Valmisa H

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Valmisa H

Composizione:

Principi attivi: valsartan e idroclorotiazide;

Ogni compressa contiene 80 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide oppure 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide oppure 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide oppure 320 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide oppure 320 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide;

Eccipienti:

Dosaggio 80/12,5 mg: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating Opadry Pink 03F84641: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172);

Dosaggio 160/12,5 mg: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating Opadry Brown 03F565001: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole, talco, ossido di ferro rosso (E 172);

Dosaggio 160/25 mg: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating Opadry Brown 03F57311: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172);

Dosaggio 320/12,5 mg: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating Opadry Pink 03F540000: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172);

Dosaggio 320/25 mg: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating Opadry Yellow 03F82329: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole, talco, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Valmisa H 80 mg/12,5 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore arancione chiaro, con impresso «L16» su un lato e liscio sull'altro lato;

Valmisa H 160 mg/12,5 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore rosso scuro, con impresso «L17» su un lato e liscio sull'altro lato;

Valmisa H 160 mg/25 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore marrone, con impresso «L18» su un lato e liscio sull'altro lato;

Valmisa H 320 mg/12,5 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore rosa, con impresso «L19» su un lato e liscio sull'altro lato;

Valmisa H 320 mg/25 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore giallo, con impresso «L20» su un lato e liscio sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II e diuretici. Valsartan e diuretici. Codice ATC C09D A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico e attivo dei recettori dell'angiotensina II destinato all'uso orale. Esso agisce in modo selettivo sui recettori del sottotipo AT1, responsabili degli effetti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli di angiotensina II in seguito al blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 liberi, equilibrando l'effetto dei recettori AT1. Il valsartan non presenta alcuna attività parziale agonista sui recettori AT1 ed ha un'affinità per i recettori AT1 molto maggiore (circa 20.000 volte) rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), noto anche come chininasi II, che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non si osservano effetti collaterali legati alla bradichinina. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ACE, l'incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitore dell'ACE (2,6 % contro 7,9 % rispettivamente). Nei pazienti che in precedenza avevano sviluppato tosse secca durante il trattamento con inibitore dell'ACE, tale complicanza si è verificata nel 19,5 % dei casi con il valsartan e nel 19 % con un diuretico tiazidico, mentre nel gruppo trattato con inibitore dell'ACE la tosse si è manifestata nel 68,5 % dei casi (p < 0,05).

Negli studi clinici controllati, l'incidenza di tosse nei pazienti trattati con la combinazione di valsartan e idroclorotiazide è stata del 2,9 %.

Il valsartan non interagisce né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici coinvolti nella regolazione della funzione cardiovascolare.

La somministrazione del farmaco ai pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione orale di una dose singola, l'inizio dell'attività antiipertensiva si verifica entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore. L'effetto antiipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una singola dose. Con un trattamento regolare, l'effetto terapeutico massimo viene generalmente raggiunto entro 2-4 settimane e si mantiene a questo livello durante una terapia prolungata. La combinazione con idroclorotiazide riduce in modo più efficace la pressione arteriosa.

L'interruzione del trattamento con valsartan non provoca un brusco aumento della pressione arteriosa (sindrome da rimbalzo) né altri effetti collaterali.

Il valsartan non influenza i livelli di colesterolo totale, trigliceridi, glucosio nel siero o acido urico nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è il segmento corticale dei tubuli contorti distali renali, dove si trovano recettori altamente sensibili all'azione dei diuretici e dove avviene l'inibizione del trasporto degli ioni Na e Cl. Il meccanismo d'azione delle tiazidi è legato all'inibizione della pompa Na+Cl-, presumibilmente attraverso una competizione per i siti di trasporto del Cl-. Di conseguenza, l'escrezione degli ioni sodio e cloro aumenta in misura pressoché uguale. A seguito dell'effetto diuretico si osserva una riduzione del volume plasmatico circolante, con conseguente aumento dell'attività reninica, secrezione di aldosterone, escrezione urinaria di potassio e quindi riduzione della concentrazione di potassio nel siero. La relazione tra renina e aldosterone è mediata dall'angiotensina II; pertanto, la somministrazione di un antagonista dei recettori dell'angiotensina II riduce la perdita di potassio associata all'uso di un diuretico tiazidico.

Farmacocinetica

Valsartan/idroclorotiazide

La biodisponibilità sistemica dell'idroclorotiazide diminuisce di circa il 30 % quando somministrata contemporaneamente al valsartan. La cinetica del valsartan non subisce variazioni significative quando somministrata insieme all'idroclorotiazide. Questa interazione non influenza l'uso combinato di valsartan e idroclorotiazide, poiché l'effetto ipotensivo chiaro della combinazione supera quello ottenuto con la monoterapia con una delle sostanze attive o con placebo.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima di valsartan si raggiunge entro 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23 %. L'assunzione di cibo riduce l'esposizione (definita come AUC) del valsartan di circa il 40 % e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di circa il 50 %, anche se circa 8 ore dopo l'assunzione la concentrazione plasmatica di valsartan è simile sia in caso di assunzione con cibo che a digiuno. Tale riduzione dell'AUC, tuttavia, non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione stabile del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando una scarsa distribuzione nei tessuti. Il valsartan si lega in modo elevato alle proteine plasmatiche (94-97 %), in particolare all'albumina sierica.

Biotrasformazione. Il valsartan subisce una biotrasformazione minima, poiché solo il 20 % della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato riscontrato nel plasma in concentrazioni molto basse (inferiori al 10 % dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. Il valsartan mostra una cinetica di eliminazione multiesponenziale (t½α < 1 ora e t½ß circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente attraverso le feci (circa l'83 % della dose) e l'urina (circa il 13 % della dose), prevalentemente in forma invariata.

Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30 % della clearance totale). Il tempo di dimezzamento del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento. L'assorbimento dell'idroclorotiazide dopo somministrazione orale è rapido (tmax circa 2 ore). L'aumento medio dell'AUC è lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo terapeutico. L'effetto del cibo sull'assorbimento dell'idroclorotiazide è clinicamente non rilevante. La biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è del 70 % dopo somministrazione orale.

Distribuzione. Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg. L'idroclorotiazide circolante si lega alle proteine plasmatiche (40-70 %), principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi a concentrazioni circa tre volte superiori a quelle nel plasma.

Eliminazione. L'idroclorotiazide viene eliminata principalmente in forma invariata. Il tempo di dimezzamento plasmatico è mediamente compreso tra 6 e 15 ore nella fase terminale di eliminazione. Non si osservano variazioni nella cinetica dell'idroclorotiazide con somministrazioni ripetute e l'accumulo è minimo con una somministrazione giornaliera. Oltre il 95 % della dose assorbita viene escreta in forma invariata con le urine. La clearance renale comprende filtrazione passiva ed escrezione attiva nei tubuli renali.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani. In alcuni pazienti anziani l'esposizione sistemica al valsartan è risultata leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani, ma tale differenza non è clinicamente rilevante. Dati limitati suggeriscono che nei pazienti anziani, sia sani che affetti da ipertensione arteriosa, la clearance sistemica dell'idroclorotiazide è inferiore rispetto a quella dei volontari giovani sani.

Pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose.

Non sono disponibili dati sull'uso di Valmisa H in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti sottoposti a emodialisi. Il valsartan ha un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche e non viene eliminato con l'emodialisi; al contrario, l'idroclorotiazide viene eliminata durante l'emodialisi. Nell'insufficienza renale, i livelli plasmatici medi di picco e i valori di AUC dell'idroclorotiazide aumentano, mentre la velocità di escrezione urinaria diminuisce. Nei pazienti con insufficienza renale lieve e moderata si osserva un aumento dell'AUC dell'idroclorotiazide di 3 volte. Nei pazienti con insufficienza renale grave si osserva un aumento dell'AUC di 8 volte. L'idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con grave insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Compromissione epatica. L'esposizione sistemica al valsartan in pazienti con compromissione epatica lieve (n = 6) e moderata (n = 5) è risultata circa doppia rispetto a quella dei volontari sani. Non sono disponibili dati sull'uso del valsartan in pazienti con grave compromissione epatica. Le malattie epatiche non influenzano in modo significativo la farmacocinetica dell'idroclorotiazide e pertanto non è necessaria alcuna riduzione della dose.

Carcinoma non melanoma della pelle (NMSC)

I dati epidemiologici disponibili indicano una relazione dose-dipendente cumulativa tra l'esposizione all'idroclorotiazide e lo sviluppo di NMSC. Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (su 1.430.833 controlli) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (su 172.462 controlli). Un'elevata esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (≥ 50.000 mg) è risultata associata a un odds ratio (OR) aggiustato di 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. Una relazione dose-risposta cumulativa è stata osservata sia per il carcinoma basocellulare che per quello a cellule squamose. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra cancro del labbro e l'uso di idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 controlli della popolazione mediante uno studio caso-controllo. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), che aumenta a un OR di 3,9 (3,0–4,9) con dosi elevate (~25.000 mg) e a un OR di 7,7 (5,7–10,5) con la dose più alta (~100.000 mg). Ad esempio, una dose cumulativa di 100.000 mg corrisponde a un dosaggio giornaliero di 25 mg somministrato per oltre 10 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa in pazienti nei quali la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con monoterapia.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri derivati sulfonammidici.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi epatica e colestasi.
• Anuria.
• Ipopotassiemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.
• Associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARA), inclusi il valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo I e II) o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).
• Gravidanza, progettazione della gravidanza (vedere "Uso durante la gravidanza o l’allattamento").
• Angioedema ereditario o angioedema in corso di precedente trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARA).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con la combinazione di valsartan e idroclorotiazide

Associazione non raccomandata

Litio

Durante l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e di tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica del litio e manifestazioni di tossicità. A causa della mancanza di esperienza con l’associazione di valsartan e litio, tale combinazione non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Associazione che richiede particolare cautela

Altri farmaci antipertensivi

Il medicinale può potenziare l’effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi (come guanetidina, metildopa, vasodilatatori, inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina, beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, inibitori diretti della renina e inibitori del reuptake della dopamina).

Amine pressorie (ad esempio noradrenalina, adrenalina)

Possibile riduzione della risposta alle amine pressorie. L’importanza clinica di questo effetto non è nota con certezza ed è insufficiente per escludere il loro utilizzo.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die) e FANS non selettivi

I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo sia degli antagonisti dell’angiotensina II che dell’idroclorotiazide quando somministrati concomitantemente. Inoltre, l’associazione di valsartan/idroclorotiazide con FANS può portare a un peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del livello di potassio nel siero. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio del trattamento e un adeguato reintegro idrico per il paziente.

Nei pazienti anziani, nei pazienti con ridotto volume ematico circolante (inclusi coloro che ricevono terapia diuretica) o con disfunzione renale, l’uso concomitante di FANS (o inibitori della COX-2) con ARA II aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa l’insufficienza renale acuta. L’associazione di questi farmaci richiede cautela e monitoraggio della funzionalità renale.

Interazioni legate al valsartan

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con farmaci ARA, inibitori ACE o aliskiren

Nel caso di somministrazione concomitante di ARA, inclusi il valsartan, con altri agenti che bloccano il sistema RAAS, come inibitori dell’ACE o aliskiren, è necessaria cautela.

Questo è dovuto all’aumentata frequenza di ipotensione, perdita di coscienza, iperkaliemia e disfunzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. Pertanto, non è raccomandato un doppio blocco del RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina o aliskiren. Se un doppio blocco del RAAS è considerato assolutamente necessario, il trattamento deve avvenire esclusivamente sotto supervisione specialistica e deve essere accompagnato da monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

L’associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA), inclusi il valsartan, o inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo I e II), nefropatia diabetica o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) è controindicata (vedere sezione "Controindicazioni" e "Effetti indesiderati").

Associazione non raccomandata

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio, sali sostitutivi del sodio contenenti potassio e altre sostanze che possono aumentare il livello di potassio

In caso di necessità di utilizzo di un farmaco che influisce sul livello di potassio in combinazione con valsartan, si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel plasma.

L’associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina II con altri farmaci in grado di aumentare il contenuto di potassio nel siero (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, farmaci a base di potassio, eparina) aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia. In tali casi, Valmisa H deve essere utilizzato con cautela e deve essere effettuato il monitoraggio del livello di potassio.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di uptake OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L’importanza clinica di questi dati non è nota. L’associazione concomitante di inibitori del trasportatore di uptake (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ad esempio ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. È necessario adottare le opportune precauzioni all’inizio o alla fine del trattamento concomitante con questi farmaci.

Assenza di interazioni

Negli studi condotti con valsartan, non sono state osservate interazioni clinicamente significative con nessuna delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina e glibenclamide. La digossina e l’indometacina possono interagire con l’idroclorotiazide (vedere interazioni legate all’idroclorotiazide).

Interazioni legate all’idroclorotiazide

Associazione che richiede particolare cautela

Farmaci associati a perdita di potassio e ipokaliemia

L’effetto ipokaliemizzante dell’idroclorotiazide può essere potenziato dall’associazione concomitante di diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e suoi derivati, farmaci antiaritmici.

Se i farmaci sopra elencati sono prescritti in combinazione con valsartan/idroclorotiazide, si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedere sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego").

Farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta

A causa del rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere utilizzato con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta, in particolare antiaritmici di classe Ia e III, nonché alcuni farmaci antipsicotici.

Farmaci che influiscono sul livello di sodio nel siero

L’effetto iponatriemizzante dei diuretici può essere potenziato dall’associazione con farmaci come antidepressivi, antipsicotici, farmaci antiepilettici, ecc. Si raccomanda cautela nell’uso prolungato di questi farmaci.

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare bidirezionale (torsades de pointes)

• Antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide)
• Antiarritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
• Alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamezina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)
• Altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vinкамina endovenosa)

A causa del rischio di sviluppare ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere utilizzato con cautela in associazione con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare bidirezionale (torsades de pointes).

Glicosidi cardiaci (digitale)

L’ipokaliemia o ipomagnesemia indotta dai tiazidici può rappresentare un effetto indesiderato favorevole allo sviluppo di aritmie cardiache indotte dai glicosidi della digitale (vedere sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego").

Salicati di calcio e vitamina D

L’assunzione di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, in combinazione con vitamina D o sali di calcio può causare un aumento del livello di calcio nel siero. L’associazione concomitante di diuretici tiazidici con sali di calcio può causare ipercalcemia in pazienti predisposti all’ipercalcemia (ad esempio pazienti con iperparatiroidismo, tumori maligni o condizioni legate a carenza di vitamina D) a causa dell’aumentata riassorbimento tubulare del calcio.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)

I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici.

Il metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica, potenzialmente causata da una compromissione funzionale renale associata all’assunzione di idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido

L’associazione concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, con beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

È necessario un aggiustamento della dose dei farmaci antigotta, poiché l’idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero. Se necessario, si deve aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’assunzione concomitante di diuretici tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Farmaci anticolinergici e altri farmaci che influiscono sulla peristalsi gastrica

La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può aumentare con l’assunzione di farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene), in particolare a causa della riduzione della peristalsi gastrica e della velocità di svuotamento gastrico. Al contrario, si prevede che farmaci procinetici come la cisapride possano ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Amantadina

I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, aumentano il rischio di effetti collaterali indotti dall’amantadina.

Resine a scambio ionico

L’assorbimento dei diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, è alterato dall’assunzione concomitante di colestiramina o colestipolo.

Ciò può portare a un effetto subterapeutico dei diuretici tiazidici. Per minimizzare l’interazione, si raccomanda di assumere l’idroclorotiazide almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo l’assunzione delle resine.

Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici e potenziarne l’effetto mielosoppressivo.

Rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)

I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, potenziano l’azione di rilassanti muscolari come i derivati della curara.

Ciclosporina

L’assunzione concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di manifestazioni simili a quelle di un’aggravamento della gotta.

Alcol, anestetici e farmaci sedativi

L’associazione concomitante di diuretici tiazidici con farmaci che possono ridurre ulteriormente la pressione arteriosa (ad esempio riducendo l’attività del sistema nervoso centrale simpatico o mediante effetto vasodilatatore diretto) può portare a un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Metildopa

Sono stati riportati casi di anemia emolitica in seguito all’assunzione concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Carbamazepina

Nei pazienti che assumono idroclorotiazide contemporaneamente alla carbamazepina, può svilupparsi iponatriemia. Tali pazienti devono essere informati del rischio di reazione iponatriemica e devono essere adeguatamente monitorati.

Sostanze di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta dal diuretico, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi del mezzo di contrasto contenente iodio. Si raccomanda un adeguato reintegro idrico prima dell’assunzione.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Modifiche dell'equilibrio degli elettroliti nel siero

Potassio

I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un'ipokaliemia già esistente.

Si raccomanda la correzione dell'ipokaliemia prima di iniziare la terapia con tiazidici. Un'eventuale ipomagnesiemia concomitante può rendere l'ipokaliemia più difficile da correggere.

Poiché Valmisa H contiene un antagonista dei recettori dell'angiotensina II, si deve prestare cautela nell'uso concomitante di Valmisa H con sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina). Sono stati riportati casi di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici. Si raccomanda il monitoraggio regolare dei livelli di potassio e magnesio nel siero nei pazienti con condizioni che comportano una perdita eccessiva di potassio. In tutti i pazienti che assumono diuretici tiazidici è necessario controllare l'equilibrio elettrolitico.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante (VEC)

Il trattamento con diuretici tiazidici è spesso associato all'insorgenza di iponatriemia o all'aggravamento di un'iponatriemia preesistente e ad alcalosi ipocloremica. Ciò può essere accompagnato da sintomi neurologici (vomito, confusione mentale, apatia). I diuretici tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la correzione dell'iponatriemia. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di sodio nel siero.

Le tiazidi aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia.

Nei pazienti con marcato deficit di sodio e/o volume ematico circolante (ad esempio in quelli che assumono alte dosi di diuretici), in alcuni casi può verificarsi ipotensione arteriosa sintomatica dopo l'inizio della terapia con il medicinale. Prima di iniziare il trattamento, si deve correggere il contenuto di sodio e/o il volume ematico circolante.

In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione salina. Il trattamento può essere ripreso immediatamente dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Calcio

I diuretici tiazidici riducono l'escrezione urinaria di calcio e possono causare un aumento della concentrazione di calcio nel siero. I diuretici tiazidici devono essere utilizzati solo dopo la correzione dell'ipercalcemia o del trattamento delle condizioni che la causano. Si raccomanda il monitoraggio regolare della concentrazione di calcio nel siero.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica grave con sintomi di ristagno o con altre condizioni caratterizzate da stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Nei pazienti la cui funzionalità renale dipende principalmente dall'attività del SRAA (ad esempio pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave), il trattamento con medicinali che agiscono sul SRAA può causare oliguria e/o azotemia progressiva, raramente con insufficienza renale acuta. L'uso di Valmisa H in pazienti con insufficienza cardiaca cronica grave non è giustificato.

Poiché non può essere escluso che l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possa comportare alterazioni della funzionalità renale, il medicinale non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Stenosi dell'arteria renale

Poiché possono aumentare i livelli di urea e creatinina nel siero, il medicinale non è raccomandato per pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale unica.

Iperaldosteronismo primario

Il medicinale non è raccomandato per pazienti con iperaldosteronismo primario, poiché il loro SRAA non è attivato.

Stenosi della valvola aortica o mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela nei pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CHO).

Edema angioneurotico intestinale

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, incluso il valsartan (vedi sezione "Effetti indesiderati"). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un edema angioneurotico intestinale, l'uso di questo medicinale deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min).

Valmisa H deve essere usato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). I diuretici tiazidici possono provocare azotemia nei pazienti con alterazione cronica della funzionalità renale. Non sono efficaci come monoterapia in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), ma possono essere utilizzati con la dovuta cautela in combinazione con diuretici dell'ansa anche in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), l'uso concomitante di medicinali bloccanti dei recettori dell'angiotensina, incluso Valmisa H, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), con aliskiren è controindicato.

Non vi sono dati sull'uso di valsartan in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) o in pazienti sottoposti a dialisi.

Trapianto renale

Attualmente non ci sono dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Alterazioni della funzionalità epatica

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica senza colestasi non è necessaria alcuna modifica della dose. Le malattie epatiche non alterano in modo significativo i parametri farmacocinetici dell'idroclorotiazide.

Le tiazidi possono causare squilibri elettrolitici, encefalopatia epatica e sindrome epato-renale. Pertanto, Valmisa H deve essere prescritto a questi pazienti solo dopo una valutazione del rapporto rischio-beneficio e con monitoraggio clinico e laboratoristico. Valmisa H è controindicato nei pazienti con cirrosi biliare o colestasi.

Lupus eritematoso sistemico

I diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici possono influenzare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero, potendo esacerbare l'iperuricemia e causare gotta. Pertanto, Valmisa H non è raccomandato per pazienti con iperuricemia e/o gotta. Nei pazienti diabetici può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali.

Le tiazidi possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare aumenti transitori e lievi della concentrazione di calcio nel siero in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. Un'ipercalcemia marcata può indicare iperparatiroidismo. L'uso di tiazidi deve essere sospeso prima di effettuare test di funzionalità delle paratiroidi.

Sensibilità alla luce

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici (vedi sezione "Effetti indesiderati"). In caso di comparsa di reazioni di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda l'interruzione della terapia. Se necessario riprendere il diuretico, si raccomanda di proteggere le zone sensibili dall'esposizione al sole o a radiazioni UV artificiali.

Gravidanza

Durante la gravidanza non si deve iniziare l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se non è strettamente necessario continuare la terapia con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a terapie alternative antipertensive con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Alla conferma della gravidanza, il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Disturbi generali

Si deve prestare cautela nell'uso del medicinale in pazienti con anamnesi di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia o asma.

Edema angioneurotico

È stato osservato l'insorgenza di edema di Quincke (incluso edema della laringe e della fessura glottidea, con ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua) in pazienti che assumevano valsartan; alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi edema di Quincke con altri medicinali, inclusi altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e inibitori dell'ACE. In caso di sviluppo di edema di Quincke, il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto. È controindicato il ripristino del trattamento.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario

L'uso di idroclorotiazide e di sulfonamidi è stato associato a reazioni idiopatiche che possono causare effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono riduzione acuta dell'acuità visiva o dolore oculare, che di solito si manifestano entro alcune ore o giorni dall'assunzione del medicinale. La mancata terapia del glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista.

Il trattamento con idroclorotiazide deve essere interrotto il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario un intervento medico o chirurgico urgente. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere anamnesi di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.

Pazienti con insufficienza cardiaca, infarto miocardico pregresso

Nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca), il trattamento con inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina può essere associato a oliguria e/o azotemia progressiva, e in alcuni casi a insufficienza renale acuta e esito fatale. La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

Un aumento del rischio di CNMP (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale nello sviluppo del CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP. Si raccomanda un controllo cutaneo regolare per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto della pelle. Misure preventive per minimizzare il rischio di cancro della pelle, come limitare l'esposizione ai raggi solari e UV e usare protezioni adeguate quando esposti alla luce solare, sono raccomandate. Le lesioni sospette devono essere immediatamente esaminate, inclusi esami istologici e biopsie. L'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti che hanno avuto CNMP.

Fertilità

Non ci sono informazioni sull'effetto del valsartan sulla fertilità umana. Studi su ratti non hanno mostrato alcun effetto del valsartan sulla fertilità.

Per i pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica della dose.

L'idroclorotiazide può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma. L'idroclorotiazide può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa di solito entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, il medicinale deve essere sospeso e deve essere iniziata una terapia appropriata. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo assunzione di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Valsartan

Il medicinale non deve essere usato in donne in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata la gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

È noto che l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II durante il II e III trimestre causa tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sono stati usati a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico dei reni e del cranio.

I neonati di madri che hanno assunto antagonisti dei recettori dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per ipotensione.

Idroclorotiazide

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, specialmente durante il I trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo farmacologico d'azione dell'idroclorotiazide, si prevede che il suo uso durante il II e III trimestre di gravidanza possa alterare la circolazione fetoplacentare e causare nel feto e nel neonato effetti come ittero, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Il medico che prescrive un medicinale che agisce sul SRAA deve informare la donna sui potenziali rischi durante la gravidanza.

A causa del meccanismo d'azione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, non può essere escluso il rischio di malformazioni embrionali e fetali. Dati retrospettivi indicano che l'uso di inibitori dell'ACE nel I trimestre è associato a un potenziale rischio di malformazioni congenite. Inoltre, sono stati riportati danni fetali e esito fatale con l'uso durante il II e III trimestre di medicinali che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Nei soggetti umani, la perfusione renale fetale, dipendente dallo sviluppo del SRAA, inizia nel II trimestre. Pertanto, il rischio associato al trattamento con valsartan è maggiore durante il II e III trimestre. Sono stati riportati aborti spontanei, oligoidramnios e disfunzione renale nei neonati quando donne in gravidanza hanno assunto accidentalmente valsartan.

I neonati esposti al medicinale in utero devono essere attentamente esaminati per la produzione urinaria, iperkaliemia e valori pressori. Se necessario, devono essere adottate misure mediche appropriate (ad esempio reidratazione) per rimuovere il medicinale dalla circolazione.

L'azione intrauterina dei diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, può causare ittero o trombocitopenia nel feto e nel neonato o altre reazioni avverse osservate negli adulti.

Periodo di allattamento

Se l'uso del medicinale è strettamente necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Non ci sono informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento. L'idroclorotiazide passa nel latte umano in piccole quantità. Le tiazidi in dosi elevate causano diuresi, che può inibire la produzione di latte. Durante l'allattamento è preferibile utilizzare metodi terapeutici alternativi con profili di sicurezza meglio definiti, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulle capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Si deve considerare che durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari può verificarsi vertigine o debolezza.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Valmisa H può essere assunto con o senza cibo, accompagnato da acqua.

La dose raccomandata di Valmisa H è di 1 compressa da 80 mg/12,5 mg al giorno. Se dopo 3-4 settimane di trattamento non si ottiene un adeguato abbassamento della pressione arteriosa, si raccomanda di valutare la possibilità di proseguire il trattamento con la dose di 1 compressa da 160 mg/12,5 mg al giorno. Le compresse da 160 mg/25 mg devono essere prescritte ai pazienti nei quali non si ottiene una sufficiente riduzione della pressione arteriosa con le compresse da 160 mg/12,5 mg. Se anche con le compresse da 160 mg/25 mg la pressione arteriosa non si riduce adeguatamente, si raccomanda di valutare la possibilità di proseguire il trattamento con la dose da 320 mg/12,5 mg. Le compresse da 320 mg/25 mg devono essere prescritte ai pazienti nei quali non si ottiene una sufficiente riduzione della pressione arteriosa con le compresse da 320 mg/12,5 mg.

La dose massima giornaliera è di 320 mg/25 mg.

In assenza di effetto del trattamento con Valmisa H dopo 8 settimane, si deve considerare l’uso di un medicinale aggiuntivo o alternativo.

L’effetto antiipertensivo massimo si raggiunge entro 2-4 settimane. In alcuni pazienti potrebbero essere necessarie 4-8 settimane di trattamento. Ciò va tenuto in considerazione durante la titolazione della dose.

Uso nei pazienti di età avanzata (oltre i 65 anni)

Valmisa H può essere utilizzato in pazienti di qualsiasi età.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Poiché Valmisa H contiene idroclorotiazide, è controindicato nei pazienti con anuria e deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Non sono disponibili dati sull’uso di valsartan nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Poiché Valmisa H contiene idroclorotiazide, deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica. Poiché Valmisa H contiene valsartan, è controindicato nei pazienti con cirrosi biliare o colestasi.

La dose di valsartan nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata di origine non biliare e senza colestasi non deve superare gli 80 mg.

Uso in età pediatrica

Valmisa H non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Sintomi

In caso di sovradosaggio può svilupparsi una marcata ipotensione arteriosa, che può portare a depressione della coscienza, collasso vascolare e/o shock. Inoltre, il sovradosaggio di idroclorotiazide può causare sintomi come nausea, sonnolenza, ipovolemia e squilibrio elettrolitico, associati ad aritmie cardiache e crampi muscolari. I segni più caratteristici del sovradosaggio includono tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, capogiri, crampi muscolari, parestesia, affaticamento, alterazioni della coscienza, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi, aumento dell’azotemia (principalmente dovuto a insufficienza renale).

Trattamento

In tutti i casi di sovradosaggio è necessario adottare misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dello stato del paziente e interventi per stabilizzare la funzione cardiovascolare.

Le misure terapeutiche dipendono dal tempo trascorso dall’assunzione, dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la priorità è la stabilizzazione della circolazione.

Se il farmaco è stato assunto recentemente, si deve indurre il vomito. Se è trascorso molto tempo dall’assunzione, si deve somministrare al paziente una quantità adeguata di carbone attivo.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere mantenuto in posizione supina e deve essere immediatamente ripristinato l’equilibrio idroelettrolitico mediante somministrazione endovenosa di soluzione salina isotonica. Il valsartan non può essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi a causa del suo legame con le proteine plasmatiche, ma l’emodialisi è efficace per l’eliminazione dell’idroclorotiazide.

Effetti indesiderati.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è valutata come segue, a partire dai più comuni: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), inclusi segnalazioni isolate.

Frequenza degli effetti indesiderati durante il trattamento con valsartan/idroclorotiazide

Tabella 1

Infezioni e infestazioni
Non comune	infezioni virali, febbre
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune	disidratazione
Non noto	ipokaliemia, iponatriemia
Disturbi del sistema nervoso
Comune	cefalea, affaticamento, capogiro
Non comune	astenia, capogiro, insonnia, ansia, pararestesia
Raro	depressione
Non noto	sincope
Disturbi della vista
Non comune	visione offuscata
Raro	congiuntivite
Disturbi dell'orecchio e del labirinto
Non comune	otite media, acufene
Disturbi cardiaci
Non comune	palpitazioni, tachicardia
Disturbi vascolari
Non comune	edema, ipotensione arteriosa, iperidrosi
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Comune	tosse, rinite, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori
Non comune	bronchite, dispnea, sinusite, dolore faringolaringeo, secchezza orale
Molto raro	epistassi
Non noto	edema polmonare non cardiogeno
Disturbi gastrointestinali
Comune	diarrea
Non comune	dolore addominale, disturbi digestivi, nausea, gastroenterite
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	dolore alla schiena, artralgia
Non comune	dolore agli arti, dolore toracico, dolore al collo, artrite, stiramenti e deformità, crampi muscolari, mialgia
Disturbi del sistema urinario
Non comune	pollachiuria, infezioni delle vie urinarie
Molto raro	alterazione della funzione renale
Disturbi del sistema riproduttivo
Comune	disfunzione erettile
Disturbi generali
Non comune	affaticamento aumentato
Esami diagnostici
Non noto	aumento dell'acido urico nel plasma, aumento della bilirubina e della creatinina nel plasma, ipokaliemia, iponatriemia, aumento dell'azoto ureico nel sangue, neutropenia

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

Le reazioni avverse osservate con l'uso di valsartan e idroclorotiazide somministrati separatamente possono rappresentare potenziali effetti indesiderati anche con l'uso del medicinale Valmisa H, anche se non sono stati osservati negli studi clinici o durante il periodo post-marketing.

Frequenza delle reazioni avverse durante l'uso di valsartan

Tabella 2

Effetti a carico del sistema emolinfatico
Sconosciuto	diminuzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell'emocrito, trombocitopenia
Effetti a carico del sistema immunitario
Sconosciuto	altre reazioni di ipersensibilità/reazioni allergiche, inclusa malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Sconosciuto	aumento dei livelli plasmatici di potassio, iponatriemia
Effetti a carico dell'organo dell'udito e del sistema vestibolare
Non comune	capogiro vestibolare (vertigine)
Disturbi vascolari
Sconosciuto	vasculite
Disturbi gastrointestinali
Non comune	dolore addominale, gastroenterite
Molto raro	Angioedema intestinale
Disturbi del sistema epatobiliare
Sconosciuto	aumento dei parametri di funzionalità epatica
Effetti a carico della pelle e del tessuto sottocutaneo
Sconosciuto	edema, angioedema, eruzioni cutanee, prurito, dermatite bollosa
Effetti a carico del sistema urinario
Sconosciuto	insufficienza renale, insufficienza renale acuta
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	artralgia
Disturbi neurologici
Non comune	astenia, insonnia, capogiro
Raro	neuralgia
Effetti a carico del sistema riproduttivo
Non comune	riduzione della libido
Disturbi cardiaci
Molto raro	aritmia cardiaca

È stato segnalato un caso di angioedema.

Reazioni avverse con l'uso di idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è stato ampiamente utilizzato per molti anni, spesso a dosi superiori rispetto a quelle contenute nel medicinale Valmisa H. Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate in pazienti che assumevano diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, come monoterapia.

Frequenza delle reazioni avverse durante l'uso di idroclorotiazide

Tabella 3

Disturbi del sistema immunitario
Molto raro	reazioni di ipersensibilità
Disturbi psichiatrici
Raro	depressione, disturbi del sonno
Disturbi del sistema nervoso
Raro	cefalea, capogiri, pararestesia
Disturbi dell'occhio
Raro	visione offuscata nelle prime settimane dopo l'inizio del trattamento
Non noto	effusione coroideale, glaucoma acuto ad angolo chiuso
Disturbi cardiaci
Raro	aritmia
Disturbi vascolari
Comune	ipotensione ortostatica, che può essere accentuata dall'uso di alcol, anestetici, sedativi
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Molto raro	sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza respiratoria, compresa polmonite ed edema polmonare
Disturbi gastrointestinali
Comune	perdita di appetito, nausea e vomito lievi
Raro	costipazione, sensazione di malessere gastrointestinale, diarrea
Molto raro	pancreatite
Disturbi del sistema epatobiliare
Raro	colestasi intraepatica o ittero
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	orticaria e altri tipi di eruzioni cutanee
Raro	foto-sensibilizzazione
Molto raro	vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili al lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo
Non noto	eritema multiforme
Disturbi del sistema riproduttivo
Comune	impotenza
Disturbi del sistema urinario
Non noto	insufficienza renale acuta, disturbi renali
Disturbi generali
Non noto	aumento della temperatura, affaticamento
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non noto	crampi muscolari
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)
Non noto	tumore della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di condurre un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Fase II, Lotti n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Catasto n. 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.