Valsacor® H 320
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Valsacor® H 320 Valsacor® HD 320 (Valsacor® H 320) (Valsacor® HD 320)
Composición:
Principios activos: 1 comprimido recubierto con película contiene 320 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida o 320 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida;
Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, croscarmelosa sódica, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro; hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, óxido de hierro rojo (E 172) – solo en Valsacor® H 320, óxido de hierro amarillo (E 172) – solo en Valsacor® HD 320.
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Propiedades físico-químicas principales:
Valsacor® H 320: comprimidos ovales, biconvexos, recubiertos con película, de color rosa;
Valsacor® HD 320: comprimidos ovales, biconvexos, recubiertos con película, de color amarillo claro, con una muesca en un lado.
Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de la angiotensina II y diuréticos. Código ATC C09D A03.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Valsartán/hidroclorotiazida
El impacto positivo del valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la mortalidad y morbilidad cardiovasculares aún no ha sido demostrado.
Estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento prolongado con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovasculares.
Val sartán
El valsartán es un antagonista potente, específico y activo de los receptores de angiotensina II (ARA II), destinado para administración oral. Actúa selectivamente sobre el subtipo de receptores AT1, responsables de los efectos conocidos de la angiotensina II. Al aumentar la concentración de angiotensina II en plasma tras la bloqueo de los receptores AT1, se estimulan los receptores AT2 no bloqueados, que regulan la actividad de los receptores AT1. El valsartán no presenta ninguna actividad agonista sobre los receptores AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por los receptores AT1 que por los receptores AT2. No se sabe si el valsartán se une a otros receptores hormonales o los bloquea, o si afecta a canales iónicos importantes en la regulación cardiovascular.
El valsartán no inhibe la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), también conocida como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y cataliza la degradación de la bradiquinina. Debido a que no hay efecto sobre la ECA ni aumento en los niveles de bradiquinina o sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II estén asociados con tos.
La administración de valsartán a pacientes con hipertensión arterial reduce la presión arterial sin alterar la frecuencia del pulso. En la mayoría de los pacientes, tras una dosis oral única, el inicio del efecto antihipertensivo ocurre dentro de las 2 horas y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre las 4 y 6 horas. El efecto antihipertensivo dura más de 24 horas tras la administración de la dosis. Con dosificación repetida, el efecto máximo se alcanza entre las 2 y 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. En combinación con hidroclorotiazida, se logra una reducción adicional de la presión arterial.
La interrupción brusca del tratamiento con valsartán no ha provocado aparición de hipertensión arterial ni otros efectos clínicos adversos.
Hidroclorotiazida
El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es la porción cortical de los túbulos contorneados distales renales, donde se localizan los receptores altamente sensibles a los diuréticos tiazídicos y donde se inhibe el transporte de iones Na y Cl hacia los túbulos contorneados distales. El mecanismo de acción de los tiazídicos está relacionado con la inhibición de la bomba Na+Cl-, aparentemente mediante competencia por los sitios de transporte de Cl-. Como consecuencia, cambian los mecanismos de reabsorción de electrolitos: aumenta la excreción de sodio y cloruro en grado similar; como resultado del efecto diurético, se observa una reducción del volumen del plasma circulante, seguida de un aumento en la actividad de la renina, la secreción de aldosterona y la excreción urinaria de potasio, y por tanto, una disminución de la concentración sérica de potasio. La relación entre renina y aldosterona está mediada por la angiotensina II, por lo que con el tratamiento concomitante con valsartán, posiblemente mediante la bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), se reduce la excreción de potasio inducida por hidroclorotiazida en comparación con la monoterapia con hidroclorotiazida.
Cáncer de piel no melanoma
Los datos disponibles de estudios epidemiológicos indican una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre la exposición a hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó una población de 71.533 casos de CCB y 8.629 casos de CCR, correspondiendo a 1.430.833 y 172.462 grupos control, respectivamente. Un alto nivel de uso de hidroclorotiazida (acumulativo ≥ 50.000 mg) se asoció con una OR ajustada de 1,29 (IC del 95 %: 1,23-1,35) para CCB y de 3,98 (IC del 95 %: 3,68-4,31) para CCR. Se observó una clara relación dosis-respuesta acumulativa tanto para CCB como para CCR. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer del labio (CCR) y la exposición a hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer del labio frente a 63.067 controles poblacionales, utilizando una estrategia de muestreo. Se demostró una relación con la dosis acumulada con una OR ajustada de 2,1 (IC del 95 %: 1,7-2,6), que aumenta a una OR de 3,9 (3,0-4,9) para un uso alto (~25.000 mg) y una OR de 7,7 (5,7-10,5) para la dosis acumulada más alta (~100.000 mg) (ver «Precauciones de uso»).
Farmacocinética.
Val sartán/hidroclorotiazida
La biodisponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida se reduce aproximadamente en un 30 % cuando se administra conjuntamente con valsartán. La cinética del valsartán no se ve tan notablemente afectada por la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción aparente no afecta al uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que estudios clínicos controlados han demostrado un efecto antihipertensivo claro, mayor que el obtenido con el uso de cualquiera de las sustancias activas por separado o con placebo.
Val sartán
Absorción
Tras la administración oral de valsartán solo, la concentración máxima (Cmax) en plasma se alcanza a las 2-4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23 %. La ingestión de alimentos reduce la exposición al valsartán, medida como el valor medio del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), aproximadamente en un 40 %, y la Cmax en aproximadamente un 50 %, aunque aproximadamente 8 horas después de la administración del fármaco, las concentraciones de valsartán en plasma en ayunas y con el estómago lleno son similares. Sin embargo, esta reducción del valor medio de la AUC no se asocia con una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que el valsartán puede administrarse con o sin alimentos.
Reparto
El volumen de distribución del valsartán en estado estacionario tras administración intravenosa es de aproximadamente 17 L. Esto indica que el valsartán no se distribuye extensivamente en los tejidos. El valsartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (94-97 %), principalmente a la albúmina sérica.
Bi otransformación
El valsartán no se biotransforma en gran medida, ya que solo aproximadamente el 20 % de la dosis se recupera en forma de metabolitos. Un metabolito hidroxilado se ha detectado en plasma en baja concentración (menos del 10 % del valor medio de la AUC del valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.
Eliminación
El valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (t1/2α <1 hora y t1/2β aproximadamente 9 horas). El valsartán se elimina principalmente por vía biliar en las heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y por los riñones en la orina (aproximadamente el 13 % de la dosis), principalmente sin cambios. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento del valsartán desde el plasma es de aproximadamente 2 L/hora, y su aclaramiento renal es de 0,62 L/hora (aproximadamente el 30 % del aclaramiento total). El período de semieliminación del valsartán es de 6 horas.
Hidroclorotiazida
Absorción
La absorción de hidroclorotiazida tras la administración oral es rápida (tmax aproximadamente 2 horas), y las características de absorción son similares para las formas farmacéuticas de suspensión y comprimidos. La biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida es del 60-80 % tras la administración oral. Se ha informado que la ingestión concomitante con alimentos provoca tanto un aumento como una disminución de la biodisponibilidad sistémica de hidroclorotiazida en comparación con el ayuno. La frecuencia de estas fluctuaciones es baja y de mínima relevancia clínica. El aumento del valor medio de la AUC es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango de dosificación terapéutica. No hay cambios en la cinética de la hidroclorotiazida con dosificación repetida, y la acumulación es mínima con una dosificación de una vez al día.
Reparto
La cinética de distribución y eliminación se describe generalmente mediante una curva descendente biexponencial. El volumen de distribución aparente es de 4-8 L/kg. La hidroclorotiazida en circulación sistémica se une a las proteínas plasmáticas (40-70 %), principalmente a la albúmina sérica.
La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos, alcanzando niveles aproximadamente 1,8 veces superiores a los del plasma.
Eliminación
Más del 95 % de la dosis absorbida de hidroclorotiazida se excreta sin cambios en la orina. La excreción renal se debe a filtración pasiva y secreción activa en los túbulos renales. El período terminal de semieliminación es de 6-15 horas.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
Se observó una exposición sistémica ligeramente mayor al valsartán en algunos pacientes de edad avanzada en comparación con sujetos jóvenes; sin embargo, no se ha demostrado que esto tenga relevancia clínica.
Datos limitados indican que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida se reduce tanto en sujetos sanos de edad avanzada como en sujetos de edad avanzada con hipertensión arterial en comparación con voluntarios jóvenes sanos.
Alteración de la función renal
No se requiere ajuste de dosis para pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-70 ml/min con la dosis recomendada de valsartán/hidroclorotiazida.
No existen datos sobre el uso de valsartán/hidroclorotiazida en pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes sometidos a diálisis. El valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y no se elimina mediante diálisis, mientras que el aclaramiento de hidroclorotiazida se logra mediante diálisis.
El aclaramiento renal de hidroclorotiazida se debe a la filtración pasiva y a la secreción activa en los túbulos renales. Como se espera para una sustancia que se elimina casi completamente por vía renal, la función renal tiene un efecto notable sobre la cinética de la hidroclorotiazida.
Alteración de la función hepática
No existen datos sobre el uso de valsartán en pacientes con alteraciones hepáticas graves. Las enfermedades hepáticas no afectan significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida.
Características clínicas.
Indicaciones.
Hipertensión arterial en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con monoterapia.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los componentes del medicamento; hipersensibilidad a cualquier fármaco sulfonamida; alteraciones graves de la función hepática, cirrosis y colestasis; anuria, alteraciones graves de la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/min); hipokalemia, hiponatremia, hipercalcemia o hiperuricemia sintomática resistentes al tratamiento; uso concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina, incluyendo valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²); embarazo o mujeres que planean quedarse embarazadas (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Uso concomitante no recomendado
Litio
Se han notificado aumentos temporales de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio con IECA y diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida. Debido a la falta de experiencia sobre la administración concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si se considera necesaria la combinación, se recomienda realizar un seguimiento de los niveles séricos de litio.
Uso concomitante que requiere precaución
Otros antihipertensivos
Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 pueden potenciar los efectos de otros fármacos con propiedades antihipertensivas (por ejemplo, IECA, betabloqueadores, bloqueadores de canales de calcio).
Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina)
Puede producirse una respuesta disminuida a las aminas presoras, aunque esto no es suficiente para interrumpir su administración.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico > 3 g/día y AINE no selectivos
La administración concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) con AINE puede provocar una reducción del efecto antihipertensivo. Asimismo, la administración concomitante de Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 con AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal y elevar los niveles séricos de potasio.
Por lo tanto, se recomienda realizar un monitoreo de la función renal al inicio del tratamiento, así como asegurar una hidratación adecuada del paciente.
Interacciones relacionadas con valsartán
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con fármacos de los grupos ARA, IECA o aliskiren
Cuando se administran conjuntamente ARA, incluyendo valsartán, con otros fármacos que bloquean el SRAA, como IECA o aliskiren, se incrementa la frecuencia de hipotensión, síncope, hiperkalemia y disfunción renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia. No se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de IECA, ARA o aliskiren. Si se considera absolutamente necesario un tratamiento con bloqueo dual del SRAA, este debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un monitoreo cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
La administración concomitante de ARA, incluyendo valsartán, o IECA con aliskiren está contraindicada en pacientes con alteración grave de la función renal (VFG < 60 ml/min/1,73 m²), pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 y pacientes con nefropatía diabética.
Uso concomitante no recomendado
Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio o cualquier otro fármaco que pueda aumentar los niveles de potasio
Si existe necesidad de administrar un fármaco que afecte los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda realizar un monitoreo de los niveles plasmáticos de potasio.
Transportadores
Estudios in vitro han demostrado que valsartán es sustrato del transportador hepático de captación OATP1B1/OATP1B3 y del transportador hepático de eliminación MRP2. La relevancia clínica de estos datos es desconocida. La administración concomitante de inhibidores del transportador de captación (por ejemplo, rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eliminación (por ejemplo, ritonavir) podría aumentar la exposición sistémica a valsartán. Se deben tomar las precauciones adecuadas al iniciar o finalizar la administración concomitante de estos medicamentos.
Ausencia de interacción
No se han observado interacciones clínicamente significativas entre valsartán y ninguna de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glipizida. La digoxina y la indometacina pueden interactuar con el componente del medicamento Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 – hidroclorotiazida (ver «Interacciones relacionadas con hidroclorotiazida»).
Interacciones relacionadas con hidroclorotiazida
Uso concomitante que requiere precaución
Medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipokalemia (por ejemplo, diuréticos potásicos, corticosteroides, laxantes, hormonas adrenocorticotrópicas, anfotericina B, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico y sus derivados).
Si es necesario administrar estos fármacos junto con la combinación valsartán/hidroclorotiazida, se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio. Estos medicamentos pueden potenciar el efecto de hidroclorotiazida sobre los niveles séricos de potasio.
Medicamentos capaces de inducir taquicardia ventricular tipo «torsades de pointes»
Debido al riesgo de hipokalemia, debe tenerse precaución al administrar hidroclorotiazida concomitantemente con medicamentos que puedan inducir taquicardia ventricular tipo «torsades de pointes», especialmente antiarrítmicos de clase Ia y III, así como con algunos antipsicóticos.
Medicamentos que afectan los niveles séricos de sodio
El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede potenciarse con la administración concomitante de medicamentos como antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se recomienda precaución en caso de tratamiento prolongado con estos fármacos.
Medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular tipo «torsades de pointes»:
- antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
- antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
- algunos neurolépticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluperacina, ciamemazina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
- otros (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincaína intravenosa).
Debido al riesgo de hipokalemia, se debe administrar hidroclorotiazida con precaución junto con medicamentos que puedan provocar taquicardia ventricular tipo «torsades de pointes».
Glucósidos cardíacos
En caso de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos, el uso de tiazidas puede provocar hipokalemia o hipomagnesemia.
Sales de calcio y vitamina D
La administración conjunta de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con vitamina D o sales de calcio puede aumentar los niveles séricos de calcio. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos con sales de calcio puede provocar hipercalcemia en pacientes predispuestos (por ejemplo, pacientes con hiperparatiroidismo, neoplasias malignas o estados mediados por vitamina D), debido al aumento de la reabsorción tubular del calcio.
Antidiabéticos (fármacos orales e insulina)
El tratamiento con tiazidas puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis del antidiabético. La metformina debe usarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica provocada por una posible insuficiencia renal funcional asociada con la administración de hidroclorotiazida.
Beta-bloqueantes y diazóxido
La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con beta-bloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.
Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecida, sulfinpirazona y alopurinol)
Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos uricosúricos, ya que hidroclorotiazida puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico. Puede requerirse un aumento de la dosis de probenecida o sulfinpirazona. La administración concomitante de tiazidas puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.
Medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno)
Estos fármacos pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, posiblemente debido a la disminución de la peristalsis gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico. Por el contrario, se espera que los fármacos procinéticos como el cisaprido puedan reducir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos.
Amantadina
Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden aumentar el riesgo de efectos adversos provocados por la amantadina.
Resinas de intercambio iónico
La absorción de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se reduce por la colestiramina o colestipol, lo que puede provocar efectos subterapéuticos. Sin embargo, separar temporalmente la administración de hidroclorotiazida y la resina (hidroclorotiazida al menos 4 horas antes o 4-6 horas después de la resina) puede minimizar el riesgo de interacción.
Fármacos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato)
Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.
Relajantes no despolarizantes de músculo esquelético (por ejemplo, tubocurarina)
Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, potencian la acción de los derivados de la curarina.
Ciclosporina
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones tipo gota.
Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos
La administración concomitante de diuréticos tiazídicos con fármacos que también pueden disminuir la presión arterial (por ejemplo, mediante disminución de la actividad del sistema nervioso central simpático o vasodilatación directa) puede potenciar la hipotensión ortostática.
Metildopa
Se han notificado casos de anemia hemolítica asociada con la administración concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.
Carbamazepina
En pacientes que toman hidroclorotiazida junto con carbamazepina puede desarrollarse hiponatremia sintomática. Por lo tanto, estos pacientes deben ser informados sobre la posibilidad de reacciones hiponatrémicas y debe realizarse un monitoreo adecuado.
Medios de contraste yodados
En caso de deshidratación provocada por diuréticos, existe un riesgo aumentado de insuficiencia renal aguda, especialmente con altas dosis de compuestos yodados. Antes de su administración, debe restablecerse el equilibrio hídrico en el paciente.
Características de uso.
Desequilibrio de electrolitos en el plasma sanguíneo
Valsartán
No se recomienda la administración concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, o con otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (por ejemplo, con heparina). Si es necesario, se debe realizar un monitoreo del nivel de potasio.
Hidroclorotiazida
Se han notificado casos de hipokalemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida. Se recomienda realizar un monitoreo frecuente del nivel de potasio en el plasma sanguíneo.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia. Los diuréticos tiazídicos reducen la excreción de calcio. Esto puede provocar hipercalcemia.
En cada paciente sometido a terapia diurética, se debe realizar periódicamente, a intervalos adecuados, un análisis del nivel de electrolitos en el plasma.
Pacientes con desequilibrio de sodio y/o volumen sanguíneo circulante
Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que toman diuréticos tiazídicos para detectar signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos.
En pacientes con un desequilibrio marcado de sodio y/o volumen sanguíneo circulante (por ejemplo, aquellos que toman altas dosis de diuréticos), en casos raros puede presentarse hipotensión sintomática tras iniciar el tratamiento con Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320. El desequilibrio de sodio y/o volumen sanguíneo circulante debe corregirse antes de comenzar el tratamiento con Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320.
En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución salina. El tratamiento puede continuarse inmediatamente después de la estabilización de la presión arterial.
Pacientes con insuficiencia cardíaca grave con congestión u otros estados con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
En pacientes cuya función renal depende principalmente de la actividad del SRAA (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca grave con congestión), el tratamiento con medicamentos que actúan sobre el SRAA puede provocar oliguria y/o una azotemia progresiva, y en casos raros, insuficiencia renal aguda. No se ha establecido la seguridad del uso de Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 en pacientes con insuficiencia cardíaca grave con congestión.
Por lo tanto, no se puede excluir que, debido a la supresión del SRAA con el uso de Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320, pueda desarrollarse insuficiencia renal.
Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 no deben administrarse a estos pacientes.
Estenosis de la arteria renal
Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 no deben usarse para el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de las arterias renales o con estenosis de la arteria del riñón único, ya que en estos pacientes pueden aumentar los niveles de urea en sangre y creatinina en plasma.
Hiperaldosteronismo primario
No se deben administrar Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 a pacientes con hiperaldosteronismo primario, ya que su SRAA no está activado.
Estenosis de la aorta y de la válvula mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva
Como con otros medicamentos vasodilatadores, se debe tener especial precaución en pacientes que padecen estenosis de la aorta o de la válvula mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
Alteraciones de la función renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal y con aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min. Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 deben usarse con precaución en casos de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). Los diuréticos tiazídicos pueden provocar azotemia en pacientes con alteración crónica de la función renal. Son ineficaces como monoterapia en la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), pero pueden usarse con la debida precaución en combinación con diuréticos de asa incluso en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min.
Trasplante renal
No existe experiencia sobre la seguridad del uso de Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 en pacientes con trasplante renal reciente.
Alteraciones de la función hepática
En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática sin colestasis, no se requiere ajuste de dosis. Sin embargo, Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 deben usarse con precaución. Las enfermedades hepáticas no alteran significativamente los parámetros farmacocinéticos de la hidroclorotiazida.
Edema angioneurótico
Se han notificado casos de angioedema de Quincke (incluyendo edema de laringe y de la hendidura glótica que conduce a obstrucción de las vías respiratorias y/o edema de cara, labios, garganta y/o lengua) en pacientes que recibieron valsartán, algunos de los cuales tenían antecedentes de angioedema de Quincke con otros medicamentos, incluyendo otros ARA II. Si se desarrolla angioedema de Quincke, el tratamiento con ARA II debe interrumpirse inmediatamente. Está contraindicado el reuso del medicamento.
Edema angioneurótico intestinal
Se han notificado casos de edema angioneurótico intestinal en pacientes que recibieron antagonistas de los receptores de la angiotensina II (véase la sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron síntomas como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Si se diagnostica edema angioneurótico intestinal, el uso del medicamento debe suspenderse y debe iniciarse un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.
Lupus eritematoso sistémico
Se han notificado casos de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida.
Otros trastornos metabólicos
Los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden empeorar la tolerancia a la glucosa y elevar los niveles de colesterol, triglicéridos y ácido úrico en el plasma sanguíneo. Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina, en pacientes con diabetes mellitus.
Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un leve aumento del nivel de calcio en plasma en ausencia de trastornos metabólicos del calcio conocidos. Una hipercalcemia notable puede ser un signo de hiperaldosteronismo encubierto. El uso de tiazidas debe suspenderse antes de realizar un análisis de la función de la paratiroides.
Fotosensibilidad
Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con el uso de diuréticos tiazídicos. Si durante el tratamiento aparece una reacción de fotosensibilidad, se recomienda suspender el tratamiento. Si es necesario reanudar el diurético, se recomienda proteger las zonas expuestas a la luz solar o a la luz ultravioleta artificial.
Embarazo
Durante el embarazo no se debe iniciar el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Si se considera necesario continuar el tratamiento, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiar a un medicamento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.
Generalidades
Se debe tener precaución en pacientes con hipersensibilidad a otros ARA II. Las reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia o asma.
Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario
Las sulfonamidas y sus derivados pueden provocar reacciones de idiosincrasia que conducen a exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular, que generalmente aparecen desde unas horas hasta semanas tras iniciar el tratamiento. La falta de tratamiento del glaucoma agudo de ángulo cerrado puede conducir a pérdida permanente de la visión.
El tratamiento con el medicamento debe suspenderse lo más rápidamente posible. Puede requerirse atención médica o quirúrgica de emergencia si la presión intraocular permanece sin control. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.
Cáncer de piel no melanoma
Un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) (carcinoma basocelular [CBC] y carcinoma de células escamosas [CCE]) con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida (HCTZ) se observó en dos estudios epidemiológicos basados en el Registro Nacional del Cáncer de Dinamarca. Los efectos fotosensibilizantes de la hidroclorotiazida podrían actuar como un mecanismo posible para el CPNM.
A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de desarrollar CPNM y se les debe recomendar que examinen regularmente su piel en busca de lesiones nuevas y que informen inmediatamente sobre cualquier lesión sospechosa. Se debe recomendar a los pacientes medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos ultravioleta, y, en caso de exposición, usar protección adecuada para minimizar el riesgo de cáncer de piel. Cualquier lesión sospechosa debe investigarse inmediatamente, potencialmente incluyendo estudios histológicos de biopsias. También puede ser necesario reconsiderar el uso de hidroclorotiazida en pacientes que han tenido previamente CPNM (véase «Reacciones adversas»).
Toxicidad respiratoria aguda
Se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), tras la administración de hidroclorotiazida. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingesta de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, se debe suspender la administración de valsartán/hidroclorotiazida y se debe iniciar un tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan presentado SDRA tras su ingesta.
Bloqueo doble del SRAA
Hipotensión arterial, síncope, accidente cerebrovascular, hiperkalemia y alteraciones de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, se han observado en personas susceptibles, especialmente con la combinación de medicamentos que afectan a este sistema. Debido al bloqueo doble del SRAA, no se recomienda la administración concomitante de aliskiren con ARA II o inhibidores de la ECA.
Información especial sobre algunos excipientes
Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 contienen lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con la rara intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteración en la absorción de glucosa-galactosa.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
La hidroclorotiazida puede reducir el nivel de yodo ligado a proteínas en el plasma sanguíneo. La hidroclorotiazida puede aumentar la concentración de bilirrubina libre en el plasma sanguíneo.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Como con otros medicamentos que actúan directamente sobre el SRAA, Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 están contraindicados en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento, el uso de Valsacor® H 320 o Valsacor® HD 320 debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.
Los ARA II pueden provocar daño fetal similar al provocado por los inhibidores de la ECA.
Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede causar daño fetal y resultados letales.
La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. El efecto intrauterino de los diuréticos tiazídicos puede provocar trombocitopenia en el feto o recién nacido y puede estar asociado con otras reacciones adversas que ocurren en adultos.
Período de lactancia
Si el uso del medicamento es absolutamente necesario, se debe suspender la lactancia. Durante la lactancia, es preferible usar métodos alternativos de tratamiento con perfiles de seguridad mejor establecidos, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o un bebé prematuro. No existe información sobre el uso de valsartán durante la lactancia. La hidroclorotiazida atraviesa la leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas en dosis altas provocan diuresis, lo que puede suprimir la producción de leche.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Al inicio del tratamiento (el período se determina individualmente por el médico), está prohibido conducir automóviles y realizar trabajos que puedan provocar accidentes. Posteriormente, el grado de restricción será determinado por el médico.
Vía de administración y dosis.
Dosis
La dosis recomendada de los medicamentos Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 es de 1 comprimido al día. Se recomienda la titulación de la dosis de los componentes individuales. En cada caso, el aumento a la siguiente dosis mediante la titulación de los componentes individuales debe ser controlado para reducir el riesgo de aparición de hipotensión arterial y otros efectos adversos.
En casos clínicamente apropiados, puede considerarse la transición directa desde un tratamiento monoterapéutico a una combinación fija en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con monoterapia de valsartán o hidroclorotiazida, siempre que se respete la secuencia de titulación de las dosis recomendadas para cada componente individual.
Debe evaluarse la respuesta clínica adecuada al tratamiento con Valsacor® H 320 tras el inicio de la terapia. Si no se logra una reducción suficiente de la presión arterial, se debe administrar al paciente el medicamento Valsacor® HD 320.
La dosis máxima diaria es de 320 mg/25 mg.
El efecto antihipertensivo se observa principalmente durante las primeras 2 semanas de tratamiento.
En la mayoría de los pacientes, el efecto máximo se alcanza dentro de las 4 semanas. Sin embargo, algunos pacientes pueden necesitar un tratamiento de 4 a 8 semanas. Esto debe tenerse en cuenta durante la titulación de la dosis.
Si tras 8 semanas de tratamiento con Valsacor® HD 320 no se observa un efecto adicional adecuado, se debe considerar el tratamiento con un medicamento antihipertensivo adicional o alternativo.
Método de administración
Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 pueden administrarse independientemente de las comidas, tomándose los comprimidos con agua.
Alteraciones de la función renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFG ≥ 30 ml/min). Debido a la presencia de hidroclorotiazida, el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) y anuria (ver secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»). La administración concomitante con aliskirén está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección «Contraindicaciones»).
Alteraciones de la función hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debe exceder los 80 mg (ver sección «Precauciones especiales de uso»). No se requiere ajuste de dosis de hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Debido al contenido de valsartán, el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones especiales de uso» y «Farmacocinética»).
Diabetes mellitus
La administración concomitante de valsartán y aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus (ver sección «Contraindicaciones»).
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
Niños
Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 no se recomiendan para su uso en niños debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.
Sobredosis.
Síntomas
La sobredosis de valsartán puede provocar una hipotensión arterial marcada, que puede causar depresión del nivel de conciencia, colapso circulatorio y/o shock. También pueden presentarse manifestaciones y síntomas derivados de la sobredosis de hidroclorotiazida: náuseas, somnolencia, hipovolemia y desequilibrio electrolítico, que pueden provocar arritmias cardíacas y calambres musculares. Los signos y síntomas más característicos de la sobredosis incluyen taquicardia, hipotensión arterial, shock, debilidad, confusión mental, mareo, calambres musculares, parestesia, agotamiento, alteraciones del estado de conciencia, vómitos, sed, poliuria, oliguria, anuria, alcalosis y aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre (principalmente por insuficiencia renal).
Tratamiento
Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión, del tipo y de la gravedad de los síntomas; lo más importante es estabilizar el estado circulatorio.
En caso de hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina y debe corregirse el volumen sanguíneo y el equilibrio hidroelectrolítico.
Valsartán no puede eliminarse mediante hemodiálisis debido a su fuerte unión a las proteínas plasmáticas, mientras que la eliminación de hidroclorotiazida puede lograrse mediante diálisis.
Reacciones adversas.
A continuación se indican, por sistemas orgánicos, las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia durante los estudios clínicos y observaciones de laboratorio con la combinación de valsartán e hidroclorotiazida en comparación con placebo, así como también notificaciones individuales posteriores a la comercialización. Las reacciones adversas que se producen con cada componente individual, pero que no se observaron durante los estudios clínicos, pueden presentarse durante el tratamiento con la combinación de valsartán e hidroclorotiazida.
Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo según la frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Frecuencia de aparición de reacciones adversas con valsartán/hidroclorotiazida
Infecciones
Poco frecuentes: infecciones virales, fiebre.
Trastornos del metabolismo y nutrición
Poco frecuentes: deshidratación.
Frecuencia desconocida: hipokalemia, hiponatremia.
Sistema nervioso
Muy frecuentes: cefalea, fatiga.
Poco frecuentes: astenia, vértigo, insomnio, ansiedad, parestesia.
Raras: depresión.
Frecuencia desconocida: pérdida de conciencia (síncope).
Órganos de la visión
Poco frecuentes: visión borrosa.
Raras: conjuntivitis.
Órganos de la audición
Poco frecuentes: otitis media, acúfenos.
Sistema vascular
Poco frecuentes: hipotensión arterial, edema, hiperhidrosis.
Aparato respiratorio, tórax y mediastino
Frecuentes: tos, rinitis, faringitis, infecciones de las vías respiratorias superiores.
Poco frecuentes: bronquitis, disnea, sinusitis, dolor de garganta, sequedad bucal.
Muy raras: epistaxis.
Frecuencia desconocida: edema pulmonar no cardiogénico.
Aparato gastrointestinal
Muy raras: diarrea.
Poco frecuentes: dolor abdominal, dispepsia, náuseas, gastroenteritis.
Sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo
Frecuentes: dolor de espalda, artralgia.
Poco frecuentes: dolor en brazos o piernas, dolor en el pecho, dolor en el cuello, artritis, esguinces y deformidades, calambres musculares, mialgia.
Riñón y sistema urinario
Poco frecuentes: micción frecuente, infecciones del tracto urinario.
Frecuencia desconocida: alteración de la función renal.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Poco frecuentes: fatiga excesiva.
Pruebas de laboratorio
Frecuencia desconocida: aumento del ácido úrico en suero, aumento de bilirrubina y creatinina en suero, hipokalemia, hiponatremia, aumento del nitrógeno ureico en sangre, neutropenia.
Las siguientes reacciones se observaron durante ensayos clínicos en pacientes con hipertensión, independientemente de su relación causal con el medicamento en estudio: dolor abdominal, dolor abdominal superior, inquietud, artritis, dolor de espalda, bronquitis, bronquitis aguda, dolor en el pecho, vértigo, dispepsia, disnea, sequedad bucal, epistaxis, impotencia, gastroenteritis, cefalea, sudoración excesiva, hipoestesia, gripe, insomnio, esguince de ligamentos, calambres musculares, esguince muscular, náuseas, congestión nasal, congestión de senos paranasales, dolor de cuello, edema, edema periférico, otitis media, dolor en extremidades, taquicardia, dolor faringolaríngeo, polaquiuria, fiebre, rinofaringitis, sinusitis, somnolencia, taquicardia, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario, vértigo, infecciones virales, alteración de la visión. No se sabe si estos efectos tienen relación causal con el tratamiento.
Información adicional sobre los componentes individuales
Las reacciones adversas previamente notificadas con el uso de cualquiera de los componentes individuales también pueden ocurrir durante el tratamiento con Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320, incluso si no se observaron durante los estudios clínicos o en el período poscomercialización.
Frecuencia de aparición de reacciones adversas con valsartán
Sistema hematopoyético y linfático
Frecuencia desconocida: disminución de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia.
Sistema inmunitario
Muy raras: vasculitis necrotizante, reacciones de hipersensibilidad/alérgicas.
Trastornos del metabolismo y nutrición
Frecuentes: hiponatremia, hipomagnesemia, hiperuricemia, pérdida de apetito.
Órganos de la audición
Poco frecuentes: vértigo.
Sistema vascular
Frecuencia desconocida: vasculitis.
Aparato gastrointestinal
Poco frecuentes: dolor abdominal.
Muy raras: angioedema intestinal.
Hígado y vías biliares
Frecuencia desconocida: aumento de los valores de pruebas hepáticas.
Piel y tejidos subcutáneos
Frecuencia desconocida: angioedema, erupción cutánea, prurito, dermatitis ampollaria.
Riñón y sistema urinario
Frecuencia desconocida: insuficiencia renal.
Las siguientes reacciones se observaron durante ensayos clínicos en pacientes con hipertensión, independientemente de su relación causal con el medicamento en estudio: artralgia, astenia, dolor de espalda, diarrea, vértigo, cefalea, insomnio, disminución de la libido, náuseas, edema, faringitis, rinitis, sinusitis, infección de las vías respiratorias superiores, infecciones virales.
Frecuencia de aparición de reacciones adversas con hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida se ha utilizado ampliamente durante muchos años, a menudo en dosis más altas que las contenidas en Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320. Las siguientes reacciones adversas se han notificado en pacientes que recibieron diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, como monoterapia:
Trastornos del metabolismo y nutrición
Muy frecuentes: con dosis altas, aumento de los niveles de lípidos en sangre.
Frecuentes: hipomagnesemia, hiperuricemia.
Raras: hipercalcemia, hiperglucemia, glucosuria y alteraciones del metabolismo en pacientes diabéticos.
Muy raras: alcalosis hipoclorémica.
Sistema hematopoyético y linfático
Raras: trombocitopenia, a veces con púrpura.
Muy raras: agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, supresión de la médula ósea.
Frecuencia desconocida: anemia aplásica.
Sistema inmunitario
Muy raras: reacciones de hipersensibilidad.
Trastornos psiquiátricos
Raras: depresión, trastornos del sueño.
Sistema nervioso
Raras: cefalea, vértigo, parestesias.
Órganos de la visión
Poco frecuentes: visión borrosa durante las primeras semanas de tratamiento.
Frecuencia desconocida: glaucoma agudo de ángulo cerrado, derrame coroideo.
Corazón
Raras: arritmia cardíaca.
Vasos sanguíneos
Frecuentes: hipotensión postural, que puede intensificarse con el consumo de alcohol, anestésicos o sedantes.
Aparato respiratorio, tórax y mediastino
Muy raras: insuficiencia respiratoria, incluyendo neumonía y edema pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (ver sección «Precauciones de uso»).
Aparato gastrointestinal
Frecuentes: pérdida de apetito, náuseas leves y vómitos.
Raras: estreñimiento, molestias gastrointestinales, diarrea.
Muy raras: pancreatitis.
Hígado y vías biliares
Raras: colestasis intrahepática o ictericia.
Piel y tejidos subcutáneos
Frecuentes: urticaria y otras erupciones cutáneas.
Raras: fotosensibilidad.
Muy raras: vasculitis necrotizante, necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas similares al lupus eritematoso, reactivación de manifestaciones cutáneas del lupus eritematoso.
Frecuencia desconocida: eritema multiforme.
Sistema reproductor y glándulas mamarias
Frecuentes: impotencia.
Riñón y sistema urinario
Frecuencia desconocida: insuficiencia renal aguda, alteraciones renales.
Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración
Frecuencia desconocida: fiebre, fatiga.
Sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo
Frecuencia desconocida: espasmos musculares.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): cáncer de piel no melanoma (CPCNM) (carcinoma basocelular [CBC] y carcinoma de células escamosas [CCE])1.
1 Cáncer de piel no melanoma: según datos epidemiológicos disponibles, existe una dependencia acumulativa de la dosis entre la hidroclorotiazida y el CPCNM (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).
Si aparecen efectos adversos graves, el tratamiento con Valsacor® H 320 y Valsacor® HD 320 debe suspenderse.
Duración de la validez.
5 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster, 3 o 6 blísteres por caja de cartón;
14 comprimidos por blíster, 1, 2 o 4 blísteres por caja de cartón;
15 comprimidos por blíster, 2 o 4 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.