Tulon 1 g

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TULON 1 G (TULONE 1G)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone (sotto forma di ceftriaxone sodico) 1 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina da quasi bianca a giallo-bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito di uno o più meccanismi:

• Idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi a spettro esteso, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

I valori limite per la concentrazione inibitoria minima (MIC) sono stati stabiliti dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

a. la conclusione sulla sensibilità è stata formulata sulla base della sensibilità alla cefossitina;

b. la conclusione sulla sensibilità è stata formulata sulla base della sensibilità alla penicillina;

c. raramente si riscontrano isolati con concentrazioni minime inibitorie (MIC) superiori ai valori soglia di sensibilità; in caso di osservazione di tale situazione, è necessario effettuare un nuovo test e, se confermato, inviare il campione al laboratorio di riferimento;

d. i valori soglia si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate, almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Batteri aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+

Batteri aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile

Altri:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum

£ tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone;

• frequenza di resistenza >50% in almeno una regione;

% i ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico medio di picco della ceftriaxone è approssimativamente la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g del farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta 2-3 ore dopo l’iniezione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa bolus di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, il livello plasmatico medio di picco della ceftriaxone è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni superiori di gran lunga ai valori MIC per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico. Un aumento (Cmax) dell’8-15% è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica media di picco della ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella nel plasma, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni di picco nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentaria e si prevede la sua presenza in concentrazioni ridotte nel latte materno (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a una concentrazione plasmatica di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. La clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene escreto inalterato attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40-50% inalterato attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in misura trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di alterazione renale è spiegato da un aumento compensatorio della clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento della clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio della clearance renale. Ciò avviene anche a causa dell’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce un aumento paradossale della clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione parallelo a quello della clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l’emivita media è generalmente da 2 a 3 volte superiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La concentrazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare: tutti i principali parametri farmacocinetici, eccetto l’emivita, dipendono dalla dose, con una concentrazione totale del farmaco che diminuisce in misura minore rispetto alla proporzione della dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche; pertanto, si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante la quale la concentrazione non legata rimane superiore alla MIC della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè, %T > MIC).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Tulon 1 g è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Il medicinale Tulon 1 g può essere utilizzato per:

• il trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• il trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a partire dai 15 giorni di vita;
• la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• il trattamento di pazienti con neutropenia febbrile in cui si sospetti un’infezione batterica;
• il trattamento di pazienti con batteriemia associata a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Il medicinale Tulon 1 g deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro di possibili patogeni batterici non rientra nell’attività del farmaco (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si devono seguire le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftiriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Il ceftiriaxone è controindicato:

Nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*.

Nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina all’albumina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico del ceftiriaxone (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftiriaxone può spostare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente possibile rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftiriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Consultare il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftiriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale Tulon 1 g nei flaconi né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale calcico del ceftiriaxone mescolando il ceftiriaxone con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Il ceftiriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni contenenti calcio per infusione prolungata, come le soluzioni per nutrizione parenterale, tramite un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, il ceftiriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale calcico del ceftiriaxone nei neonati (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità e posologia», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione del farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di effettuare frequenti controlli del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftiriaxone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftiriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftiriaxone e farmaci contenenti calcio per somministrazione orale, né interazioni tra ceftiriaxone per somministrazione intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per somministrazione endovenosa o orale).

Nei pazienti che assumono ceftiriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Il ceftiriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine eseguiti con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftiriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di alte dosi di ceftiriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione del ceftiriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità

Come per tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire verso il sindrome di Koerner, una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni gravi di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità al ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. Il ceftriaxone deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica) e sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), che possono mettere in pericolo la vita o avere esito fatale, anche se la frequenza di tali reazioni è sconosciuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio

In neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, il ceftriaxone e il calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee endovenose. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati ai quali era stato somministrato ceftriaxone insieme a soluzioni contenenti calcio o ad altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale di calcio del ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente, a qualsiasi età, con soluzioni endovenose contenenti calcio, anche se somministrato attraverso linee infusionali diverse o in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci siano somministrati attraverso linee infusionali diverse in siti corporei diversi oppure che la linea infusionale sia sostituita o accuratamente lavata con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di agenti antibatterici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di formazione di precipitati. Se l'uso del ceftriaxone in pazienti che richiedono nutrizione continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e il ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, purché attraverso linee infusionali diverse e in siti corporei diversi. In alternativa, le infusioni di soluzioni per NPT possono essere sospese durante l'infusione del ceftriaxone e le linee infusionali devono essere lavate tra le somministrazioni (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia del farmaco Tulon 1 g nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che il ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Tulon 1 g è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunizzazione

Sono stati osservati casi di anemia emolitica mediata da immunizzazione in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa la preparazione Tulon 1 g (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con il farmaco.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne viene stabilita l'eziologia.

Trattamento prolungato

Nel caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di agenti antibatterici, durante il trattamento con quasi tutti gli antibiotici, inclusi il ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di agenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono svilupparsi sovrainfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati degli esami sierologici

Durante il trattamento con Tulon 1 g, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Tulon 1 g può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici di determinazione del glucosio nelle urine possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con il farmaco, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

La presenza di ceftriaxone può falsamente ridurre i valori del glucosio ematico misurati con alcuni sistemi di monitoraggio del glucosio nel sangue. Si deve consultare il foglietto illustrativo di ogni sistema di test. Se necessario, si devono utilizzare metodi alternativi di controllo.

Sodio

Un grammo di Tulon 1 g contiene 3,6 (83,03 mg) mmol di sodio, pari al 4,15% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per l'adulto. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica

Il ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di certi tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospettati vi sono microrganismi resistenti al ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso della lidocaina

Se come solvente viene utilizzata soluzione di lidocaina, il ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglietto illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone. Ombreggiamenti ecografici, erroneamente interpretati come calcoli biliari, sono stati osservati nella colecisti; la loro frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g al giorno. Particolare cautela deve essere esercitata nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale di calcio del ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico; il medico deve decidere se interrompere il trattamento, basandosi sulla valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con Tulon 1 g (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all'uso di Tulon 1 g possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Reazione di Jarisch-Herxheimer

In alcuni pazienti con infezioni causate da spirochete, può svilupparsi una reazione di Jarisch-Herxheimer poco dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone. Tale reazione è generalmente autolimitante o può richiedere un trattamento sintomatico. Se si verifica questa reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Encefalopatia

Sono stati riportati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone, specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetto di encefalopatia associata al ceftriaxone (ad es. confusione mentale, alterazioni dello stato psichico, mioclonus, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del farmaco non utilizzato e del farmaco scaduto

È necessario ridurre al minimo l'introduzione del farmaco nell'ambiente. Il farmaco non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, si deve utilizzare il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso del ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Il ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento

Il ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui lattanti allattati al seno. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione sull'interruzione dell'allattamento o sull'interruzione o rinuncia al trattamento con ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone può verificarsi un effetto indesiderato come vertigini, che può influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Le dosi riportate di seguito sono quelle generalmente raccomandate per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg)

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'amministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitide media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del medicinale Tulon 1 g.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, il medicinale Tulon 1 g può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III))

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (<50 kg)

(ai bambini con peso corporeo ≥50 kg devono essere somministrate le dosi abituali per adulti).

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare del farmaco Tulon 1 g alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del bambino siano gravi o il trattamento precedente si sia rivelato inefficace, Tulon 1 g può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

Le dosi raccomandate comunemente sono 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (II fase) e fase tardiva (III fase))

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di età

Il medicinale Tulon 1 g è controindicato nei neonati prematuri con età post-menstruale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

* In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Tulon 1 g alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è generalmente di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le linee guida nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, il trattamento con ceftriaxone dovrebbe proseguire per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In assenza di alterazioni della funzionalità renale o epatica, non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, purché la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati negli studi clinici su pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità epatica è normale. Solo nei casi di insufficienza renale in fase preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato tramite dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale

Nei casi di grave compromissione contemporanea della funzionalità epatica e renale, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Tulon 1 g può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

L'uso della lidocaina richiede preliminarmente l'esecuzione di un test per valutare la sensibilità individuale al farmaco.

Somministrazione endovenosa

Il medicinale Tulon 1 g può essere somministrato mediante infusione endovenosa di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta di oltre 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti, preferibilmente in vene di grande calibro. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino ai 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio, come l'alimentazione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconi o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente e per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono la concentrazione eccessiva del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Nel corso dell'uso di ceftriaxone, le reazioni avverse più frequentemente osservate sono state: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza delle reazioni avverse al ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Le reazioni avverse sono classificate per frequenza nel modo seguente:

molto comuni (≥ 1/10);

comuni (≥ 1/100, < 1/10);

non comuni (≥ 1/1000, < 1/100);

rari (≥ 1/10000, < 1/1000);

frequenza sconosciuta (non stimabile con i dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comuni – infezioni fungine genitali; rari – colite pseudomembranosa*; frequenza sconosciuta** – sovrainfezioni*.

Patologie del sistema emolinfopoietico: comuni – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comuni – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza sconosciuta** – anemia emolitica*, agranulocitosi.

Patologie del sistema immunitario: frequenza sconosciuta** – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità*, reazione di Jarisch-Herxheimer*.

Patologie del sistema nervoso: non comuni – cefalea, capogiri; rari – encefalopatia; frequenza sconosciuta** – convulsioni*.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: frequenza sconosciuta** – vertigini.

Patologie cardiache: frequenza sconosciuta – sindrome di Coombs*.

Patologie dell’apparato respiratorio, toracico e mediastinico: rari – broncospasmo.

Patologie gastrointestinali: comuni – diarrea*, feci molli; non comuni – nausea, vomito; frequenza sconosciuta** – pancreatite*, stomatite, glossite.

Patologie epatobiliari: comuni – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza sconosciuta** – precipitati nella colecisti*, ittero nucleare; frequenza sconosciuta – epatite**, epatite colostatica**, *.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comuni – eruzioni cutanee; non comuni – prurito; rari – orticaria; frequenza sconosciuta** – sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta; sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici)*.

Patologie renali e urinarie: rari – ematuria, glucosuria; frequenza sconosciuta** – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: non comuni – flebite, dolore nel sito di iniezione, sudorazione; rari – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comuni – aumento della creatinina nel sangue; frequenza sconosciuta** – risultati falsamente positivi del test di Coombs*, risultati falsamente positivi del test per galattosemia*, risultati falsamente positivi dei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio*.

** Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché le informazioni su queste reazioni sono fornite volontariamente e riguardano un numero indefinito di pazienti, non è possibile stimare con precisione la frequenza degli eventi, pertanto essa è classificata come sconosciuta.

* Vedi sezione «Proprietà particolari di impiego».

** Di solito si risolve con l’interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni

I casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Precipitati del sale calcico di ceftriaxone

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato per via endovenosa ceftriaxone insieme a farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al periodo di emivita più lungo rispetto agli adulti (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Proprietà particolari di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con alte dosi giornaliere del farmaco (ad esempio, ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e con ulteriori fattori di rischio (ad esempio, ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e scompaiono dopo l’interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati è inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma in rari casi si sono verificati sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l’interruzione del ceftriaxone, i precipitati di solito scompaiono (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Reazioni nel sito di iniezione

L’iniezione intramuscolare o la somministrazione endovenosa possono essere clinicamente dolorose. Altre reazioni nel sito di iniezione comprendono eritema, extravasazione, edema, eruzione cutanea, prurito, infiammazione, indurimento e ematoma nel sito di iniezione. Sono stati riportati complicanze, inclusi infezioni e ascessi nel sito di iniezione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di mantenere un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione». Il ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i liquidi per nutrizione parenterale (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego», «Modalità e dosi di somministrazione», «Effetti indesiderati»).

Confezionamento.

1 g di polvere in flacone di vetro, 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Zeiss Pharmaceuticals Pvt. Ltd./Zeiss Pharmaceuticals Pvt. Ltd.;

Swiss Parenterals Ltd./Swiss Parenterals Ltd.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Plot No. 72, EPIP, Phase-I, Jharmajri, Baddi, Distt. Solan, (H. P.), India;

Unit II, Plot No. 402, 412-414 Kerala Industrial Estate, GIDC, Near Bavla, Ahmedabad, Gujarat, 382220, India.