Trimek

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale TRIMEK (TRYMEK)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1000 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina di colore da bianco a giallo-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente soppressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone;
• impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori soglia nella determinazione della sensibilità

I valori soglia per la concentrazione inibitoria minima sono stati definiti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

Agente patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c.	> 2
Streptococchi del gruppo Viridans	≤ 0,5	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c.	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c.	> 0,12
Indipendente dalla specie	≤ 1d.	> 2

a. L'interpretazione della sensibilità è basata sulla sensibilità alla cefoxitina.

b. L'interpretazione della sensibilità è basata sulla sensibilità alla penicillina.

c. Raramente si riscontrano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità. In tal caso, si raccomanda un test di conferma; se confermato, il campione deve essere inviato a un laboratorio di riferimento.

d. I valori limite si riferiscono a una dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococchi del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi intrinsecamente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi

Clostridium difficile

Altri:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza > 50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è circa la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente. La concentrazione massima plasmatica dopo una singola iniezione intramuscolare di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta 2–3 ore dopo la somministrazione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, il livello plasmatico massimo medio è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico. Dopo somministrazioni ripetute, si osserva un aumento dell’8–15% della concentrazione plasmatica massima (Cmax); lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4–6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentaria ed è attesa la sua presenza in concentrazioni ridotte nel latte materno (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% della ceftriaxone viene eliminato immodificato attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40–50% immodificato attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata solo in misura minima, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di insufficienza renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie a un aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche a causa dell’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un aumento paradossale del clearance totale del farmaco e un aumento del volume di distribuzione.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La concentrazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, lattanti e bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, eccetto l’emivita, sono dipendenti dalla dose e diminuiscono meno che proporzionalmente alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame proteico plasmatico; pertanto, si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ceftriaxone è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Ceftriaxone può essere utilizzato per:

• trattamento dell’esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelliosi disseminata di Lyme [fase II (precoce) e fase III (tarda)] negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• trattamento di pazienti con neutropenia febbrile sospetta per infezione batterica;
• trattamento di pazienti con batteriemia associata a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Ceftriaxone deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro dei batteri potenzialmente coinvolti non è coperto dal farmaco (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactamici e carbapenemici).

Ceftriaxone è controindicato:

nei neonati pretermine con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame bilirubina-albumina è probabilmente alterato*;
• che richiedono (o per i quali si prevede la necessità) somministrazione endovenosa di calcio o soluzioni infusionali contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spostare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con possibile sviluppo di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima dell’iniezione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni).

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale Trimek nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. I precipitati del sale calcico di ceftriaxone possono formarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente, mediante sistema a Y, con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i liquidi per nutrizione parenterale contenenti calcio. Tuttavia, in tutti i pazienti tranne i neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l’altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei neonati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione del farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli plasmatici degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftriaxone per somministrazione intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici.

Non sono stati osservati disturbi della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’escrezione di ceftriaxone.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni di ipersensibilità.

Come per tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito letale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri farmaci beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Durante il trattamento con ceftriaxone sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee: eruzioni cutanee rapide, con possibile sviluppo di bolle, specialmente nella zona orale, o desquamazione cutanea (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell / necrolisi epidermica tossica) e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali. Tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di comparsa di sintomi come eruzione cutanea, arrossamento della pelle, formazione di bolle sulle labbra, occhi o nella zona orale, desquamazione cutanea, febbre alta, sintomi simil-influenzali, aumento dei livelli degli enzimi epatici nel sangue, aumento di un tipo di globuli bianchi (eosinofilia) o ingrandimento dei linfonodi (segni di gravi reazioni cutanee) (vedi «Effetti indesiderati»), è necessario informare immediatamente il medico.

La comparsa concomitante di più di questi sintomi — eruzione cutanea diffusa, febbre alta, aumento dei livelli degli enzimi epatici, alterazioni ematiche (eosinofilia), ingrandimento dei linfonodi e coinvolgimento di organi (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)) o sindrome da ipersensibilità da farmaco — richiede particolare attenzione.

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

In alcuni pazienti con infezioni causate da spirochete, come la malattia di Lyme, può manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone una reazione di Jarisch-Herxheimer (febbre, brividi, mal di testa, dolori muscolari ed eruzione cutanea). Questa reazione di solito si risolve spontaneamente, ma talvolta può richiedere un trattamento sintomatico. Se si verifica una reazione di Jarisch-Herxheimer, il trattamento con antibiotico non deve essere interrotto.

Interazione con farmaci contenenti calcio.

In neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati osservati casi di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito letale. In almeno un caso, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee di infusione endovenosa. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente, a qualsiasi età, con soluzioni per infusione endovenosa contenenti calcio, neppure se somministrati attraverso linee di infusione diverse o in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che siano somministrati attraverso linee di infusione diverse e in siti diversi del corpo, oppure che la linea di infusione sia sostituita o accuratamente lavata con soluzione fisiologica tra le due somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari possono considerare l'uso di antibiotici alternativi, il cui impiego non comporti un simile rischio di precipitazione. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione parenterale continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, purché attraverso linee di infusione diverse e in siti diversi del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e le linee di infusione devono essere lavate tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Posologia e modo di somministrazione». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Il medicinale è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunoreazioni.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica mediata da immunoreazioni in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito letale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con il farmaco.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non è stata stabilita l'eziologia della malattia.

Trattamento prolungato.

Nel caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite / crescita eccessiva di microrganismi resistenti.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, durante il trattamento con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa possibilità diagnostica nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere usati.

L'uso di antibiotici può causare superinfezioni dovute a microrganismi resistenti al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del medicinale (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante l'uso del medicinale Trimek, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Trimek può causare falsi positivi nei test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Trimek, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

1 grammo di Trimek contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adeguato per la monoterapia di alcuni tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato confermato (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospetti vi sono microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'opportunità di usare antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se la soluzione di lidocaina viene usata come solvente, il medicinale può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Calcolosi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone. Ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, con frequenza maggiore con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico. La decisione di interrompere il farmaco deve essere presa dal medico sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente dovuti a ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all'uso di Trimek possa essere un fattore iniziale o concomitante di tale disturbo.

Calcolosi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione di ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di usare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria deve essere presa dal medico sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Encefalopatia.

Sono stati segnalati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un'encefalopatia legata a ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto.

È necessario ridurre al minimo l'immissione del medicinale nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, si deve utilizzare il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento. Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma non si prevede alcun effetto sui neonati allattati a dosi terapeutiche. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. È necessario prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/di rinuncia al trattamento con ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità. Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari complessi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per diverse indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

Dose di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	Una volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità Esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (incluse pielonefrite)
2 g	Una volta al giorno	Pneumonia nosocomiale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2–4 g	Una volta al giorno	Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e sospetto di infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve considerare la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del farmaco.

Alcuni dati indicano che nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, il ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

La dose raccomandata è di 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni locali.

Borrelia di Lyme disseminata [fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)]

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni locali.

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (< 50 kg)

Nei bambini con peso pari o superiore a 50 kg devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite nosocomiale
50–100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e sospetto di infezione batterica
80–100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare del farmaco alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o il precedente trattamento si è rivelato inefficace, la ceftriaxone può essere efficace per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

Dose raccomandata: 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni locali.

Borrelia di Lyme disseminata [fase precoce (II fase) e fase tardiva (III fase)]

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di età

Il medicinale è controindicato nei neonati prematuri con età post-menstruale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20–50 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intraperitoneali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Pneumonia acquisita in comunità Pneumonia nosocomiale Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si sviluppa febbre e vi è sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	Una volta al giorno	Meningite batterica Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di vita che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare del farmaco alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg singolarmente prima dell'intervento.

Sifilide

Dose raccomandata: 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Considerando le raccomandazioni generali per l'antibioticoterapia, il trattamento con ceftriaxone deve essere proseguito per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale ed epatica adeguata, non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati di studio nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale è normale. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti in dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione della funzione epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Il medicinale può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina per l'uso medico.

Somministrazione endovenosa

Il medicinale può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) se necessitano (o si prevede che necessiteranno) di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può verificarsi anche quando il ceftriaxone viene mescolato con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si deve mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Pediatria.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini alle dosi indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi o la dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l’uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento degli enzimi epatici.

La frequenza degli effetti indesiderati con ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Gli eventi sono classificati per frequenza come segue:

molto comune (≥ 1/10)

comune (≥ 1/100 < 1/10)

non comune (≥ 1/1000 < 1/100)

raro (≥ 1/10000 < 1/1000)

frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)

Infezioni e infestazioni: non comune: infezioni fungine genitali; raro: colite pseudomembranosa^b; frequenza sconosciuta^a: sovrainfezioni^b.

Sistema emolinfopoietico: comune: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune: granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza sconosciuta^a: anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Sistema immunitario: frequenza sconosciuta^a: shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità^b, reazione di Jarisch-Herxheimer (vedere «Avvertenze speciali»).

Sistema nervoso: non comune: cefalea, capogiri; raro: encefalopatia; frequenza sconosciuta^a: convulsioni.

Sistema dell’udito e dell’equilibrio: frequenza sconosciuta^a: vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro: broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comune: diarrea^b, feci molli; non comune: nausea, vomito; frequenza sconosciuta^a: pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comune: aumento degli enzimi epatici; frequenza sconosciuta^a: precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare, epatite^c, epatite colostatica^b,c.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune: eruzioni cutanee; non comune: prurito; raro: orticaria; frequenza sconosciuta^a: sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere «Avvertenze speciali»), pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Apparato urinario e reni: raro: ematuria, glucosuria; frequenza sconosciuta^a: oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comune: flebite, dolore nel sito di iniezione, sudorazione; raro: edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune: aumento della creatinina nel sangue; frequenza sconosciuta^a: risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per galattosemia^b, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché le informazioni su questi effetti sono segnalate volontariamente, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza.

^b Vedere la sezione «Avvertenze speciali».

^c Di solito si risolve con l’interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Precipitati del sale di calcio della ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi effetti indesiderati, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo tempo di dimezzamento della ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (ad esempio ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e che presentavano ulteriori fattori di rischio (ad esempio ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e di solito scompaiono dopo l’interruzione della ceftriaxone (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard.

Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati sembra essere inferiore con una somministrazione lenta (20–30 minuti). La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma raramente possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l’interruzione della ceftriaxone, i precipitati di solito scompaiono (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, in luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 25 °C. La soluzione pronta all’uso deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente e per non più di 24 ore a temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità.

La ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non deve essere mescolata né aggiunta ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia». La ceftriaxone non deve essere mescolata con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. La ceftriaxone non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i soluti per nutrizione parenterale (vedere le sezioni «Modalità e posologia», «Avvertenze speciali» e «Effetti indesiderati»).

Per le associazioni con altri antibiotici, si devono utilizzare siringhe o soluzioni separate.

Confezione. Polvere in flaconi di vetro. 1 flacone, oppure 25 flaconi, oppure 50 flaconi per scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. S.R.L. «AVANT», Ucraina.

(confezionamento da prodotto bulk del produttore NSPC Hebei Huamin Pharmaceutical Company Limited, Cina)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03057, Kiev, via Anton Cedyka, 14.

Tel./fax: 044 496 19 94, e-mail: [email protected]