente lento (circa 2 l/ora). Circa il 70 % della dose orale assunta viene eliminato con le feci e circa il 30 % con le urine, prevalentemente in forma invariata.

Quando valsartan viene assunto con il cibo, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) si riduce del 48 %, tuttavia, a partire da circa 8 ore dopo l’assunzione, le concentrazioni plasmatiche del farmaco sono simili sia in condizioni di digiuno che dopo pasto. La riduzione dell’AUC non si accompagna a una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico.

Idroclorotiazide. L’assorbimento di idroclorotiazide dopo somministrazione orale è rapido (tmax circa 2 ore). La farmacocinetica del farmaco nelle fasi di distribuzione ed eliminazione è descritta generalmente da una curva decrescente bi-esponenziale; il periodo di emivita della fase terminale è di 6–15 ore. Nel range terapeutico delle dosi, l’AUC media aumenta in modo direttamente proporzionale all’aumento della dose. Con l’assunzione ripetuta, la farmacocinetica di idroclorotiazide non cambia e, con un’assunzione giornaliera, la cumulazione è trascurabile.

La biodisponibilità assoluta di idroclorotiazide dopo somministrazione orale è del 70 %. L’eliminazione avviene attraverso le urine: oltre il 95 % della dose viene escreta in forma invariata e circa il 4 % come prodotto di idrolisi – 2-ammino-4-cloro-m-benzenedisulfonamide.

Quando idroclorotiazide viene assunta con il cibo, si osservano sia aumenti che riduzioni della biodisponibilità sistemica rispetto all’assunzione a digiuno. Tuttavia, l’entità di queste variazioni è modesta e non clinicamente rilevante.

Valsartan/idroclorotiazide. Quando idroclorotiazide viene assunta contemporaneamente a valsartan, la biodisponibilità sistemica di idroclorotiazide si riduce di circa il 30 %. L’assunzione contemporanea di idroclorotiazide, d’altro canto, non esercita un’influenza significativa sulla cinetica di valsartan. Tuttavia, questa interazione non influisce sull’efficacia dell’associazione di valsartan e idroclorotiazide. Negli studi clinici controllati è stato osservato un chiaro effetto antipertensivo di questa combinazione, superiore a quello di ciascun componente singolarmente e a quello del placebo.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani. In alcuni pazienti anziani, l’esposizione sistemica a valsartan è risultata leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma tale differenza non è clinicamente rilevante.

Alcuni dati suggeriscono che negli anziani, sia sani che affetti da ipertensione arteriosa, la clearance sistemica di idroclorotiazide è inferiore rispetto ai giovani volontari sani.

Pazienti con compromissione della funzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30–70 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose.

Non sono disponibili dati sull’uso del medicinale in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti sottoposti a emodialisi. Valsartan ha un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche e non viene eliminato con l’emodialisi; al contrario, idroclorotiazide viene eliminato durante l’emodialisi.

In caso di disfunzione renale, i livelli plasmatici medi di idroclorotiazide e i valori di AUC aumentano, mentre l’escrezione urinaria diminuisce. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, il tempo medio di emivita è quasi raddoppiato a causa di una chiara riduzione della clearance renale.

L’eliminazione renale di idroclorotiazide avviene per filtrazione passiva e secrezione attiva nel lume dei tubuli renali. Lo stato della funzione renale gioca un ruolo importante nella farmacocinetica di idroclorotiazide, poiché questo farmaco viene eliminato esclusivamente attraverso i reni.

In caso di insufficienza renale, i livelli plasmatici medi e i valori di AUC di idroclorotiazide aumentano e l’escrezione urinaria diminuisce. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata si osserva un aumento triplo dell’AUC di idroclorotiazide. Nei pazienti con grave insufficienza renale si osserva un aumento otto volte maggiore dell’AUC. Idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Compromissione della funzione epatica. L’esposizione sistemica a valsartan in pazienti con compromissione epatica lieve (n = 6) e moderata (n = 5) è risultata circa due volte maggiore rispetto ai volontari sani. Non sono disponibili dati sull’uso di valsartan in pazienti con grave compromissione epatica.

Le malattie epatiche non influiscono in modo significativo sulla farmacocinetica di idroclorotiazide; pertanto, non è necessaria alcuna riduzione della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale in pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con monoterapia.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale o ad altri derivati sulfonamidici.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi epatica e colestasi.
• Anuria, gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Ipopotassiemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.
• Associazione di antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA), inclusa valsartan, o inibitori dell’ACE con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²).
• Angioedema ereditario o angioedema in corso di precedente trattamento con inibitori dell’ACE o ARA.
• Controindicato in gravidanza e nelle donne che desiderano avere una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni legate sia a valsartan che a idroclorotiazide

Associazione non raccomandata

Litio. Sono stati osservati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e sintomi di tossicità con l’associazione di inibitori dell’ACE e diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide. A causa della mancanza di esperienza con l’associazione di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se necessario, in caso di associazione, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Associazione che richiede cautela

Altri farmaci antipertensivi

Valsaria N può potenziare l’effetto di altri medicinali con proprietà antipertensive (ad esempio guanetidina, metildopa, vasodilatatori, inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina, beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, inibitori diretti della renina e inibitori del reuptake della dopamina).

Amine pressorie (ad esempio, noradrenalina, adrenalina)

È possibile una ridotta risposta alle amine pressorie, come la noradrenalina, ma ciò non è sufficiente per escludere il loro utilizzo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi

I FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell’angiotensina II che di idroclorotiazide quando somministrati contemporaneamente. Inoltre, l’assunzione contemporanea di Valsaria N e FANS può portare a un’alterazione della funzionalità renale e ad un aumento dei livelli di potassio nel plasma. Pertanto, si raccomanda il controllo della funzionalità renale all’inizio del trattamento e un’adeguata idratazione del paziente.

Nei pazienti anziani, con ridotto volume intravascolare (inclusi coloro che ricevono terapia diuretica) o con disfunzione renale, l’associazione di FANS (o inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2)) con ARA II aumenta il rischio di alterazione della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta. L’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela e monitoraggio della funzionalità renale.

Interazioni legate a valsartan

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ARA, inibitori dell’ACE o aliskiren

Quando si associano ARA, inclusa valsartan, ad altri medicinali che bloccano il RAAS, come inibitori dell’ACE o aliskiren, è necessaria cautela.

Questo perché si osserva un aumento dell’incidenza di ipotensione, perdita di coscienza, iperkaliemia e disfunzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Pertanto, non è raccomandato un doppio blocco del RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina o aliskiren. Se un doppio blocco del RAAS è considerato assolutamente necessario, il trattamento deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di specialisti e con monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

L’associazione di ARA, inclusa valsartan, o inibitori dell’ACE con aliskiren in pazienti con diabete mellito o nefropatia diabetica, o con alterazioni della funzionalità renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicata.

Associazione non raccomandata

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio

In caso di necessità di somministrare un farmaco che influisce sui livelli di potassio in combinazione con valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

L’associazione di ARA II con altri medicinali in grado di aumentare la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, medicinali contenenti potassio, eparina) aumenta il rischio di iperkaliemia. In tali casi, Valsaria N, contenente valsartan, deve essere utilizzato con cautela e con monitoraggio dei livelli di potassio.

Trasportatori

Dati ottenuti in vitro indicano che valsartan è substrato del trasportatore epatico di uptake OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico efflussivo MRP2. Il significato clinico di questi dati non è completamente chiaro. L’associazione con inibitori dei trasportatori di uptake (ad esempio, rifampicina, ciclosporina) o dei trasportatori di efflusso (ad esempio, ritonavir) può portare ad un aumento dell’esposizione sistemica a valsartan. Si raccomanda cautela all’inizio o alla sospensione di un trattamento concomitante con tali medicinali.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra valsartan e i seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Assenza di interazione

Negli studi di interazione farmacologica, non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra valsartan e nessuno dei seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con il componente idroclorotiazide di Valsaria N (vedi «Interazioni legate a idroclorotiazide»).

Interazioni legate a idroclorotiazide

Associazione che richiede cautela

Farmaci che possono causare perdita di potassio e ipokaliemia L’effetto ipokaliemizzante di idroclorotiazide può essere potenziato dall’associazione con diuretici kaluretici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e suoi derivati, antiaritmici.

Se necessario somministrare questi medicinali insieme alla combinazione di idroclorotiazide e valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta

A causa del rischio di ipokaliemia, idroclorotiazide deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta, in particolare antiaritmici di classe Ia e III e alcuni antipsicotici.

Farmaci che influiscono sui livelli di sodio nel siero

L’effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato dall’assunzione concomitante di antidepressivi, antipsicotici, farmaci antiepilettici. Si raccomanda cautela in caso di trattamento prolungato con questi medicinali.

Farmaci che possono causare tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes)

• Antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide).
• Antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).
• Alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).
• Altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina endovenosa).

A causa del rischio di sviluppo di ipokaliemia, idroclorotiazide deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes).

Glicosidi digitalici

L’ipokaliemia o ipomagnesiemia indotta dai tiazidici può rappresentare un effetto indesiderato favorevole allo sviluppo di aritmie cardiache indotte dai glicosidi digitalici.

Sali di calcio e vitamina D

L’uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può favorire l’aumento dei livelli plasmatici di calcio. L’associazione di diuretici tiazidici con sali di calcio può causare ipercalcemia in pazienti predisposti (ad esempio pazienti con iperparatiroidismo, neoplasie maligne o condizioni mediate dalla vitamina D), a causa del potenziamento del riassorbimento tubulare di calcio.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)

Il trattamento con tiazidici può influire sulla tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose del farmaco antidiabetico.

Si raccomanda cautela nell’uso di metformina a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile insufficienza renale funzionale associata a idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

L’associazione di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, con beta-bloccanti aumenta il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci che favoriscono l’escrezione dell’acido urico, poiché idroclorotiazide può aumentare i livelli plasmatici di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’associazione di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene)

La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può essere aumentata dai farmaci anticolinergici, probabilmente a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. Al contrario, si può prevedere che farmaci procinetici come cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Amantadina

I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, aumentano il rischio di reazioni avverse indotte dall’amantadina.

Diazossido

I diuretici tiazidici possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Resine a scambio ionico

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, è ridotto da colestiramina o colestipolo. Ciò può portare a effetti subterapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, separando nel tempo l’assunzione di idroclorotiazide e della resina in modo che idroclorotiazide venga assunta almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo la resina, si riduce al minimo il rischio di interazione.

Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexate)

I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

Relaxanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)

I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, potenziano l’effetto di rilassanti muscolari come i derivati della curara.

Ciclosporina

L’associazione con ciclosporina aumenta il rischio di iperuricemia e complicanze simili alla gotta.

Alcol, anestetici e sedativi

L’associazione di diuretici tiazidici con farmaci che possono ridurre ulteriormente la pressione arteriosa (ad esempio, riducendo l’attività del sistema nervoso centrale simpatico o mediante vasodilatazione diretta) può portare a un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Metildopa

Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica in pazienti trattati con metildopa e idroclorotiazide in associazione.

Carbamazepina

Nei pazienti che ricevono idroclorotiazide in associazione con carbamazepina può svilupparsi iponatriemia. Tali pazienti devono essere informati del rischio di reazioni iponatriemiche e devono essere adeguatamente monitorati.

Sostanze di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta dal diuretico, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi del farmaco contenente iodio. Si raccomanda un’adeguata reidratazione del paziente prima dell’amministrazione del medicinale.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Potassio

I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un’ipokaliemia già esistente.

Si raccomanda di correggere l’ipokaliemia prima di iniziare la terapia con tiazidici. Un’eventuale ipomagnesiemia concomitante può rendere l’ipokaliemia più difficile da correggere. Poiché Valsaria N contiene un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, si raccomanda cautela nell’uso concomitante del farmaco con sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina). Sono stati riportati casi di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici. Si raccomanda di monitorare frequentemente i livelli di potassio nel siero in pazienti con condizioni caratterizzate da una perdita eccessiva di potassio.

È necessario monitorare regolarmente i livelli di potassio e magnesio. In tutti i pazienti che assumono diuretici tiazidici è necessario controllare l’equilibrio elettrolitico.

Il trattamento con diuretici tiazidici è spesso associato all’insorgenza di iponatriemia o all’aggravamento di un’iponatriemia preesistente e ad alcalosi ipocloremica. Ciò può manifestarsi con sintomi neurologici (vomito, confusione, apatia). I diuretici tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la correzione dell’iponatriemia. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di sodio nel siero.

I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume plasmatico circolante (VPC)

Nei pazienti con grave deficit di sodio e/o VPC, come ad esempio quelli che assumono alte dosi di diuretici, in alcuni casi può verificarsi ipotensione sintomatica all’inizio della terapia con Valsaria N. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con questo medicinale, si raccomanda di correggere i livelli di sodio e/o VPC.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione salina. Il trattamento può essere ripreso immediatamente dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Calcio

I diuretici tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio e possono causare un aumento della concentrazione di calcio nel siero. I diuretici tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la correzione dell’ipercalemia o del trattamento delle condizioni che la causano. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di calcio nel siero.

Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni con aumentata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dall’attività del RAAS (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con inibitori dell’ACE è associato a oliguria e/o azotemia progressiva, raramente con insufficienza renale acuta. L’uso di Valsaria N in pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica non è giustificato. Poiché non può essere escluso che l’inibizione del RAAS possa causare alterazioni della funzionalità renale, il farmaco non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Stenosi dell’arteria renale. Valsaria N deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi in presenza di un rene unico, poiché in questi pazienti può aumentare il livello ematico di urea e creatinina.

Iperaldosteronismo primario

Non deve essere utilizzato Valsaria N nei pazienti con iperaldosteronismo primario, poiché il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM)

L’uso di vasodilatatori nei pazienti con stenosi delle valvole aortica e mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM) richiede particolare cautela.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità renale (clearance della creatinina > 30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min). I diuretici tiazidici possono indurre azotemia in pazienti con alterazioni croniche della funzionalità renale. Non sono efficaci come monoterapia in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), ma possono essere utilizzati con la dovuta cautela in combinazione con diuretici dell’ansa anche in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) è controindicato l’uso concomitante di farmaci bloccanti dei recettori dell’angiotensina, incluso Valsaria N, o inibitori dell’ACE con aliskiren.

Non esiste esperienza nell’uso di valsartan in pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina <10 ml/min) o in pazienti sottoposti a dialisi.

Trapianto renale

Non esiste ancora esperienza sulla sicurezza dell’uso del farmaco in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Alterazioni della funzionalità epatica. È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica senza colestasi non è necessario alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, Valsaria N deve essere utilizzato con cautela. Le malattie epatiche non alterano in modo significativo i parametri farmacocinetici dell’idroclorotiazide.

I tiazidici possono causare squilibri elettrolitici, encefalopatia epatica e sindrome epatorenale. Pertanto, Valsaria N deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo una valutazione del rapporto rischio-beneficio e con monitoraggio clinico e di laboratorio. Il farmaco è controindicato nei pazienti con cirrosi biliare o colestasi.

Lupus eritematoso sistemico. Sono stati riportati casi in cui i diuretici tiazidici aggravano o attivano manifestazioni di lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici. I diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero; possono anche aggravare l’iperuricemia e indurre attacchi di gotta. Pertanto, Valsaria N non è raccomandato nei pazienti con iperuricemia e/o gotta. Nei pazienti diabetici può essere necessaria una correzione della dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali. I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento del calcio sierico in assenza di alterazioni del metabolismo del calcio. Un’importante ipercalcemia può indicare la presenza di iperparatiroidismo sottostante. L’uso dei tiazidici deve essere sospeso prima di effettuare test per valutare la funzionalità delle paratiroidi.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l’uso di diuretici tiazidici. Se si verifica una reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il farmaco. Se si ritiene necessario un nuovo uso del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dai raggi solari o da radiazioni ultraviolette artificiali.

Raccomandazioni generali

Si raccomanda cautela nell’uso del farmaco in pazienti con anamnesi di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia o asma.

Angioedema

È stato osservato lo sviluppo di angioedema di Quincke (incluso edema della laringe e della glottide, che può causare ostruzione delle vie aeree e/o edema del viso, labbra, faringe, lingua) in pazienti trattati con valsartan; alcuni di questi pazienti avevano anamnesi di angioedema con altri farmaci, inclusi altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, tra cui inibitori dell’ACE. In caso di sviluppo di angioedema di Quincke, il trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto. È controindicato il reimpiego del farmaco.

Glaucoma acuto ad angolo chiuso

L’uso di idroclorotiazide, un sulfonamide, è stato associato a reazioni idiosincrasiche che possono causare miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. Si manifesta con una rapida riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare. Questi sintomi di solito compaiono entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma può portare a perdita permanente della vista.

Il farmaco deve essere interrotto il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario un trattamento medico o chirurgico. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso è una reazione allergica a sulfonamidi o penicilline.

Farmaci contenenti sulfonamide o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiosincrasica che determina versamento coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si manifestano di solito entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell’interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia a sulfonamidi o penicilline in anamnesi.

Pazienti con insufficienza cardiaca, infarto miocardico pregresso

Nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dall’attività del RAAS (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca), il trattamento con inibitori dell’ACE o ARA può essere associato a oliguria e/o azotemia progressiva, e in alcuni casi a insufficienza renale acuta e esito letale. La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere una valutazione della funzionalità renale.

Carcinoma non melanoma della pelle

Un aumento del rischio di CNP (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose), correlato alla dose cumulativa di idroclorotiazide, è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L’azione fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide potrebbe rappresentare un meccanismo potenziale nello sviluppo del CNP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNP e devono essere incoraggiati a controllare regolarmente la pelle per nuove lesioni, segnalando immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto. Sono raccomandate misure preventive per minimizzare il rischio di cancro della pelle, come limitare l’esposizione ai raggi solari e ultravioletti e utilizzare una protezione adeguata quando esposti alla luce solare. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate tempestivamente, inclusi esami istologici delle biopsie. L’uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti che hanno avuto un CNP.

Negli anziani non è necessario alcun aggiustamento posologico.

L’idroclorotiazide può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma. L’idroclorotiazide può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Valsartan

Il medicinale è controindicato in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo farmaco viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale approvato per l’uso in gravidanza.

È noto che l’uso di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II durante il II e III trimestre causa tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se l’uso di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II è avvenuto a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un monitoraggio ecografico della funzionalità renale e dello sviluppo cranico.

I neonati nati da madri trattate con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II devono essere attentamente monitorati per ipotensione.

Idroclorotiazide

L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide in gravidanza è limitata, specialmente durante il I trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. L’uso di idroclorotiazide durante il II e III trimestre di gravidanza può alterare la circolazione fetoplacentare e causare nel feto e nel neonato effetti indesiderati come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Il medico che prescrive un farmaco che agisce sul RAAS deve informare la paziente sui potenziali rischi durante la gravidanza.

A causa del meccanismo d’azione degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, non può essere escluso il rischio di malformazioni embrionali e fetali. In base a dati retrospettivi, l’uso di inibitori dell’ACE durante il trimestre è associato a un potenziale rischio di malformazioni congenite. Inoltre, sono stati riportati danni fetali ed esiti letali con l’uso di farmaci che agiscono direttamente sul RAAS durante il II e III trimestre. Nei soggetti umani, la perfusione renale fetale, dipendente dal RAAS, inizia durante il II trimestre. Pertanto, il rischio associato al trattamento con valsartan è maggiore durante il II e III trimestre. Sono stati riportati aborti spontanei, oligoidramnios e disfunzione renale nei neonati quando donne in gravidanza hanno assunto accidentalmente valsartan.

I neonati esposti al farmaco in utero devono essere attentamente esaminati per valutare la produzione urinaria, iperkaliemia e pressione arteriosa. Se necessario, devono essere adottate misure mediche appropriate (ad esempio reidratazione) per rimuovere il farmaco dalla circolazione.

L’azione intrauterina dei diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, può causare ittero o trombocitopenia nel feto e nel neonato o altre reazioni avverse osservate negli adulti.

Periodo di allattamento

Se l’uso del farmaco è strettamente necessario, l’allattamento deve essere interrotto. Non esistono informazioni sull’uso di valsartan durante l’allattamento. L’idroclorotiazide attraversa la placenta e passa nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici in dosi elevate causano diuresi, che può inibire la produzione di latte. Durante l’allattamento è preferibile utilizzare metodi alternativi di trattamento con profili di sicurezza meglio definiti, specialmente durante l’allattamento di neonati o di bambini prematuri.

Fertilità

Non esistono informazioni sull’effetto del valsartan sulla fertilità umana. Gli studi sui ratti non hanno evidenziato effetti del valsartan sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

All’inizio del trattamento (il periodo è stabilito individualmente dal medico) è vietato guidare veicoli a motore o svolgere attività che richiedono prontezza di riflessi, poiché occasionalmente possono verificarsi capogiri o affaticamento. Successivamente, il grado di restrizione è stabilito dal medico.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La dose raccomandata del medicinale Valsaria N è di 1 compressa da 80 mg/12,5 mg al giorno. Se non si ottiene una sufficiente riduzione della pressione arteriosa dopo 3-4 settimane di trattamento, si raccomanda di prendere in considerazione la possibilità di proseguire il trattamento con una dose di 1 compressa da 160 mg/12,5 mg al giorno. Le compresse da 160 mg/25 mg devono essere prescritte ai pazienti nei quali non si ottiene una riduzione adeguata della pressione arteriosa con le compresse da 160 mg/12,5 mg. Se con le compresse da 160 mg/25 mg la pressione arteriosa non si riduce sufficientemente, si raccomanda di prendere in considerazione la possibilità di proseguire il trattamento con una dose da 320 mg/12,5 mg. Le compresse da 320 mg/25 mg devono essere prescritte ai pazienti nei quali non si ottiene una riduzione adeguata della pressione arteriosa con le compresse da 320 mg/12,5 mg.

La dose massima giornaliera è di 320 mg/25 mg.

In assenza di effetto dopo 8 settimane di trattamento, si deve prendere in considerazione l’uso di un medicinale aggiuntivo o alternativo.

L’effetto antipertensivo massimo viene raggiunto entro 2-4 settimane. In alcuni pazienti può essere necessario un periodo di trattamento di 4-8 settimane.

Il medicinale Valsaria N può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Le compresse devono essere assunte con una piccola quantità d’acqua.

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)

Il medicinale può essere utilizzato in pazienti di qualsiasi età.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessaria una riduzione della dose. Poiché il medicinale contiene idroclorotiazide, è controindicato nei pazienti con anuria e richiede particolare cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Non sono disponibili dati sull’uso di valsartan nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica può essere necessaria una riduzione della dose. Poiché il medicinale Valsaria N contiene idroclorotiazide, deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. Poiché il medicinale contiene valsartan, è controindicato nei pazienti con cirrosi biliare o colestasi.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata di origine non biliare e senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare i 80 mg.

Popolazione pediatrica

Valsaria N non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di valsartan può causare una marcata ipotensione, che a sua volta può portare a depressione della coscienza, insufficienza vascolare e/o shock.

In caso di sovradosaggio di idroclorotiazide possono manifestarsi sintomi come nausea, sonnolenza, ipovolemia, squilibrio elettrolitico e, di conseguenza, aritmie e crampi muscolari. I sintomi più caratteristici del sovradosaggio includono anche tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, capogiri, crampi muscolari, parestesia, affaticamento, alterazioni della coscienza, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi e aumento dell’azotemia (principalmente insufficienza renale).

In tutti i casi di sovradosaggio è necessario adottare misure di supporto generale, compreso il monitoraggio del paziente e interventi per stabilizzare la funzione cardiovascolare.

Le misure terapeutiche dipendono dal tempo trascorso dall’ingestione della dose eccessiva e dalla gravità dei sintomi; la priorità è la normalizzazione della circolazione ematica.

Se il medicinale è stato assunto di recente, si deve indurre il vomito. Se è trascorso molto tempo dall’assunzione, si deve somministrare al paziente una quantità adeguata di carbone attivo.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e si deve immediatamente ripristinare l’equilibrio idrosalino mediante somministrazione endovenosa di soluzione salina isotonica.

Valsartan non può essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi a causa del suo legame con le proteine plasmatiche, mentre l’emodialisi è efficace per l’eliminazione di idroclorotiazide.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati negli studi clinici con valsartan/idroclorotiazide, rispetto al placebo, e durante il periodo post-marketing, sono elencati di seguito per apparato/organosistema.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati di Valsartan/idroclorotiazide

Infezioni
Non frequente:	infezioni virali, febbre.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Non frequente:	disidratazione.
Sconosciuto:	ipokaliemia, iponatriemia.
Disturbi del sistema nervoso
Frequente:	cefalea, affaticamento, capogiri.
Non frequente:	astenia, capogiri, insonnia, ansia, pararestesia.
Raro:	depressione.
Sconosciuto:	sincope.
Disturbi dell'occhio
Non frequente:	visione offuscata.
Raro:	congiuntivite.
Disturbi dell'orecchio e del labirinto
Non frequente:	otite media, acufene.
Disturbi cardiaci
Non frequente:	palpitazioni, tachicardia.
Disturbi vascolari
Non frequente:	edemi, ipotensione arteriosa, iperidrosi.
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Frequente:	tosse, rinite, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori.
Non frequente:	bronchite, dispnea, sinusite, dolore faringolaringeo, secchezza orale.
Molto raro:	epistassi.
Sconosciuto:	edema polmonare non cardiogeno.
Disturbi gastrointestinali
Frequente:	diarrea.
Non frequente:	dolore addominale, dispepsia, nausea, gastroenterite.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequente:	dolore alla schiena, artralgia.
Non frequente:	dolore agli arti, dolore toracico, dolore al collo, artrite, stiramenti e deformità, crampi muscolari, mialgia.
Disturbi del sistema urinario
Non frequente:	minzione frequente, infezioni delle vie urinarie.
Molto raro:	alterazione della funzionalità renale.
Disturbi del sistema riproduttivo
Frequente:	disfunzione erettile.
Disturbi generali
Non frequente:	affaticamento aumentato.
Esami diagnostici
Sconosciuto:	aumento dell'acido urico nel plasma, aumento della bilirubina e della creatinina nel plasma, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell'azotemia, neutropenia.

Una riduzione del livello di potassio nel plasma superiore al 20% è stata osservata nel 3,7% dei pazienti trattati con Valsaria N e nel 3,1% dei pazienti trattati con placebo.

Un aumento della creatinina e dell'azotemia è stato osservato rispettivamente nell'1,9% e nel 14,7% dei pazienti che assumevano Valsaria N e nello 0,4% e nel 6,3% rispettivamente dei pazienti trattati con placebo negli studi clinici controllati.

Durante gli studi clinici, nei pazienti con ipertensione sono stati osservati i seguenti eventi indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale in studio: ipoestesia, influenza, insonnia, distorsione legamentosa, stiramento muscolare, congestione nasale, rinite faringea, dolore al collo, edema periferico, congestione sinusale.

Le reazioni descritte di seguito sono state associate alla monoterapia con valsartan ma non sono state osservate con l'uso di Valsaria N.

In rari casi, la terapia con valsartan può essere associata a una riduzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito. Negli studi clinici controllati, una riduzione significativa (> 20%) dell'ematocrito e dell'emoglobina è stata osservata rispettivamente nell'0,8% e nello 0,4% dei pazienti. Nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo è stata osservata una riduzione dell'ematocrito o dell'emoglobina.

La neutropenia è stata osservata nell'1,9% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1,6% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Negli studi clinici controllati, un aumento significativo dei livelli di creatinina, potassio e bilirubina totale nel plasma è stato osservato rispettivamente nello 0,8%, nel 4,4% e nel 6% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1,6%, nel 6,4% e nel 12,9% dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Nei pazienti trattati con valsartan, sono stati osservati raramente aumenti dei parametri di funzionalità epatica.

Non è necessario effettuare un monitoraggio specifico degli esami di laboratorio nei pazienti con ipertensione essenziale in terapia con valsartan.

Le seguenti reazioni sono state osservate durante gli studi clinici in pazienti con ipertensione: dolore addominale superiore, ansia, artrite, dolore alla schiena, bronchite, bronchite acuta, dolore al petto, vertigini, dispepsia, dispnea, secchezza orale, epistassi, impotenza, gastroenterite, cefalea, sudorazione aumentata, ipoestesia, influenza, insonnia, distorsione legamentosa, crampi muscolari, stiramento muscolare, nausea, congestione nasale, congestione sinusale, dolore al collo, edema, edema periferico, otite media, dolore agli arti, palpitazioni, dolore faringo-laringeo, poliuria, aumento della temperatura, rinite faringea, sinusite, sonnolenza, tachicardia, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni del tratto urinario, vertigini, infezioni virali, disturbi visivi. Non è noto se questi effetti siano causalmente legati al trattamento.

Durante il periodo post-marketing, sono state segnalate sincope e casi molto rari di angioedema, eruzioni cutanee, perdita di coscienza e altre reazioni di ipersensibilità, come sindrome da malattia da siero e vasculite, nonché casi di disfunzione renale.

È stato segnalato dermatite bollosa, la cui frequenza è sconosciuta.

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di valsartan e idroclorotiazide separatamente possono rappresentare potenziali effetti indesiderati anche con l'uso di Valsaria N, anche se non osservati negli studi clinici o durante il periodo post-marketing.

Effetti indesiderati con l'uso di valsartan

Apparato emolinfatico
Sconosciuto:	diminuzione dei livelli di emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, trombocitopenia.
Apparato immunitario
Sconosciuto:	altre reazioni di ipersensibilità/reazioni allergiche, compresa la malattia da siero.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Sconosciuto:	aumento dei livelli di potassio nel plasma sanguigno, iponatriemia.
Apparato dell'udito e dell'equilibrio
Non comune:	capogiro vestibolare (vertigine).
Disturbi vascolari
Sconosciuto:	vasculite.
Disturbi gastrointestinali
Non comune:	dolore addominale, gastroenterite.
Disturbi del sistema epatobiliare
Sconosciuto:	aumento dei parametri di funzionalità epatica.
Apparato cutaneo e del tessuto sottocutaneo
Sconosciuto:	edema, angioedema, eruzione cutanea, prurito, dermatite bollosa.
Apparato urinario
Sconosciuto:	insufficienza renale, insufficienza renale acuta.
Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	artralgia.
Disturbi del sistema nervoso
Non comune:	astenia, insonnia, capogiro.
Raro:	nevralgia.
Apparato riproduttivo
Non comune:	diminuzione del desiderio sessuale.
Disturbi cardiaci
Molto raro:	aritmia cardiaca

È stato segnalato un caso di angioedema.

Reazioni osservate durante gli studi clinici in pazienti con ipertensione, indipendentemente dalla loro relazione causale con il farmaco in studio: artralgia, astenia, dolore alla schiena, diarrea, capogiri, cefalea, insonnia, riduzione del libido, nausea, edema, faringite, rinite, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni virali.

Reazioni avverse con l'uso di idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è stato ampiamente utilizzato per molti anni, spesso in dosi più elevate rispetto a quelle contenute in Valsaria N. Le seguenti reazioni avverse sono state registrate in pazienti che assumevano diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, come monoterapia:

Per il sistema del metabolismo e nutrizionale
Molto spesso:	con l'uso di dosi elevate – aumento dei livelli di lipidi nel sangue, ipokaliemia.
Spesso:	iponatriemia, ipomagnesemia, iperuricemia.
Raramente:	ipercalemia, iperglicemia, glicosuria e peggioramento del metabolismo nei pazienti con diabete mellito.
Molto raramente:	alcalosi ipocloremica.
Per il sistema emolinfopoietico
Raramente:	trombocitopenia, talvolta con porpora.
Molto raramente:	agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, soppressione della funzione del midollo osseo.
Sconosciuto:	anemia aplastica.
Per il sistema immunitario
Molto raramente:	reazioni di ipersensibilità.
Disturbi psichici
Raramente:	depressione, disturbi del sonno.
Disturbi del sistema nervoso
Raramente:	cefalea, capogiri, parestesia.
Per gli organi della vista
Raramente:	visione offuscata nelle prime settimane di trattamento.
Sconosciuto:	miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso.
Disturbi cardiaci
Raramente:	aritmia.
Disturbi vascolari
Spesso:	ipotensione ortostatica, che può essere accentuata dall'uso di alcol, anestetici, sedativi.
Per l'apparato respiratorio, torace e mediastino
Molto raramente:	insufficienza respiratoria, compresa polmonite ed edema polmonare.
Disturbi gastrointestinali
Spesso:	perdita di appetito, nausea lieve e vomito.
Raramente:	stipsi, sensazione di malessere gastrointestinale, diarrea.
Molto raramente:	pancreatite.
Per il sistema epatobiliare
Raramente:	colestasi intraepatica o ittero.
Per la cute e il tessuto sottocutaneo
Spesso:	orticaria e altri tipi di eruzioni cutanee.
Raramente:	fotosensibilizzazione.
Molto raramente:	vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo.
Sconosciuto:	eritema multiforme.
Per il sistema riproduttivo
Spesso:	impotenza.
Per il sistema urinario
Sconosciuto:	insufficienza renale acuta, disturbi renali.
Disturbi generali
Sconosciuto:	aumento della temperatura, affaticamento.
Per l'apparato muscoloscheletrico e il tessuto connettivo
Sconosciuto:	crampi muscolari.
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)
Sconosciuto:	carcinoma della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Effetti oculari

Non noto: versamento coroideale.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce.

Confezione. Compresse rivestite da 80 mg/12,5 mg o da 160 mg/12,5 mg o da 160 mg/25 mg. Ogni compresseggiato contiene 14 compresse. Ogni confezione cartonata contiene 1 o 2 compresseggiati.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Lek Pharmaceuticals d.d.

oppure

Sandoz S.r.l.

oppure

Novartis Pharma S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Verovškova 57, Lubiana 1526, Slovenia

oppure

Strada Leventi, 7A, 540472, Târgu Mureș, distretto di Mureș, Romania

oppure

Via Provinciale Citto, 131, 80058 Torre Annunziata, Italia.