ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TRICEF-S (TRICEF-S)

Composizione:

sostanze attive: ceftriaxone, sulbactam;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1000 mg, sulbactam sodico equivalente a sulbactam 500 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di terza generazione. Ceftriaxone, combinazioni. Codice ATC J01D D54.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Tricef-S è un medicinale antibatterico, combinazione fissa di un antibiotico cefalosporinico di terza generazione per somministrazione parenterale, il ceftriaxone sodico, e un inibitore delle beta-lattamasi, il sulbactam sodico.

Il ceftriaxone è un antibiotico cefalosporinico parenterale di III generazione. L'attività battericida del ceftriaxone è dovuta all'inibizione della sintesi della parete cellulare.

Il sulbactam è un inibitore irreversibile della maggior parte delle principali beta-lattamasi prodotte da microrganismi resistenti alla penicillina. Il sulbactam sodico è un derivato del nucleo fondamentale della penicillina, inibitore irreversibile della beta-lattamasi, utilizzato esclusivamente per via parenterale. Chimicamente è un sodio sulfonato del penicillinate.

Esso esercita un'azione antibatterica significativa solo nei confronti di Neisseriaceae, Acinetobacter calcoaceticus, Bacteroides spp., Branhamella catarrhalis, Pseudomonas cepacia. Il sulbactam interagisce sinergicamente con penicilline e cefalosporine e si lega ad alcuni proteine che inattivano la penicillina, pertanto alcuni ceppi sensibili mostrano una sensibilità aumentata alla combinazione rispetto al monocomponente antibiotico beta-lattamico.

Il sulbactam è attivo nei confronti di (inclusi ceppi produttori di beta-lattamasi):

− Gram-positivi (aerobi): Staphylococcus aureus (ceppi sensibili alla meticillina), stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus pyogenes (beta-emolitico, gruppo A), Streptococcus agalactiae (beta-emolitico, gruppo B), streptococchi beta-emolitici (esclusi gruppi A e B), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae;

Nota. I ceppi di Staphylococcus spp. resistenti alla meticillina sono resistenti alle cefalosporine, inclusa la ceftriaxone. Inoltre, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium e Listeria monocytogenes mostrano resistenza alla ceftriaxone.

− Gram-negativi (aerobi): Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Citrobacter diversus (incluso C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (altri)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (precedentemente denominata Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (altri), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (altri)*, Providencia rettgeri*, Providencia spp. (altri), Salmonella typhi, Salmonella spp. (non tifoidei), Serratia marcescens*, Serratia spp. (altri)*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (altri);

* Alcuni isolati di queste specie sono resistenti alla ceftriaxone, principalmente a causa della produzione di β-lattamasi codificate da cromosomi.

** Alcuni isolati di queste specie sono resistenti alla ceftriaxone a causa della produzione di diverse β-lattamasi mediata da plasmidi.

Nota. Molti ceppi dei microrganismi sopra elencati, con resistenza multipla ad antibiotici come aminopenicilline e ureidopenicilline, cefalosporine di prima e seconda generazione e aminoglicosidi, sono sensibili alla ceftriaxone, ad eccezione di ceppi clinici di P. aeruginosa resistenti alla ceftriaxone. Treponema pallidum è sensibile alla ceftriaxone in vitro e negli studi sugli animali. Tricef-S, come la ceftriaxone, è utilizzato per il trattamento della gonorrea e della sifilide poiché Treponema pallidum è sensibile alla ceftriaxone in vitro e negli esperimenti sugli animali.

− Anaerobi: Bacteroides spp. (inclusi alcuni ceppi di B. fragilis), Clostridium spp. (escluso C. difficile), Fusobacterium spp. (esclusi F. mortiferum e F. varium), Gaffkia anaerobica (precedentemente denominata Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

Nota. Molti ceppi di Bacteroides spp., produttori di beta-lattamasi, in particolare B. fragilis, così come Clostridium difficile, sono resistenti alla ceftriaxone.

Poiché il principio attivo principale del medicinale è la ceftriaxone, la sensibilità al sulbactam è determinata in base alla sensibilità alla ceftriaxone, che può essere valutata mediante metodo di diffusione su disco o metodo di diluizione in serie su agar o brodo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare. Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo di ceftriaxone è approssimativamente la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente. La concentrazione massima plasmatica dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g del medicinale è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall'applicazione. L'area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è di circa 120 e 200 mg/l rispettivamente. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni che superano ampiamente le concentrazioni minime inibenti per la maggior parte dei patogeni significativi vengono raggiunte nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico. Un aumento dell'8-15% della concentrazione plasmatica massima media (Cmax) è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è più marcata in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentaria ed è presente in piccole concentrazioni nel latte materno (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all'albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce con l'aumentare della concentrazione (fino all'85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. La clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene escreto immodificato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, mentre il 40-50% viene escreto immodificato con la bile. L'emivita di eliminazione della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con alterazione della funzione renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo minimo, con un lieve aumento dell'emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L'aumento moderato dell'emivita in caso di alterazione renale è spiegato dall'aumento compensatorio della clearance extrarenale dovuto alla riduzione del legame alle proteine plasmatiche e al conseguente aumento della clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con alterazione della funzione epatica, l'emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all'aumento compensatorio della clearance renale. Ciò avviene anche a causa dell'aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un apparente aumento paradossale della clearance totale del farmaco con un aumento del volume di distribuzione parallelo all'aumento della clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 75 anni, l'emivita media è generalmente 2-3 volte superiore rispetto ai giovani adulti.

Bambini

L'emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. Il livello di ceftriaxone libero può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l'emivita è inferiore rispetto ai neonati o agli adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, lattanti e bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell'emivita, dipendono dalla dose, basata sulla concentrazione totale del farmaco, diminuendo meno che proporzionalmente alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche, pertanto si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l'indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l'efficacia in vivo è la percentuale dell'intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione minima inibente specifica per ciascun microrganismo bersaglio (cioè %T > concentrazione minima inibente).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi sensibili ai componenti del medicinale, negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

polmonite comunitaria e nosocomiale;
otite media batterica acuta;
infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
infezioni ossee e articolari;
infezioni dell'addome;
meningite batterica;
gonorrea.

Il medicinale può essere utilizzato per:

il trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
il trattamento di pazienti con batteriemia associata a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni;
la profilassi preoperatoria delle infezioni in caso di interventi chirurgici.

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni

Ipersensibilità al sulbactam, alla ceftriaxone o a qualsiasi altra cefalosporina.

Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

La ceftriaxone è controindicata:

nei neonati pretermine con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*;
che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftriaxone può dislocare la bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica, aumentando il rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere eventuali controindicazioni all'uso della lidocaina se utilizzata come solvente (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Si rimanda al foglio illustrativo della lidocaina, in particolare alla sezione «Controindicazioni».

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non devono essere utilizzati solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer, la soluzione di Hartmann e altre, per ricostituire la ceftriaxone in flaconi o per diluire la soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, a causa della probabile formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può verificarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. La ceftriaxone non deve essere somministrata contemporaneamente per via endovenosa con soluzioni contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione prolungata contenenti calcio, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in tutti i pazienti tranne i neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l'altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni.

Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale in adulti e neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei neonati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L'associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l'effetto dell'antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto internazionale normalizzato (INR) e di adeguare opportunamente la dose degli antagonisti della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli sierici di aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftriaxone. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci orali contenenti calcio, né tra ceftriaxone somministrata per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti in trattamento con ceftriaxone, è possibile ottenere risultati falsi positivi nel test di Coombs.

La ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsi positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca di glucosio nelle urine mediante metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsi positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato esclusivamente con metodi enzimatici.

La ceftriaxone può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Per tale motivo, si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi (non ormonali) durante il trattamento e per un periodo di 1 mese dopo la fine dello stesso.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l'eliminazione della ceftriaxone. Il probenecid riduce la secrezione tubulare del sulbactam; di conseguenza, aumentano la concentrazione plasmatica e il tempo di dimezzamento del sulbactam, con un conseguente aumento del rischio di intossicazione.

Alcol. L'assunzione di alcol durante il trattamento e nei 5 giorni successivi può causare reazioni quali arrossamento del viso, sudorazione eccessiva, cefalea e tachicardia. Non sono stati osservati effetti simili al disulfiram (tetram) dopo immediata assunzione di alcol a seguito di ceftriaxone. Reazioni analoghe sono state osservate anche con altre cefalosporine. Ai pazienti si raccomanda di essere cauti nell'assunzione di alcolici durante il trattamento con Tricef-S. Nel caso di nutrizione artificiale (orale o parenterale), non devono essere utilizzate soluzioni contenenti etanolo.

Caratteristiche particolari di impiego

Reazioni di ipersensibilità

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale, durante l'impiego di antibiotici beta-lattamici, in particolare ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre progredire verso la sindrome di Couvelaire, una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere intraprese le opportune misure di emergenza.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

Durante l'impiego di ceftriaxone sono stati segnalati casi di gravi reazioni avverse cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica) e la sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale; tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il medicinale può aumentare il tempo di protrombina. Per questo motivo, in caso di sospetto deficit di vitamina K, è necessario determinare il tempo di protrombina.

Reazione di Jarisch-Herxheimer

In alcuni pazienti con infezioni da spirochete può insorgere la reazione di Jarisch-Herxheimer (RJH) poco dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone. La RJH è generalmente uno stato transitorio che si risolve spontaneamente o che può essere trattato con terapia sintomatica. Il trattamento con antibiotico non deve essere interrotto se si verifica la RJH.

Colite / crescita eccessiva di microrganismi resistenti

Sono stati segnalati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di agenti antibatterici, durante l'impiego di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi ceftriaxone e sulbactam. La gravità di queste patologie può variare da lieve a potenzialmente letale.

È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l'uso di ceftriaxone e sulbactam (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l'interruzione della terapia con il medicinale e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con l'uso di altri agenti antibatterici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Litiasi biliare

In caso di ombreggiamento all'ecografia, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone. Ombreggiamenti, erroneamente interpretati come calcoli biliari, sono stati osservati all'ecografia della colecisti, e la loro frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela deve essere esercitata nell'uso del medicinale nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione della terapia con ceftriaxone.

In rari casi, la formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone è stata accompagnata da sintomi clinici. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico, e il medico deve decidere se interrompere il trattamento in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare

In pazienti trattati con ceftriaxone sono stati segnalati casi isolati di pancreatite, probabilmente sviluppatasi a seguito di ostruzione delle vie biliari. La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie intensive pregresse, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari a seguito dell'uso di ceftriaxone possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale

Sono stati segnalati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione di ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del medicinale in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Encefalopatia

È stata segnalata encefalopatia durante l'uso di ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetto di encefalopatia associata a ceftriaxone (ad esempio confusione mentale, alterazioni dello stato psichico, mioclono, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del medicinale Tricef-S.

Anemia emolitica immunomediata

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con agenti antibatterici della classe delle cefalosporine, in particolare ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati segnalati casi di grave anemia emolitica, anche con esito fatale, durante il trattamento con ceftriaxone, sia in adulti che in bambini. Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne viene stabilita l'etiologia.

Trattamento prolungato

Durante un trattamento prolungato, è necessario eseguire regolarmente un emocromo completo.

Interazione con medicinali contenenti calcio

Sono stati descritti casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni di neonati a termine e pretermine di età inferiore a 1 mese, con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio erano stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa diversi.

Non sono stati segnalati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto che in neonati a cui erano stati somministrati ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri medicinali contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che nei neonati esiste un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente, a qualsiasi età, con soluzioni per infusione endovenosa contenenti calcio, anche se somministrati attraverso sistemi di infusione diversi o in sedi diverse. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che siano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi e in sedi diverse del corpo, oppure che il sistema di infusione sia sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di agenti antibatterici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di formazione di precipitati. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che richiedono nutrizione continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, ma attraverso sistemi di infusione diversi e in sedi diverse del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Posologia e modo di somministrazione». Il ceftriaxone contenuto nel medicinale può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica. Per questo motivo, l'uso di ceftriaxone è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale ed epatica grave

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del medicinale (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto sui risultati dei test sierologici

In rari casi, durante il trattamento con il medicinale, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs. Come altri antibiotici, Tricef-S può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nei test non enzimatici per il rilevamento del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con il medicinale, il glucosio nelle urine deve essere determinato mediante metodi enzimatici (vedere la se游戏副本 «Effetti indesiderati»).

L'uso di ceftriaxone può causare una falsa riduzione dei livelli di glucosio nel sangue rilevati con alcuni sistemi di monitoraggio del glucosio. Si deve fare riferimento alle istruzioni per l'uso di ciascun sistema specifico. Se necessario, si devono utilizzare metodi alternativi di test.

Sodio

1 grammo di medicinale contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione se il paziente segue una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso di lidocaina

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere la sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve in alcun caso essere somministrata per via endovenosa.

Smaltimento del medicinale non utilizzato o scaduto

L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta speciale, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Ceftriaxone e sulbactam attraversano la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone/sulbactam in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Ceftriaxone/sulbactam può essere usato durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento

Ceftriaxone e sulbactam passano nel latte materno in basse concentrazioni, ma non si prevede alcun effetto sui neonati allattati al seno quando il medicinale è usato alle dosi terapeutiche. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dall'uso di ceftriaxone, considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato solo se esiste conferma di laboratorio o un fondato sospetto di infezione batterica nel paziente.

Da somministrare per via endovenosa o intramuscolare.

Dosaggio

La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si raccomanda di utilizzare la dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (con peso corporeo ≥ 50 kg): 1–4 g (in termini di ceftriaxone) una volta al giorno.

Pneumonia acquisita in comunità: 1-2 g una volta al giorno.

Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva: 1-2 g una volta al giorno.

Infezioni intra-addominali: 1-2 g una volta al giorno.

Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite): 1-2 g una volta al giorno.

Pneumonia nosocomiale: 2 g una volta al giorno.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli: 2 g una volta al giorno.

Infezioni ossee e articolari: 2 g una volta al giorno.

Meningite batterica: 2–4 g una volta al giorno.

In caso di batteriemia documentata, si raccomanda di considerare l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Nel caso di dosi superiori a 2 g (in termini di ceftriaxone) al giorno, si raccomanda di considerare la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (peso corporeo ≥ 50 kg) che richiedono schemi terapeutici particolari

Otitis media acuta. Può essere somministrata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del medicinale Tricef-S (in termini di ceftriaxone).

Alcuni dati indicano che, in caso di condizione grave del paziente o di precedente terapia inefficace, Tricef-S può essere efficace con somministrazione intramuscolare di 1–2 g (in termini di ceftriaxone) al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico: 2 g (in termini di ceftriaxone) una volta sola prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea: dose singola di 500 mg (in termini di ceftriaxone) per via intramuscolare.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (< 50 kg)

Nei bambini con peso corporeo pari o superiore a 50 kg si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Infezioni intra-addominali: 50–80 mg/kg una volta al giorno.

Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite): 50–80 mg/kg una volta al giorno.

Pneumonia acquisita in comunità e nosocomiale: 50–80 mg/kg una volta al giorno.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli: 50–100 mg/kg (ma non più di 4 g in termini di ceftriaxone) una volta al giorno.

Infezioni ossee e articolari: 50–100 mg/kg (ma non più di 4 g in termini di ceftriaxone) una volta al giorno.

Meningite batterica: 80–100 mg/kg (ma non più di 4 g in termini di ceftriaxone) una volta al giorno.

In caso di batteriemia documentata, si raccomanda di considerare l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Nel caso di dosi superiori a 2 g (in termini di ceftriaxone) al giorno, si raccomanda di considerare la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (peso corporeo < 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare del medicinale Tricef-S alla dose di 50 mg/kg (in termini di ceftriaxone). Alcuni dati indicano che, in caso di condizione grave del bambino o di precedente terapia inefficace, Tricef-S può essere efficace con somministrazione intramuscolare di 50 mg/kg (in termini di ceftriaxone) al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico: 50–80 mg/kg (in termini di ceftriaxone) una volta sola prima dell'intervento chirurgico.

Neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni

La ceftriaxone è controindicata nei neonati prematuri di età inferiore a 41 settimane, calcolata in base all'età gestazionale più l'età cronologica.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per l'uso nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni, in termini di ceftriaxone.

Infezioni intra-addominali: 20–50 mg/kg una volta al giorno.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli: 20–50 mg/kg una volta al giorno.

Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite): 20–50 mg/kg una volta al giorno.

Pneumonia acquisita in comunità e nosocomiale: 20–50 mg/kg una volta al giorno.

Infezioni ossee e articolari: 20–50 mg/kg una volta al giorno.

Meningite batterica: 50 mg/kg una volta al giorno.

In caso di batteriemia documentata, si raccomanda di considerare l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta. Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare del medicinale alla dose di 50 mg/kg (in termini di ceftriaxone).

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico: 20–50 mg/kg (in termini di ceftriaxone) una volta sola prima dell'intervento chirurgico.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In conformità con le raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, il trattamento con il medicinale deve proseguire per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In assenza di compromissione della funzionalità renale ed epatica, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario correggere la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, purché la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati di studi nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone, purché la funzionalità epatica sia normale. Solo nei pazienti con insufficienza renale in fase preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera non deve superare i 2 g (in termini di ceftriaxone).

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del medicinale dopo la dialisi. La ceftriaxone non viene eliminata con dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del medicinale.

Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del medicinale.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Il medicinale Tricef-S può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g (in termini di ceftriaxone) in un'unica sede.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

Il medicinale Tricef-S può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grande calibro. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione ai neonati e ai bambini di età inferiore a 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in 60 minuti per ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La via intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno adatta per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa. Tricef-S è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) se necessitano (o si prevede che necessiteranno) di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone (vedi sezione «Controindicazioni»). Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come soluzione di Ringer o soluzione di Hartmann e altri, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconi o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone può anche verificarsi quando il ceftriaxone viene mescolato con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, la ceftriaxone deve essere somministrata 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Norme per la preparazione della soluzione

Si raccomanda di utilizzare una soluzione fresca.

Non si deve mescolare la soluzione di ceftriaxone nello stesso siringa con altri medicinali, eccetto la soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio, 5 % di soluzione di glucosio, soluzione di Ringer lattato o soluzione di cloruro di sodio al 0,45 % + 2,5 % di glucosio.

È necessario sciacquare il sistema di infusione dopo ogni somministrazione.

Per iniezione intramuscolare, il contenuto del flacone deve essere disciolto in 3,5 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio, 5 % di soluzione di glucosio, soluzione di Ringer lattato o soluzione di cloruro di sodio al 0,45 % + 2,5 % di glucosio.

Per iniezione endovenosa, il contenuto di 1 flacone del medicinale Tricef-S deve essere disciolto in 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Per infusione endovenosa, il contenuto del flacone del medicinale Tricef-S deve essere disciolto in 40 ml di uno dei seguenti fluidi per infusione privi di ioni calcio: soluzione fisiologica allo 0,9 %, soluzione di cloruro di sodio allo 0,45 % + soluzione glucosata al 2,5 %, soluzione glucosata al 5 %, soluzione glucosata al 10 %, destrosio al 6 % in soluzione glucosata al 5 %, acqua per preparazioni iniettabili.

Bambini.

Da somministrare ai bambini secondo le raccomandazioni della sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Tricef-S è controindicato: nei neonati prematuri di età ≤ 41 settimane in base all'età gestazionale; nei neonati a termine di età ≤ 28 giorni con rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina; nei neonati a termine di età ≤ 28 giorni che richiedono somministrazione endovenosa di preparati a base di calcio o infusione di soluzioni contenenti calcio (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea.

Le concentrazioni eccessive di ceftriaxone nel plasma non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico. Per il trattamento del sovradosaggio si raccomanda una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati

Sulbactam in associazione con ceftriaxone è generalmente ben tollerato.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento degli enzimi epatici.

Infezioni e infestazioni: infezioni fungine degli organi genitali, superinfezioni², colite pseudomembranosa².

Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia, neutropenia (associata a trattamento prolungato, reversibile), leucopenia, leucocitosi, linfopenia, granulocitopenia, anemia, anemia emolitica², trombocitopenia, trombocitosi, basofilia, aumento/diminuzione del tempo di protrombina, alterazioni della coagulazione, agranulocitosi.

Patologie gastrointestinali: evacuazioni molli, diarrea², nausea, vomito, meteorismo, alterazioni del gusto, stomatite, glossite, pancreatite², emorragia gastrointestinale.

Patologie del sistema epatobiliare: pseudo-calcolosi della colecisti, precipitati nella colecisti, calcolosi reversibile nei bambini, aumento degli enzimi epatici, ittero nucleare, epatite¹, epatite colostatica¹,².

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, edemi, compresi edemi angioneurotici, pustolosi esantematica acuta generalizzata, esantema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson², necrolisi epidermica tossica², sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici)².

Patologie renali e urinarie: oliguria, ematuria, glucosuria, cilindruria, nefrite interstiziale, precipitati nei reni (reversibili).

Patologie del sistema nervoso: cefalea, capogiri, convulsioni, encefalopatia.

Patologie cardiache: aumento o diminuzione della pressione arteriosa, palpitazioni, sindrome di Kounis.

Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: dispnea, broncospasmo.

Patologie del sistema immunitario: reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, shock anafilattico, ipersensibilità², reazione di Jarisch-Herxheimer².

Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigini.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: flebite, dolore in sede di iniezione, sudorazione, edema, brividi.

Effetti sugli esiti degli esami di laboratorio: aumento della creatinina nel sangue, risultati falsamente positivi nel test di Coombs², risultati falsamente positivi nel test per galattosemia², risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio².

¹Generalmente di carattere reversibile dopo l'interruzione di ceftriaxone.

²Vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Infezioni e infestazioni

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Precipitati di sale calcica di ceftriaxone

Sono stati riportati rari casi di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata endovenosa ceftriaxone in associazione con farmaci contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati di sale calcica di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al periodo di emivita della ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, principalmente in bambini trattati con dosi giornaliere elevate del farmaco (≥ 80 mg/kg/die) o con dosi cumulative superiori a 10 g, nonché in presenza di ulteriori fattori di rischio (ridotto apporto di liquidi, riposo a letto). La formazione di precipitati renali può essere asintomatica o manifestarsi clinicamente e può causare insufficienza renale, che regredisce dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati di sale calcica di ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La somministrazione lenta del farmaco (in 20-30 minuti) sembra ridurre la frequenza di formazione di precipitati. La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l'interruzione di ceftriaxone, i precipitati regrediscono generalmente (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore ai 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer, la soluzione di Hartmann e altre, poiché possono formarsi precipitati. Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i liquidi per nutrizione parenterale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Se prevista una terapia con ceftriaxone in combinazione con un altro antibiotico, i due farmaci non devono essere mescolati nello stesso siringa o nella stessa soluzione per infusione.

Confezione

1500 mg di polvere in flaconi di vetro chiusi con tappi di gomma e sigillati con capsuli d’alluminio con tappi in plastica tipo “flip-off”. 1 o 10 flaconi in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Zeiss Pharmaceuticals Pvt. Ltd. / Zeiss Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Plot No. 72, EPIP, Phase-I, Jharmajri, Baddi, Distt. Solan, (H. P.), India / Plot No. 72, EPIP, Phase-I, Jharmajri, Baddi, Distt. Solan, (H. P.), India

Richiedente. AAR PHARMA FZ-LLC / AAR PHARMA FZ-LLC.

Indirizzo del richiedente. Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates / Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.