Valsacor® H 320

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Valsacor® H 320 Valsacor® HD 320 (Valsacor® H 320) (Valsacor® HD 320)

Composizione:

Principi attivi: ogni compressa rivestita con film contiene 320 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide oppure 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, magnesio stearato, sodio croscarmellosio, povidone, biossido di silicio colloidale anidro; ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, ossido di ferro rosso (E 172) – solo in Valsacor® H 320, ossido di ferro giallo (E 172) – solo in Valsacor® HD 320.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche :

Valsacor® H 320: compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore rosa;

Valsacor® HD 320: compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore giallo chiaro, con una linea di incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II e diuretici. Codice ATC C09D A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Valsartan/idroclorotiazide

L'effetto positivo della combinazione di valsartan con idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolare non è ancora noto.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che un trattamento prolungato con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico, potente e attivo per via orale dei recettori dell'angiotensina II (ARA II). Agisce in modo selettivo sul sottotipo di recettori AT1, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II. L'aumento della concentrazione plasmatica di angiotensina II dopo il blocco dei recettori AT1 stimola i recettori AT2 non bloccati, che regolano l'attività dei recettori AT1. Il valsartan non mostra alcuna attività agonista sui recettori AT1 ed ha un'affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2. Non è noto se il valsartan si leghi ad altri recettori ormonali o li blocchi, oppure se inibisca canali ionici importanti nella regolazione cardiovascolare.

Il valsartan non inibisce l'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), noto anche come chininasi II, che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e catalizza la degradazione della bradichinina. Poiché non ha alcun effetto sull'ECA e non aumenta i livelli di bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell'angiotensina II siano associati a tosse.

L'amministrazione di valsartan a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza modificare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo una singola dose orale, l'effetto antipertensivo inizia entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo l'assunzione della dose. Con la somministrazione ripetuta, l'effetto massimo si raggiunge entro 2-4 settimane e persiste durante un trattamento prolungato. In associazione con idroclorotiazide si ottiene una riduzione addizionale della pressione arteriosa.

L'interruzione improvvisa del trattamento con valsartan non ha causato ipertensione arteriosa né altri effetti clinici avversi.

Idroclorotiazide

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è la porzione corticale dei tubuli distali contorti renali, dove si trovano recettori ad alta sensibilità ai diuretici tiazidici e dove avviene l'inibizione del trasporto degli ioni Na e Cl nei tubuli distali. Il meccanismo d'azione dei tiazidici è legato all'inibizione della pompa Na+Cl-, che sembra avvenire per competizione con i siti di trasporto del Cl-. Di conseguenza, i meccanismi di riassorbimento degli elettroliti vengono alterati: l'escrezione di sodio e cloruro aumenta in misura pressoché uguale; a seguito dell'effetto diuretico si osserva una riduzione del volume plasmatico circolante, con conseguente aumento dell'attività reninica, della secrezione di aldosterone e dell'escrezione urinaria di potassio, e quindi una riduzione della concentrazione sierica di potassio. Il legame tra renina e aldosterone è mediato dall'angiotensina II; pertanto, durante un trattamento concomitante con valsartan, probabilmente a causa del blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), l'escrezione urinaria di potassio indotta dall'idroclorotiazide è ridotta rispetto alla monoterapia con idroclorotiazide.

Carcinoma non melanoma della pelle

I dati disponibili degli studi epidemiologici indicano un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'esposizione all'idroclorotiazide e lo sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle (NMSC). Uno studio ha incluso una popolazione composta da 71.533 casi di carcinoma basocellulare (BCC) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (SCC), corrispondenti rispettivamente a 1.430.833 e 172.462 gruppi di controllo. Un elevato utilizzo di idroclorotiazide (cumulativo ≥ 50.000 mg) è stato associato a un OR aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per il BCC e di 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per il SCC. È stato osservato un chiaro rapporto dose-risposta cumulativo sia per il BCC che per il SCC. Un altro studio ha mostrato una possibile associazione tra il cancro del labbro (SCC) e l'esposizione all'idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro corrispondevano a 63.067 controlli della popolazione, utilizzando una strategia di campionamento. È stato dimostrato un rapporto dose-cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6), che aumenta a un OR di 3,9 (3,0-4,9) per un utilizzo elevato (~25.000 mg) e a un OR di 7,7 (5,7-10,5) per la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedere «Caratteristiche di impiego»).

Farmacocinetica.

Valsartan/idroclorotiazide

La biodisponibilità sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta di circa il 30% quando somministrata contemporaneamente al valsartan. La farmacocinetica del valsartan non è notevolmente influenzata dalla somministrazione concomitante di idroclorotiazide. Tale interazione apparente non influenza l'uso combinato di valsartan e idroclorotiazide, poiché studi clinici controllati hanno dimostrato un effetto antipertensivo chiaro, maggiore rispetto a quello ottenuto con l'uso di ciascuna singola sostanza attiva o con placebo.

Valsartan

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. L'assunzione di cibo riduce l'esposizione al valsartan, misurata come area sotto la curva concentrazione-tempo media (AUC), di circa il 40% e la Cmax di circa il 50%, anche se circa 8 ore dopo l'assunzione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan a digiuno e dopo i pasti sono simili. Tuttavia, tale riduzione della AUC media non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto durante i pasti o tra un pasto e l'altro.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 l. Ciò indica che il valsartan non si distribuisce in modo estensivo nei tessuti. Il valsartan si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione

Il valsartan non subisce una biotrasformazione estesa, poiché solo circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma in concentrazione ridotta (meno del 10% della AUC media del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Il valsartan mostra una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (t1/2α <1 ora e t1/2β circa 9 ore). Il valsartan è eliminato principalmente attraverso le vie biliari con le feci (circa l'83% della dose) e attraverso i reni con l'urina (circa il 13% della dose), principalmente in forma inalterata. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L'emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento

L'assorbimento dell'idroclorotiazide dopo somministrazione orale della dose è rapido (tmax circa 2 ore); le caratteristiche di assorbimento sono simili per le formulazioni in sospensione e in compresse. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è del 60-80% dopo somministrazione orale. Si è riportato che l'assunzione concomitante con cibo possa causare sia un aumento che una riduzione della biodisponibilità sistemica dell'idroclorotiazide rispetto allo stato a digiuno. La frequenza di tali effetti variabili è bassa e di minima rilevanza clinica. L'aumento della AUC media è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio terapeutico. Non si osservano variazioni nella cinetica dell'idroclorotiazide con dosaggi ripetuti e l'accumulo è minimo con una somministrazione una volta al giorno.

Distribuzione

La cinetica di distribuzione ed eliminazione è generalmente descritta da una curva discendente bi-esponenziale. Il volume di distribuzione apparente è di 4-8 l/kg. L'idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche (40-70%), principalmente all'albumina sierica.

L'idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti, con livelli circa 1,8 volte superiori rispetto a quelli nel plasma.

Eliminazione

Oltre il 95% della dose assorbita di idroclorotiazide viene eliminata in forma inalterata con le urine. L'eliminazione renale avviene tramite filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. L'emivita terminale è di 6-15 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Anziani

È stata osservata una maggiore esposizione sistemica al valsartan in alcuni soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia rilevanza clinica.

Dati limitati indicano che la clearance sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta sia negli anziani sani che negli anziani ipertesi rispetto ai giovani volontari sani.

Insufficienza renale

Per la dose raccomandata di valsartan/idroclorotiazide, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30-70 ml/min.

Per quanto riguarda i pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pazienti sottoposti a sedute di dialisi, non sono disponibili dati per valsartan/idroclorotiazide. Il valsartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche e non viene eliminato con la dialisi, mentre la clearance dell'idroclorotiazide può essere ottenuta tramite dialisi.

La clearance renale dell'idroclorotiazide avviene tramite filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. Come previsto per una sostanza eliminata quasi esclusivamente attraverso i reni, la funzione renale ha un effetto significativo sulla cinetica dell'idroclorotiazide.

Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati sull'uso di valsartan in pazienti con grave insufficienza epatica. Le malattie epatiche non influenzano in modo significativo la farmacocinetica dell'idroclorotiazide.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa in pazienti il cui valore pressorio non è adeguatamente controllato con monoterapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale; ipersensibilità a qualsiasi farmaco sulfonamidico; gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi e colestasi; anuria, gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min); ipokaliemia, iponatriemia, ipercalcemia o iperuricemia sintomatica resistente al trattamento; somministrazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina – inclusi i sartani o inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (IECA) con aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m2); gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedere “Uso durante la gravidanza o l’allattamento”).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Associazione non raccomandata

Litio

Sono stati riportati aumenti transitori delle concentrazioni plasmatiche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio e inibitori dell’ACE e diuretici tiazidici, compreso idroclorotiazide. A causa della mancanza di esperienza riguardo all’associazione concomitante di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se l’associazione è ritenuta necessaria, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Associazione che richiede cautela

Altri farmaci antipertensivi

Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 possono potenziare gli effetti di altri farmaci con proprietà antipertensive (ad esempio IECA, beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio).

Amine pressorie (ad esempio adrenalina)

È possibile una ridotta risposta alle amine pressorie, ma ciò non è sufficiente per interromperne l’uso.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi

L’associazione concomitante di bloccanti recettoriali dell’angiotensina II (ARA II) con FANS può determinare una riduzione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’assunzione concomitante di Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 con FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e portare a un aumento dei livelli di potassio nel plasma.

Si raccomanda pertanto il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio del trattamento e un’adeguata idratazione del paziente.

Interazioni legate a valsartan

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con farmaci ARA, IECA o aliskiren

L’uso concomitante di ARA, inclusi valsartan, con altri agenti che bloccano il sistema RAAS, come inibitori dell’ACE o aliskiren, aumenta il rischio di ipotensione, svenimento, iperkaliemia e disfunzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Non è raccomandato un doppio blocco del sistema RAAS con l’uso di IECA, ARA o aliskiren. Se un trattamento con doppio blocco del RAAS è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato esclusivamente sotto supervisione specialistica e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e dei valori pressori.

L’uso concomitante di ARA, inclusi valsartan, o di IECA con aliskiren è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m2), in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 2 e in pazienti con nefropatia diabetica.

Associazione non raccomandata

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio

Se necessario assumere un farmaco che influisce sui livelli di potassio in combinazione con valsartan, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che valsartan è un substrato del trasportatore epatico di captazione OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di escrezione MRP2. Il significato clinico di questi dati non è noto. L’uso concomitante di inibitori del trasportatore di captazione (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di escrezione (ad esempio ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica a valsartan. Si raccomanda di adottare le opportune precauzioni all’inizio o alla fine della somministrazione concomitante di questi farmaci.

Assenza di interazione

Gli studi non hanno evidenziato alcuna interazione clinicamente rilevante tra valsartan e una delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con il componente idroclorotiazide dei medicinali Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 (vedere “Interazioni legate all’idroclorotiazide”).

Interazioni legate all’idroclorotiazide

Associazione che richiede cautela

Farmaci associati a perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio diuretici potassurici, corticosteroidi, lassativi, ormoni adrenocorticotropi, anfotericina B, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e suoi derivati).

Se questi farmaci devono essere somministrati contemporaneamente alla combinazione valsartan/idroclorotiazide, si raccomanda il controllo del livello di potassio nel plasma. Questi farmaci possono potenziare l’effetto di idroclorotiazide sui livelli di potassio sierico.

Farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare “torsades de pointes”

A causa del rischio di ipokaliemia, idroclorotiazide deve essere usato con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo “torsades de pointes”, in particolare antiaritmici di classe Ia e III, e alcuni antipsicotici.

Farmaci che influenzano il livello di sodio nel plasma

L’effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato dall’assunzione concomitante di farmaci come antidepressivi, antipsicotici, farmaci antiepilettici, ecc. Si raccomanda cautela in caso di trattamento prolungato con questi farmaci.

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare “torsades de pointes”:

• antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciapramina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, alofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina endovenosa).

A causa del rischio di ipokaliemia, idroclorotiazide deve essere somministrato con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare “torsades de pointes”.

Glicosidi cardiaci

In caso di aritmie cardiache indotte dalla digossina, durante il trattamento con tiazidici può verificarsi ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Saline di calcio e vitamina D

L’uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può aumentare i livelli sierici di calcio. L’associazione di diuretici tiazidici con sali di calcio può indurre ipercalcemia in pazienti predisposti (ad esempio pazienti con iperparatiroidismo, neoplasie maligne o condizioni mediate dalla vitamina D), a causa del potenziamento del riassorbimento tubulare di calcio.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)

Il trattamento con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del farmaco antidiabetico. Il metformino deve essere usato con cautela a causa del rischio di acidosi lattica, indotta da possibile insufficienza renale funzionale associata all’assunzione di idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

L’assunzione concomitante di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, con beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)

Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci che favoriscono l’escrezione dell’acido urico, poiché idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone. L’assunzione concomitante di tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene)

Questi farmaci possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici, probabilmente riducendo la peristalsi gastrointestinale e intestinale e la velocità di svuotamento gastrico. Al contrario, si può prevedere che farmaci procinetici come il cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Amantadina

I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti collaterali indotti dall’amantadina.

Resine a scambio ionico

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, è ridotto da colestiramina o colestipolo. Questo può portare a effetti subterapeutici dei diuretici tiazidici. Tuttavia, uno spostamento temporale nell’assunzione di idroclorotiazide e resina, in modo che idroclorotiazide venga assunto almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo la resina, può ridurre al minimo il rischio di interazione.

Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono ridurre l’eliminazione renale di farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

Rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)

I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, potenziano l’effetto dei derivati della curara.

Ciclosporina

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze tipo gotta.

Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi

L’uso concomitante di diuretici tiazidici con farmaci che possono anch’essi ridurre la pressione arteriosa (ad esempio riducendo l’attività del sistema nervoso centrale simpatico o per effetto diretto di vasodilatazione) può portare a un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Metildopa

Sono stati riportati casi di anemia emolitica in seguito all’assunzione concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Carbamazepina

Nei pazienti che assumono idroclorotiazide in associazione con carbamazepina può svilupparsi iponatriemia sintomatica. Tali pazienti devono essere informati del rischio di reazioni iponatriemiche e deve essere effettuato un adeguato monitoraggio.

Mezzi di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta da diuretici, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di agenti iodati. Prima della somministrazione, si deve ripristinare l’equilibrio idrico nei pazienti.

Caratteristiche nell'uso.

Squilibrio degli elettroliti nel siero

Valsartan

L’assunzione concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio con eparina) non è raccomandata. Se necessario, si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio.

Idroclorotiazide

È stato riportato ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide. Si raccomanda un frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Il trattamento con diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, è stato associato a iponatriemia e alcalosi ipoclorémica. Le tiazidi, incluso idroclorotiazide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesemia. I diuretici tiazidici riducono l’escrezione di calcio. Ciò può portare a ipercalcemia.

Per ogni paziente sottoposto a terapia diuretica, deve essere effettuato periodicamente, a intervalli appropriati, un esame del livello degli elettroliti nel siero.

Pazienti con squilibrio di sodio e/o volume ematico circolante

Nei pazienti che assumono diuretici tiazidici, deve essere effettuato un monitoraggio per la comparsa di manifestazioni cliniche di squilibrio di liquidi o elettroliti.

In pazienti con marcato squilibrio di sodio e/o volume ematico circolante (ad esempio in quelli che assumono alte dosi di diuretici), raramente può insorgere ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320. Lo squilibrio di sodio e/o volume ematico circolante deve essere corretto prima dell’inizio del trattamento con Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere effettuata un’infusione endovenosa di soluzione salina. Il trattamento può essere ripreso immediatamente dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Pazienti con scompenso cardiaco grave con congestione o con altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Nei pazienti la cui funzione renale dipende principalmente dall’attività del RAAS (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco grave con congestione), il trattamento con farmaci che agiscono sul RAAS può causare oliguria e/o azotemia progressiva, raramente con insufficienza renale acuta. Non è stata stabilita la sicurezza dell’uso di Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 nei pazienti con scompenso cardiaco grave con congestione.

Pertanto, non si può escludere che, a causa dell’inibizione del RAAS con l’uso di Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320, possa svilupparsi insufficienza renale.

Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 non devono essere utilizzati in tali pazienti.

Stenosi dell’arteria renale

Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 non devono essere utilizzati per il trattamento dell’ipertensione arteriosa in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria del rene unico, poiché in questi pazienti possono aumentare i livelli ematici di urea e di creatinina nel siero.

Iperaldosteronismo primario

I farmaci Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 non devono essere utilizzati nei pazienti con iperaldosteronismo primario, poiché il RAAS non è attivato in questi pazienti.

Stenosi aortica e della valvola mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri farmaci vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Alterazione della funzione renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con alterazione renale lieve o moderata e con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min. Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 devono essere utilizzati con cautela in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min). I diuretici tiazidici possono provocare azotemia in pazienti con alterazione cronica della funzione renale. Non sono efficaci come monoterapia in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), ma possono essere utilizzati con la dovuta cautela in combinazione con diuretici dell’ansa anche in pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min.

Trapianto renale

Non esiste esperienza riguardo all’uso sicuro di Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 nei pazienti con trapianto renale recente.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con alterazione epatica lieve o moderata senza colestasi, non è necessaria alcuna correzione della dose. Tuttavia, Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 devono essere utilizzati con cautela. Le malattie epatiche non alterano in modo significativo i parametri farmacocinetici di idroclorotiazide.

Angioedema

È stato riportato il verificarsi di angioedema di Quincke (incluso edema della laringe e della fessura glottidea, che può causare ostruzione delle vie respiratorie e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua) in pazienti che assumevano valsartan; alcuni di questi pazienti avevano anamnesi di angioedema in seguito all’uso di altri farmaci, inclusi altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA II). In caso di sviluppo di angioedema di Quincke, il trattamento con ARA II deve essere immediatamente interrotto. L’uso ripetuto del farmaco è controindicato.

Angioedema intestinale

È stato riportato angioedema intestinale in pazienti che assumevano antagonisti del recettore dell’angiotensina II (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In tali pazienti sono stati osservati sintomi come dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi scompaiono dopo l’interruzione dell’assunzione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l’uso del farmaco deve essere interrotto e deve essere avviato un adeguato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato un peggioramento o un’attivazione del lupus eritematoso sistemico con l’uso di diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono peggiorare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina, nei pazienti con diabete mellito.

Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento concomitante del livello di calcio nel siero in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. Un’ipercalcemia evidente può essere un segno di iperaldosteronismo occulto. L’uso di tiazidi deve essere interrotto prima di effettuare un test di funzionalità della paratiroide.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l’assunzione di diuretici tiazidici. In caso di comparsa di reazioni di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere la terapia. Se è necessaria una nuova somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte alla luce solare o artificiale ultravioletta.

Gravidanza

Durante la gravidanza non si deve iniziare l’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Se si ritiene necessario continuare il trattamento, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve cambiare il farmaco con un’alternativa antiipertensiva con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se la gravidanza è confermata, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Generale

Si deve prestare cautela nei pazienti con ipersensibilità ad altri ARA II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia e asma.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario

I sulfonamidi e i derivati dei sulfonamidi possono causare reazioni di idiosincrasia che portano a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono un inizio acuto di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare, che di solito si manifestano da alcune ore a settimane dopo l’inizio del trattamento. L’assenza di trattamento del glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista.

Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessaria un’assistenza medica o chirurgica urgente se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere anamnesi di allergia ai sulfonamidi o alla penicillina.

Cancro della pelle non melanoma

Un aumento del rischio di cancro della pelle non melanoma (NMSC) (carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)) con l’aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide (HCTZ) è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul Registro Nazionale del Cancro danese. Gli effetti fotosensibilizzanti dell’idroclorotiazide potrebbero agire come un possibile meccanismo per il NMSC.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare NMSC e si raccomanda loro di esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e di segnalare immediatamente lesioni sospette. Ai pazienti si raccomandano misure preventive come limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti e, in caso di esposizione, una protezione adeguata per minimizzare il rischio di cancro della pelle. Le lesioni sospette della pelle devono essere immediatamente indagate, potenzialmente includendo esami istologici di biopsie. Potrebbe essere necessario rivedere l’uso di idroclorotiazide nei pazienti con precedente NMSC (vedi «Effetti indesiderati»).

Toxicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l’assunzione di idroclorotiazide. L’edema polmonare di solito si sviluppa entro pochi minuti o ore dopo l’assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l’assunzione di valsartan/idroclorotiazide deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere prescritta a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Doppia inibizione del RAAS

Ipotensione arteriosa, sincope, ictus, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale, inclusa insufficienza renale acuta, sono state osservate in soggetti suscettibili, specialmente con la combinazione di farmaci che agiscono su questo sistema. A causa della doppia inibizione del RAAS, l’uso concomitante di aliskiren con ARA II o inibitori dell’ACE non è raccomandato.

Informazioni particolari su alcuni eccipienti

Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 contengono lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

L’idroclorotiazide può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma sanguigno. L’idroclorotiazide è in grado di aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

Come altri farmaci che agiscono direttamente sul RAAS, Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 sono controindicati durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se viene confermata la gravidanza durante la terapia, l’assunzione di Valsacor® H 320 o Valsacor® HD 320 deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza.

Gli ARA II possono causare danni al feto simili a quelli indotti dagli inibitori dell’ACE.

È noto che l’uso di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare danni e esiti letali per il feto.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. L’effetto intrauterino dei diuretici tiazidici può causare trombocitopenia nel feto o nel neonato e può essere associato ad altri effetti indesiderati che si verificano negli adulti.

Periodo di allattamento

Se l’uso del farmaco è estremamente necessario, l’allattamento al seno deve essere interrotto. Durante l’allattamento, è preferibile utilizzare metodi alternativi di trattamento con profili di sicurezza meglio stabiliti, specialmente durante l’allattamento di neonati o bambini prematuri. Non esiste alcuna informazione sull’uso di valsartan durante l’allattamento. L’idroclorotiazide penetra nel latte umano in piccole quantità. Le tiazidi in dosi elevate causano diuresi, che può inibire la produzione di latte.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

All’inizio del trattamento (periodo definito individualmente dal medico) è vietato guidare veicoli o svolgere lavori che possono portare a incidenti. Successivamente, il grado di restrizione è determinato dal medico.

Modalità di somministrazione e posologia.

Dosaggio

La dose raccomandata dei medicinali Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 è di 1 compressa al giorno. Si raccomanda la titolazione della dose dei singoli componenti. Ogni aumento della dose mediante titolazione dei singoli componenti deve essere attentamente monitorato al fine di ridurre il rischio di ipotensione arteriosa e di altri effetti indesiderati.

Nei casi clinicamente appropriati, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia a una combinazione fissa per i pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di valsartan o idroclorotiazide, a condizione che venga rispettata la sequenza di titolazione delle dosi raccomandate per i singoli componenti.

È necessario valutare la risposta clinica appropriata al trattamento con Valsacor® H 320 dopo l’inizio della terapia. Se non si ottiene una riduzione adeguata della pressione arteriosa, ai pazienti deve essere somministrato Valsacor® HD 320.

La dose massima giornaliera è di 320 mg/25 mg.

L’effetto antipertensivo si manifesta principalmente nelle prime 2 settimane di trattamento.

Nella maggior parte dei pazienti l’effetto massimo si ottiene entro 4 settimane. Tuttavia, alcuni pazienti potrebbero necessitare di 4-8 settimane di trattamento. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione durante la titolazione della dose.

Se dopo 8 settimane di trattamento con Valsacor® HD 320 non si osserva un ulteriore effetto clinicamente rilevante, si deve prendere in considerazione l’uso di un ulteriore o di un diverso medicinale antipertensivo.

Modalità di somministrazione

Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 possono essere assunti indipendentemente dai pasti; i comprimati devono essere assunti con acqua.

Compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose (FGR ≥ 30 ml/min). A causa della presenza di idroclorotiazide, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (FGR < 30 ml/min) e in quelli con anuria (vedere sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»). L’associazione con aliskiren è controindicata nei pazienti con insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezione «Controindicazioni»).

Compromissione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di idroclorotiazide nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. A causa della presenza di valsartan, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare o colestasi (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Diabete mellito

L’associazione di valsartan e aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pediatria

Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 non sono raccomandati per l’uso nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Sintomi

Uno svradosaggio di valsartan può causare una marcata ipotensione arteriosa, che può portare a depressione del livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. Possono inoltre manifestarsi sintomi dovuti allo svradosaggio di idroclorotiazide: nausea, sonnolenza, ipovolemia e squilibrio elettrolitico, associati ad aritmie cardiache e crampi muscolari. I segni e sintomi più comuni dello svradosaggio comprendono tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, capogiri, crampi muscolari, parestesia, affaticamento, alterazioni della coscienza, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi e aumento dell’azotemia (principalmente dovuta a insufficienza renale).

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’assunzione, dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la priorità principale è stabilizzare le condizioni circolatorie.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e deve essere corretto il volume ematico e l’equilibrio salino.

Il valsartan non può essere eliminato mediante emodialisi a causa del suo forte legame con le proteine plasmatiche, mentre l’idroclorotiazide può essere rimosso mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati, per sistemi organi, gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente con la combinazione di valsartan e idroclorotiazide rispetto al placebo, segnalati durante studi clinici e osservazioni di laboratorio, nonché singole segnalazioni post-marketing. Gli effetti indesiderati osservati con ciascun componente singolo, ma non osservati durante gli studi clinici, potrebbero manifestarsi durante il trattamento con la combinazione di valsartan e idroclorotiazide.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); non noti (non stimabile sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Frequenza degli effetti indesiderati con valsartan/idroclorotiazide

Infezioni

Non comune: infezioni virali, febbre.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: disidratazione.

Non noto: ipokaliemia, iponatriemia.

Sistema nervoso

Molto comune: cefalea, affaticamento.

Non comune: astenia, capogiri, insonnia, ansia, parestesia.

Raro: depressione.

Non noto: perdita di coscienza (sincope).

Organi della vista

Non comune: offuscamento della vista.

Raro: congiuntivite.

Organi dell’udito

Non comune: otite media, acufeni.

Sistema vascolare

Non comune: ipotensione arteriosa, edema, iperidrosi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Frequente: tosse, rinite, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori.

Non comune: bronchite, dispnea, sinusite, dolore alla gola, secchezza orale.

Molto raro: epistassi.

Non noto: edema polmonare non cardiogeno.

Apparato gastrointestinale

Molto raro: diarrea.

Non comune: dolore addominale, dispepsia, nausea, gastroenterite.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo

Frequente: dolore alla schiena, artralgia.

Non comune: dolore alle braccia o alle gambe, dolore toracico, dolore al collo, artrite, distorsioni e deformità, crampi muscolari, mialgia.

Renale e delle vie urinarie

Non comune: minzione frequente, infezioni delle vie urinarie.

Non noto: alterazione della funzionalità renale.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Non comune: affaticamento aumentato.

Esami di laboratorio

Non noto: aumento dell’acido urico nel siero, aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell’azotemia, neutropenia.

Durante gli studi clinici condotti su pazienti con ipertensione arteriosa sono stati osservati i seguenti eventi, indipendentemente dalla loro relazione causale con il farmaco in studio: dolore addominale, dolore addominale superiore, ansia, artrite, dolore alla schiena, bronchite, bronchite acuta, dolore toracico, capogiri, dispepsia, dispnea, secchezza orale, epistassi, impotenza, gastroenterite, cefalea, aumento della sudorazione, ipoestesia, influenza, insonnia, distorsione legamentosa, crampi muscolari, distensione muscolare, nausea, congestione nasale, ristagno sinusale, dolore al collo, edema, edema periferico, otite media, dolore agli arti, palpitazioni, dolore faringo-laringeo, poliuria, aumento della temperatura corporea, nasofaringite, sinusite, sonnolenza, tachicardia, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, vertigini, infezioni virali, disturbi visivi. Non è noto se questi effetti siano correlati causalmente al trattamento.

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

Gli effetti indesiderati precedentemente segnalati con uno dei singoli componenti possono manifestarsi anche durante il trattamento con Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320, anche se non osservati durante gli studi clinici o nel periodo post-marketing.

Frequenza degli effetti indesiderati con valsartan

Sistema emolinfopoietico

Non noto: riduzione dell’emoglobina, riduzione dell’ematocrito, trombocitopenia.

Sistema immunitario

Molto raro: vasculite necrotizzante, reazioni di ipersensibilità/reattazioni allergiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequente: iponatriemia, ipomagnesemia, iperuricemia, perdita di appetito.

Organi dell’udito

Non comune: vertigini.

Sistema vascolare

Non noto: vasculite.

Apparato gastrointestinale

Non comune: dolore addominale.

Molto raro: angioedema intestinale.

Fegato e vie biliari

Non noto: aumento dei valori degli esami epatici.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Non noto: angioedema, eruzioni cutanee, prurito, dermatite bollosa.

Renale e delle vie urinarie

Non noto: insufficienza renale.

Durante studi clinici condotti su pazienti con ipertensione arteriosa sono stati osservati i seguenti eventi, indipendentemente dalla loro relazione causale con il farmaco in studio: artralgia, astenia, dolore alla schiena, diarrea, capogiri, cefalea, insonnia, riduzione del libido, nausea, edema, faringite, rinite, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni virali.

Frequenza degli effetti indesiderati con idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è stato ampiamente utilizzato per molti anni, spesso a dosi superiori rispetto a quelle contenute in Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in pazienti trattati con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, in monoterapia:

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto frequente: aumento dei livelli ematici dei lipidi con dosi elevate.

Frequente: ipomagnesemia, iperuricemia.

Raro: ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria e alterazioni metaboliche in pazienti diabetici.

Molto raro: alcalosi ipocloremica.

Sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia, talvolta con porpora.

Molto raro: agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, soppressione della funzione del midollo osseo.

Non noto: anemia aplastica.

Sistema immunitario

Molto raro: reazioni di ipersensibilità.

Psichiatrici

Raro: depressione, disturbi del sonno.

Sistema nervoso

Raro: cefalea, capogiri, parestesie.

Organi della vista

Non comune: offuscamento della vista nelle prime settimane di trattamento.

Non noto: glaucoma ad angolo chiuso acuto, versamento coroideale.

Cuore

Raro: aritmia cardiaca.

Vasi

Frequente: ipotensione ortostatica, che può essere accentuata dall’assunzione di alcol, anestetici o sedativi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Molto raro: insufficienza respiratoria, inclusa polmonite ed edema polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Apparato gastrointestinale

Frequente: perdita di appetito, nausea e vomito lieve.

Raro: stitichezza, fastidio gastrointestinale, diarrea.

Molto raro: pancreatite.

Fegato e vie biliari

Raro: colestasi intraepatica o ittero.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Frequente: orticaria e altre eruzioni cutanee.

Raro: fotosensibilità.

Molto raro: vasculite necrotizzante, necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione di manifestazioni cutanee del lupus eritematoso.

Non noto: eritema multiforme.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie

Frequente: impotenza.

Renale e delle vie urinarie

Non noto: insufficienza renale acuta, alterazioni renali.

Disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione

Non noto: aumento della temperatura corporea, affaticamento.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo

Non noto: crampi muscolari.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi): cancro non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare [CBC] e carcinoma a cellule squamose [CCS]) 1.

1 Cancro non melanoma della pelle: sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stata osservata una relazione dose-cumulativa tra idroclorotiazide e CNMP (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

In caso di comparsa di effetti indesiderati gravi, il trattamento con Valsacor® H 320 e Valsacor® HD 320 deve essere interrotto.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce e dall’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister, 3 o 6 blister in una scatola di cartone;

14 compresse in blister, 1 o 2 o 4 blister in una scatola di cartone;

15 compresse in blister, 2 o 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.