Ukrliv®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale UKRLIV® (UKRLIV®)

Composizione:

principio attivo: acido ursodesossicolico (ursodeoxycholic acid);

5 ml di sospensione contengono 250 mg di acido ursodesossicolico;

eccipienti: cellulosa microcristallina - sodio carbossimetilcellulosa, acido benzoico (E 210), xilitolo, glicerina, saccarina sodica, cloruro di sodio, acido citrico monoidrato; citrato di sodio, aroma al limone, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Sospensione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione viscosa di colore bianco con odore di limone.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il trattamento del fegato e delle vie biliari. Farmaci utilizzati nella patologia biliare. Codice ATC A05AA02.

Farmaci utilizzati nelle malattie del fegato, sostanze lipotrope. Codice ATC A05B.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Una quantità minima di acido ursodesossicolico (UDCA) è normalmente presente nella bile umana.

Dopo somministrazione orale, riduce la saturazione della bile in colesterolo inibendone l'assorbimento nell'intestino tenue e riducendo la secrezione biliare di colesterolo. Di conseguenza, attraverso la dispersione del colesterolo e la formazione di cristalli liquidi, si verifica una progressiva dissoluzione dei calcoli biliari.

Si ritiene che l'effetto dell'UDCA nelle malattie epatiche e nelle patologie colostatiche sia dovuto alla sostituzione relativamente selettiva delle tossiche acidi biliari lipofiliche, simili a detergenti, con l'UDCA idrofila, citoprotettiva e non tossica, nonché al miglioramento della capacità secretoria degli epatociti e ai processi di immunoregolazione.

Uso in età pediatrica.

Mucoviscidosi.

Sono disponibili dati sull'uso prolungato di UDCA (per periodi fino a 10 anni) nel trattamento di bambini con alterazioni epatobiliari associate alla mucoviscidosi. In particolare, l'uso di UDCA può ridurre la proliferazione nei dotti biliari, arrestare la progressione delle alterazioni istologiche e persino risolvere le alterazioni epatobiliari se il trattamento viene iniziato nelle fasi precoci della malattia. Per ottenere la massima efficacia, la terapia con UDCA dovrebbe essere avviata immediatamente dopo la conferma della diagnosi di mucoviscidosi.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, l'UDCA viene rapidamente assorbito nel tenue e nella parte superiore dell'ileo mediante trasporto passivo, mentre nell'estremità terminale dell'ileo avviene tramite trasporto attivo. Il grado di assorbimento è generalmente compreso tra il 60% e l'80%. Dopo l'assorbimento, l'acido biliare subisce nel fegato una quasi completa coniugazione con gli aminoacidi glicina e taurina, per essere poi escreto con la bile. Il clearance al primo passaggio epatico raggiunge fino al 60%.

A seconda della dose giornaliera e dello stato epatico o della condizione patologica sottostante, l'UDCA, più idrofila, si accumula nella bile. Contestualmente si osserva una riduzione relativa degli altri acidi biliari più lipofilici.

Sotto l'azione dei batteri intestinali, avviene una parziale degradazione fino alla formazione di acido 7-chetolitodesossicolico e litodesossicolico. L'acido litodesossicolico è epatotossico e causa danni al parenchima epatico in alcune specie animali. Nell'uomo, solo una piccola quantità viene assorbita ed è rapidamente coniugata con solfato nel fegato, detossificandosi così prima di essere escreta con la bile e, infine, con le feci.

Il tempo biologico di dimezzamento dell'UDCA è compreso tra 3,5 e 5,8 giorni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico della colangite biliare primitiva (CBP) in assenza di cirrosi epatica scompensata.

Per la dissoluzione dei calcoli biliari radio-opachi di colesterolo di diametro non superiore a 15 mm in pazienti con colecisti funzionante, indipendentemente dalla presenza di calcoli biliari.

Per il trattamento dei disturbi epatobiliari nella fibrosi cistica in bambini di età compresa tra 1 mese e 18 anni.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'acido biliare o a uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nel medicinale.

Colecistite acuta o colangite acuta.

Ostruzione dei dotti biliari (blocco del coledoco o del dotto cistico).

Frequenti attacchi di colica biliare (epatica).

Presenza di calcoli biliari calcificati radio-opachi.

Alterata contrattilità della colecisti.

Insufficienza del risultato della portoenterostomia o mancato deflusso biliare adeguato in bambini con atresia dei dotti biliari.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il medicinale Ukrliv® non deve essere utilizzato contemporaneamente a colestiramina, colestipolo o antiacidi contenenti idrossido di alluminio e/o smectite (ossido di alluminio), poiché questi farmaci legano l'acido ursodesossicolico (UDCA) nell'intestino, ostacolando così il suo assorbimento e riducendone l'efficacia. Se l'uso di un farmaco contenente una di queste sostanze è necessario, deve essere assunto almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione del medicinale Ukrliv®.

L'UDCA può influenzare l'assorbimento intestinale della ciclosporina. Pertanto, nei pazienti che assumono ciclosporina, si raccomanda di verificare la concentrazione di questa sostanza nel sangue e, se necessario, di aggiustare la dose.

In singoli casi, l'UDCA può ridurre l'assorbimento della ciprofloxacina.

Esistono dati clinici che dimostrano come l'assunzione contemporanea di UDCA (500 mg/giorno) e rosuvastatina (20 mg/giorno) in volontari sani abbia portato a un lieve aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina. L'importanza clinica di questa interazione, così come quella relativa ad altri statini, non è stata stabilita.

È stato dimostrato che l'UDCA riduce la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) dell'antagonista del calcio nitrendipina in volontari sani. Si raccomanda un'attenta sorveglianza dell'effetto terapeutico in caso di assunzione concomitante di nitrendipina e UDCA. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di nitrendipina. Inoltre, sono stati riportati casi di riduzione dell'effetto terapeutico della dapsona.

Queste informazioni, insieme ai dati ottenuti in vitro, suggeriscono che l'UDCA potenzialmente potrebbe indurre gli enzimi del citocromo P450 3A. Tuttavia, nello studio sull'interazione tra UDCA e budenoside, un noto substrato del citocromo P450 3A, tale effetto non è stato osservato.

Gli ormoni estrogenici e i farmaci per ridurre la concentrazione di colesterolo nel sangue, come il clofibrato, possono aumentare la secrezione di colesterolo da parte del fegato, favorendo così la formazione di calcoli nella colecisti, un effetto opposto a quello dell'UDCA utilizzata per la loro dissoluzione.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale Ukrliv® deve essere assunto sotto controllo medico.

Nei primi tre mesi di trattamento è necessario controllare ogni 4 settimane i seguenti parametri di funzionalità epatica: AST (aspartato aminotrasferasi), ALT (alanina aminotrasferasi) e γ-GT (γ-glutammiltransferasi). Successivamente, questi parametri vanno monitorati ogni 3 mesi. Ciò consente di determinare la presenza o l'assenza di risposta al trattamento nei pazienti con CPB, nonché di rilevare tempestivamente eventuali alterazioni della funzionalità epatica, in particolare nei pazienti con CPB in stadio avanzato.

Impiego per la dissoluzione dei calcoli biliari colesterici.

Per valutare l'andamento del trattamento e per rilevare tempestivamente eventuali segni di calcificazione dei calcoli biliari, a seconda delle dimensioni dei calcoli, si raccomanda di effettuare una visualizzazione della cistifellea (colangiografia orale) con esame radiologico in posizione eretta e supina (con controllo ecografico) dopo 6-10 mesi dall'inizio del trattamento.

Non si deve utilizzare il medicinale Ukrliv® se la cistifellea non è visualizzabile agli esami radiologici o in caso di calcificazione dei calcoli, alterazione della contrattilità della cistifellea o coliche epatiche ricorrenti.

Le donne che assumono il medicinale Ukrliv® per la dissoluzione dei calcoli biliari devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace di tipo non ormonale, poiché i contraccettivi ormonali possono aumentare la formazione di calcoli nella cistifellea.

Trattamento dei pazienti con CPB in stadio avanzato.

Molto raramente sono stati osservati casi di scompensazione della cirrosi epatica, che in parte possono regredire dopo l'interruzione della terapia.

Nei pazienti con CPB, molto raramente, si può verificare un peggioramento dei sintomi all'inizio del trattamento, ad esempio un aumento del prurito. In tali casi, la dose del medicinale Ukrliv® deve essere ridotta a 250 mg al giorno; successivamente, la dose deve essere aumentata gradualmente, come descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

In caso di comparsa di diarrea, si raccomanda di ridurre la dose del medicinale; in caso di diarrea persistente, il trattamento deve essere interrotto.

Un misurino (equivalente a 5 ml) del medicinale Ukrliv®, sospensione orale, 250 mg/5 ml contiene 0,34 mmol (7,95 mg) di sodio. I pazienti che devono controllare l'assunzione di sodio (dieta iposodica) devono tenerne conto.

Il medicinale Ukrliv®, sospensione orale, 250 mg/5 ml contiene xilitolo: 1 ml di sospensione contiene 0,35 g di xilitolo. Il valore energetico di 1 g di xilitolo è di 2,4 kcal. Assumendo il medicinale secondo la posologia raccomandata, la dose singola di xilitolo varierà da 0,44 g (1,25 ml di sospensione) a 12,25 g (35 ml di sospensione). L'assunzione di una dose singola di xilitolo superiore a 10 g (oltre 28,57 ml di sospensione) può avere un effetto lassativo.

Impiego durante la gravidanza e l'allattamento.

Gravidanza

Studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti dell'ACU sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto sulla fertilità nell'uomo.

I dati riguardanti l'impiego dell'ACU in donne in gravidanza sono insufficienti. I risultati degli studi sugli animali indicano la presenza di tossicità riproduttiva nelle prime fasi della gravidanza. Il medicinale Ukrliv® non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui sia strettamente necessario. Le donne in età fertile possono assumere il medicinale solo se utilizzano un metodo contraccettivo affidabile.

Donne in età fertile

Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi non ormonali o di contraccettivi orali con un basso contenuto di estrogeni. Le pazienti che ricevono il medicinale Ukrliv® per la dissoluzione dei calcoli biliari devono utilizzare metodi contraccettivi non ormonali efficaci, poiché i contraccettivi orali ormonali possono favorire la formazione di calcoli nella cistifellea. Prima dell'inizio del trattamento deve essere esclusa la possibilità di una gravidanza.

Allattamento.

Sulla base di alcuni casi segnalati di impiego del medicinale in donne che allattano, il contenuto di ACU nel latte materno è risultato estremamente basso; pertanto, non ci si attende l'insorgenza di effetti indesiderati nei neonati che assumono tale latte.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia.

Per le diverse indicazioni sono raccomandate le seguenti dosi giornaliere.

Per la dissoluzione dei calcoli biliari di colesterolo.

Circa 10 mg di ACUD/kg di peso corporeo al giorno (vedi tab. 1).

Tabella 1

* 1 cucchiaio misurino (= 5 ml di sospensione) contiene 250 mg di ACDO.

Il medicinale Ukrliv® deve essere assunto la sera, prima di andare a dormire. La sospensione deve essere assunta regolarmente.

Il tempo necessario per sciogliere i calcoli biliari è generalmente compreso tra 6 e 24 mesi. Se dopo 12 mesi di trattamento non si osserva una riduzione delle dimensioni dei calcoli biliari, il trattamento non deve essere proseguito.

L'efficacia della terapia deve essere verificata ogni 6 mesi mediante ecografia o esame radiologico. Mediante esami aggiuntivi occorre verificare se nel tempo si sia verificata una calcificazione dei calcoli. In tal caso, il trattamento deve essere interrotto.

Per il trattamento sintomatico della colangite biliare primitiva (PBC).

La dose giornaliera dipende dal peso corporeo e corrisponde a circa 14±2 mg di ACDO/kg di peso corporeo.

Nei primi 3 mesi di trattamento, il medicinale Ukrliv® deve essere assunto durante il giorno, suddividendo la dose giornaliera in più somministrazioni. In seguito al miglioramento dei parametri di funzionalità epatica, la dose giornaliera può essere assunta in un'unica somministrazione serale.

Tabella 2

* 1 misurino (= 5 ml di sospensione) contiene 250 mg di acido ursodesossicolico.

Per la misurazione delle dosi può essere utilizzata una siringa monouso in plastica senza ago.

Il medicinale Ukrliv® deve essere assunto secondo il regime posologico indicato nella tab. 2. È necessario rispettare la regolarità nell'assunzione.

L'uso del medicinale Ukrliv® nella PBC può essere a lungo termine, senza limitazioni nel tempo.

Nei pazienti con PBC, all'inizio del trattamento possono raramente peggiorare i sintomi clinici, ad esempio il prurito. In tal caso, la terapia deve essere continuata assumendo inizialmente una dose giornaliera ridotta di sospensione Ukrliv®, aumentando gradualmente la dose (incrementando settimanalmente la dose giornaliera) fino al raggiungimento del regime posologico indicato.

Per il trattamento dei disturbi epatobiliari nella fibrosi cistica.

Per i bambini con fibrosi cistica di età compresa tra 1 mese e 18 anni, la dose è di 20 mg/kg/die, da suddividere in 2-3 somministrazioni, con possibile aumento della dose fino a 30 mg/kg/die, se necessario.

I bambini con un peso corporeo inferiore a 10 kg sono raramente colpiti. In tali casi, per la somministrazione della sospensione orale si raccomanda l'uso di siringhe monouso reperibili in commercio.

Le dosi singole per bambini con peso corporeo inferiore a 10 kg devono essere prelevate con una siringa dalla misurino fornita in dotazione, fino al volume di 1,25 ml. A tale scopo, si consiglia di utilizzare una siringa monouso da 2 ml con graduazione da 0,1 ml.

Si raccomanda di notare che le siringhe monouso non sono incluse nella confezione.

Per somministrare la dose richiesta con la siringa:

1. Prima di aprire il flacone/il barattolo, agitare bene la sospensione.
2. Versare una piccola quantità di sospensione nel misurino.
3. Aspirare nella siringa una quantità leggermente superiore a quella necessaria.
4. Premere con il dito sul pistone della siringa per eliminare le bolle d'aria dalla sospensione aspirata.
5. Verificare il volume della sospensione nella siringa e, se necessario, regolarlo.
6. Somministrare con attenzione il contenuto della siringa direttamente in bocca al bambino.

Non è consentito aspirare la sospensione direttamente nel flacone/barattolo con la siringa. Non è consentito versare la sospensione non utilizzata dal misurino o dalla siringa nuovamente nel flacone/barattolo.

Tabella 3

Regime posologico per bambini con peso corporeo inferiore a 10 kg: 20 mg di acido ursodesossicolico/kg/die

(dispositivo per la misurazione del volume ̶ siringa monouso)

Tabella 4

Regime posologico per bambini con peso corporeo superiore a 10 kg: 20-25 mg di ACU/kg/die

(dispositivo per la misurazione del volume ̶ cucchiaino misurino)

Tabella 5

* Tabella comparativa

Neonati.

Per la dissoluzione dei calcoli biliari colesterinici e per il trattamento sintomatico della CPEB

Non vi sono limitazioni d'età per l'uso di questo medicinale. Il dosaggio è riportato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Per il trattamento dei disturbi epatobiliari nella fibrosi cistica

Da utilizzare nei bambini a partire da 1 mese di età.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio può verificarsi diarrea. Lo stesso è tuttavia improbabile poiché l'assorbimento dell'ACDC diminuisce all'aumentare della dose, e quindi la maggior parte della dose assunta viene escreta con le feci.

In caso di comparsa di diarrea, la dose deve essere ridotta; se la diarrea persiste, il trattamento deve essere interrotto.

Non sono necessarie misure specifiche; le conseguenze della diarrea devono essere trattate in modo sintomatico, mantenendo l'equilibrio idro-elettrolitico.

Informazioni aggiuntive per gruppi di pazienti particolari.

Una terapia prolungata con alte dosi di ACDC (28-30 mg/kg/die) in pazienti con colangite sclerosante primitiva (uso al di fuori delle indicazioni approvate) è stata associata a una maggiore frequenza di eventi avversi gravi.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati per sistemi e organi e frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100, <1/10), non frequenti (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000, compresi casi isolati), non noti (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Apparato gastrointestinale: frequente – evacuazioni di consistenza pastosa, diarrea; molti rari – intenso dolore nell’area superiore destra dell’addome.

Fegato e colecisti: molti rari – calcificazione dei calcoli biliari, scompensazione della cirrosi epatica, parzialmente regredita dopo l’interruzione del trattamento.

Sistema immunitario: molti rari – reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee (orticaria).

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è un’importante procedura. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio nell’uso di questo medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare tutte le sospette reazioni avverse al DP «Centro statale esperto del Ministero della Salute dell’Ucraina» e al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio tramite il modulo di feedback sul sito web: https://kusum.ua/pharmacovigilance/.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo la prima apertura del flacone o del barattolo, il medicinale non deve essere conservato per più di 4 mesi.

Confezionamento.

30 ml o 200 ml di sospensione in un flacone; oppure 40 ml in un barattolo. Ogni flacone o barattolo è confezionato in una scatola di cartone con un misurino.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM FARM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

oppure

Produttore.

Società a responsabilità limitata «GLEDPHARM LTD».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriya, 54.