Tratace®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TRATACE® (TRITACE®)

Composizione:

principio attivo: ramipril;

1 compressa da 5 mg contiene ramipril 5 mg;

eccipienti: ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, ossido di ferro rosso (E 172), stearilfumarato sodico;

1 compressa da 10 mg contiene ramipril 10 mg;

eccipienti: ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, stearilfumarato sodico.

Forma farmaceutica. compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse allungate di colore rosa pallido con riga di divisione su entrambi i lati; stampigliatura superiore: 5 e logo della società*, stampigliatura inferiore: 5 e HMP* (l'ordine delle stampigliature può variare);

compresse da 10 mg: compresse allungate bianche o quasi bianche con riga di divisione su entrambi i lati; stampigliatura superiore: HMO/HMO.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Inibitori ACE a singolo componente. Ramipril. Codice ATC C09AA05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, è un inibitore dell'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina; chinasi II). Nel plasma e nei tessuti questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostritrice attiva) e la scissione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina portano a un'ampia vasodilatazione. Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è stata mediamente meno marcata nei pazienti di razza nera (origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell'ipertensione arteriosa), rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Proprietà antipertensive. L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Di norma, non si verificano variazioni rilevanti del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza compenso tachicardico.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo si manifesta entro 1-2 ore dall'assunzione orale di una singola dose del farmaco. L'effetto massimo dopo una singola dose orale si verifica generalmente entro 3-6 ore. L'effetto antipertensivo dopo una singola dose dura generalmente fino a 24 ore.

Con un trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia a lungo termine, l'effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L'interruzione improvvisa del trattamento con ramipril non determina un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno del rimbalzo).

Insufficienza cardiaca. È stato dimostrato che il ramipril, somministrato come terapia aggiuntiva alla terapia tradizionale con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci, è efficace nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA. Il farmaco esercita un effetto favorevole sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, riduzione della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Inoltre, riduce l'attivazione neuroendocrina.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari / nefroprotezione.

È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (studio HOPE) che ha coinvolto oltre 9.200 pazienti ai quali è stato somministrato ramipril in aggiunta alla terapia standard. In questo studio sono stati inclusi pazienti con alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari dopo un evento cardiovascolare aterotrombotico (presenza anamnestica di malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica) oppure pazienti con diabete mellito che presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, aumento del colesterolo totale, del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità o fumo).

Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto del miocardio, morte cardiovascolare e ictus, sia singolarmente che in combinazione (punto terminale primario combinato).

Tabella 1. Studio HOPE: risultati principali

Nello studio MICRO-HOPE, pianificato come sottostudio dello studio HOPE, è stato valutato l'effetto dell'aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg al regime terapeutico esistente rispetto al placebo in 3577 pazienti di età pari o superiore a 55 anni (non vi era un limite superiore di età) con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo 2 (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell'analisi primaria hanno dimostrato che una nefropatia conclamata si è sviluppata in 117 (6,5 %) dei partecipanti allo studio che assumevano ramipril e in 149 (8,4 %) di quelli che assumevano il placebo, corrispondente a una riduzione relativa del rischio del 24 %; IC 95 % [3-40], p = 0,027.

Lo studio REIN, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, è stato condotto per valutare l'effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) in 352 pazienti con pressione arteriosa normale o elevata (età compresa tra 18 e 70 anni) che presentavano proteinuria lieve (escrezione urinaria media di proteine > 1 e < 3 g/giorno) o grave (≥ 3 g/giorno) dovuta a nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.

I risultati dell'analisi principale nei pazienti con proteinuria più grave (sottogruppo che ha interrotto prematuramente lo studio poiché è stata dimostrata l'utilità del trattamento nel gruppo ramipril) hanno mostrato che la velocità media di riduzione della VFG era inferiore con ramipril rispetto al placebo: −0,54 (0,66) rispetto a −0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra i gruppi è stata quindi di 0,34 [0,03−0,65] ml/min/mese, pari a circa 4 ml/min/anno; il 23,1 % dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto l'endpoint secondario combinato (raddoppio della creatininemia e/o insufficienza renale terminale, necessitante emodialisi o trapianto renale) rispetto al 45,5 % nel gruppo placebo (p = 0,02).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). In due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull'effetto del telmisartan come monoterapia e in combinazione con ramipril sull'endpoint primario) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei veterani)] è stata valutata la combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o con diabete mellito di tipo 2 e danno d'organo concomitante. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato vantaggi significativi della terapia combinata riguardo agli esiti renali e/o cardiovascolari e alla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le simili caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'effetto dell'aliskiren nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 con endpoint cardiovascolari e renali) ha valutato i benefici dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con un inibitore dell'ACE o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumentato rischio di esiti avversi clinici. Nel gruppo che assumeva aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento degli eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto. Nello studio AIRE hanno partecipato oltre 2000 pazienti con sintomi di scompenso cardiaco in atto o persistente dopo un infarto miocardico. Il trattamento con ramipril è stato avviato da 3 a 10 giorni dopo l'evento di infarto miocardico acuto. Questo studio ha dimostrato che, al termine del periodo di follow-up medio di 15 mesi, la mortalità nel gruppo che assumeva ramipril era del 16,9 %, rispetto al 22,6 % nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione assoluta della mortalità del 5,7 % e a una riduzione relativa del rischio del 27 % (IC 95 % [11−40 %]).

Popolazione pediatrica. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 244 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa (nel 73 % dei quali l'ipertensione arteriosa era primaria), di età compresa tra 6 e 16 anni, i partecipanti hanno ricevuto dosi basse, medie o alte di ramipril per raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti alle dosi per adulti di 1,25 mg; 5 mg e 20 mg, calcolate in base al peso corporeo. Al termine del periodo di 4 settimane, si è rilevato che ramipril non era efficace rispetto all'endpoint primario (riduzione della pressione arteriosa sistolica), ma riduceva la pressione diastolica alla dose più alta del range studiato. È stato dimostrato che sia le dosi medie che quelle alte di ramipril riducono in modo statisticamente significativo la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Questo effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 4 settimane con aumento progressivo della dose, che valutava l'effetto della sospensione del farmaco e che ha coinvolto 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75 % dei quali l'ipertensione arteriosa era primaria). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco, si è osservato un moderato aumento di rimbalzo sia della pressione diastolica che sistolica, ma non statisticamente significativo per il ritorno ai livelli basali in tutti i gruppi di dose del range studiato di ramipril [basse dosi (0,625 mg – 2,5 mg), dosi medie (2,5 mg – 10 mg) o alte dosi (5 mg – 20 mg)] calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell'urina, il grado di assorbimento è almeno del 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45 %.

La concentrazione massima nel plasma di ramiprilato, l'unico metabolita attivo di ramipril, viene raggiunta da 2 a 4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Dopo somministrazione delle dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato a stato stazionario viene raggiunta approssimativamente al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione. Il legame di ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73 %, mentre quello di ramiprilato è del 56 %.

Metabolismo. Ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, etere della dicetopiperazina, acido dicetopiperazina e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per escrezione renale. L'eliminazione della concentrazione plasmatica di ramiprilato è multifasica. A causa del potente legame di saturazione all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, il periodo emivita effettivo è di 13-17 ore per dosi di 5-10 mg e superiore per dosi più basse (1,25-2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell'enzima di legarsi a ramiprilato è di tipo di saturazione.

Dopo somministrazione orale di una dose singola del farmaco, né ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di dosi ripetute non è noto.

Pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione renale, l'escrezione renale di ramiprilato è ridotta e la clearance renale di ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con funzione renale normale.

Pazienti con compromissione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione epatica, il metabolismo di ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche e i livelli plasmatici di ramipril sono aumentati. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelle osservate in soggetti con funzione epatica normale.

Allattamento. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ramipril, i livelli nel latte materno sono risultati inferiori al limite di rilevamento. Tuttavia, l'effetto di un uso ripetuto non è noto.

Popolazione pediatrica. Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa, di età compresa tra 2 e 16 anni e con peso corporeo >10 kg. Dopo somministrazione di dosi comprese tra 0,05 e 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. La concentrazione massima di ramiprilato nel plasma è stata raggiunta entro 2-3 ore. La clearance di ramiprilato ha mostrato una forte correlazione con il logaritmo del peso corporeo (p<0,01) e con la dose del farmaco (p<0,001). Clearance e volume di distribuzione aumentavano proporzionalmente all'età dei bambini in ciascun gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg, nei bambini sono stati raggiunti livelli di esposizione paragonabili a quelli degli adulti con una dose di 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg, nei bambini si raggiungevano livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti con la dose massima raccomandata di 10 mg al giorno negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza. Dopo somministrazione orale a roditori e cani, ramipril non ha mostrato effetti tossici acuti. Studi di somministrazione orale prolungata sono stati condotti su ratti, cani e scimmie. In tutti e tre i tipi di animali sono state osservate alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e del profilo ematico. Nei cani e nelle scimmie che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 250 mg/kg/die, è stato osservato un marcato aumento dell'apparato iuxtaglomerulare, manifestazione dell'attività farmacodinamica di ramipril. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere del farmaco pari rispettivamente a 2, 2,5 e 8 mg/kg/die senza effetti avversi.

Studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno evidenziato proprietà teratogeniche del farmaco. Nessun effetto negativo sulla fertilità è stato osservato né nei maschi né nelle femmine di ratto.

L'amministrazione di ramipril a femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento ha causato danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole alle dosi di 50 mg/kg/die e superiori.

Numerosi test di mutagenesi con diverse metodologie non hanno evidenziato proprietà mutagene o genotossiche di ramipril.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari: riduzione dell'incidenza e della mortalità cardiovascolare in pazienti con:

• malattia cardiovascolare aterotrombotica conclamata (anamnesi positiva per cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica);
• diabete mellito con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento delle malattie renali:

• nefropatia diabetica glomerulare iniziale, indicata dalla presenza di microalbuminuria;
• nefropatia diabetica glomerulare avanzata, indicata dalla presenza di macroproteinuria, in pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»);
• nefropatia glomerulare non diabetica avanzata, indicata dalla presenza di macroproteinuria ≥ 3 g/giorno (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento dell'insufficienza cardiaca con manifestazioni cliniche.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità nella fase acuta dell'infarto miocardico in pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca, a condizione che il trattamento sia iniziato più di 48 ore dopo l'insorgenza dell'infarto miocardico acuto.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale o ad altri inibitori dell'ACE (angiotensina-convergente enzima) (vedere il paragrafo «Composizione»).

Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente manifestatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).

Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell'arteria renale in presenza di un unico rene funzionante.

Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Ramipril non deve essere somministrato a pazienti con ipotensione arteriosa o con stati emodinamicamente instabili.

La somministrazione concomitante del medicinale Tratace® con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

È necessario evitare la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e metodi di trattamento extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento dell'insorgenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacodinamica»).

Combinazioni controindicate.

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo dopo 36 ore dal consumo dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo dopo 36 ore dal consumo dell'ultima dose di ramipril.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con l'uso di specifiche membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di destrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica diversa o di un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Combinazioni che richiedono precauzioni.

Salicati di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello plasmatico di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e le sue combinazioni fisse con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» riguardo ai diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di Tratace®. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono causare alterazioni dell'ematologia. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Salicati di litio. Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, causando un aumento della tossicità del litio. È necessario monitorare attentamente i livelli di litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Si prevede una riduzione dell'effetto antipertensivo di Tratace®. Inoltre, la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può essere associata a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e di aumento dei livelli ematici di potassio.

Sale. Un consumo eccessivo di sale può ridurre l'effetto ipotensivo del medicinale.

Immunoterapia specifica per iposensibilizzazione. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. Possibile aumento del rischio di sviluppare angioedema in pazienti che ricevono contemporaneamente inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. L'inizio di tale terapia deve essere effettuato con cautela (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Inibitori della neprilisina. Sono stati riportati casi di potenziale aumento del rischio di angioedema con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della NEP (neutrale endopeptidasi), ad esempio racécadotril (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sacubitril/valsartan. La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A parte i casi in cui la prosecuzione del trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II è assolutamente necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad un altro farmaco antipertensivo il cui impiego durante la gravidanza è considerato sicuro. Non appena viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con un altro farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati dimostrativi che l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (compreso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, la doppia inibizione del RAAS mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se la terapia con tale doppia inibizione viene considerata assolutamente necessaria, essa deve essere applicata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa.

Pazienti con marcato aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nei pazienti con marcato aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone esiste il rischio di una rapida e significativa riduzione della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale in seguito all’inibizione dell’ACE, in particolare quando l’inibitore dell’ACE o il diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o la dose viene aumentata per la prima volta. Un marcato aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che richiede sorveglianza medica, compreso un controllo costante della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi della valvola aortica o mitrale);
• con stenosi dell’arteria renale unilaterale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con carenza di liquidi o elettroliti (compresi coloro che assumono diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici di grande entità o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa.

In generale, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la carenza di elettroliti prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento è necessaria una particolare sorveglianza medica.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere adeguata, specialmente nelle prime settimane di terapia. È necessario un controllo particolarmente accurato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste un rischio di peggioramento della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale, nonché in caso di coinvolgimento vascolare renale, compresi i pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell’arteria renale.

Angioedema. In pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril, è stato osservato angioedema (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di angioedema aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono indurre angioedema, come inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come il racecadotril).

La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di sviluppo di angioedema, l’assunzione del medicinale Tratace® deve essere interrotta. È necessario iniziare immediatamente un trattamento di emergenza. Il paziente deve rimanere sotto sorveglianza medica per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

In pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi Tratace®, sono stati osservati casi di angioedema intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione. L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni. Prima della desensibilizzazione, l’assunzione del medicinale Tratace® deve essere temporaneamente sospesa.

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi il medicinale Tratace®, si è osservata iperkaliemia. Appartengono al gruppo a rischio di iperkaliemia i pazienti con insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, nonché altri principi attivi che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’associazione con i farmaci sopra menzionati è considerata appropriata, si raccomanda un controllo regolare del livello di potassio nel plasma (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dell’equilibrio elettrolitico. Iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da secrezione inadeguata dell’ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi. Casi di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia, sono stati osservati raramente. Sono stati segnalati anche casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è auspicabile all’inizio del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, con collageneopatie concomitanti (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o che assumono altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE provocano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo del ramipril può essere meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa si osserva più spesso un’ipertensione con bassa attività reninica.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE è stata segnalata tosse. Caratteristica è una tosse non produttiva, persistente e che scompare dopo l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse si deve considerare la possibilità che essa sia causata dall’uso di inibitori dell’ACE.

Contenuto di sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. A causa della mancanza di informazioni sull’uso del ramipril durante l’allattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), non è raccomandato prescrivere questo medicinale alle donne che allattano. È preferibile scegliere altri medicinali il cui uso durante l’allattamento è considerato più sicuro, specialmente nel caso di neonati o lattanti prematuri.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi da abbassamento della pressione arteriosa, come vertigini) possono compromettere la capacità di concentrazione del paziente e ridurre la velocità di reazione, con conseguente rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari).

Questo è generalmente possibile all’inizio del trattamento o nel passaggio da un altro trattamento al medicinale Tratace®. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento di dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e dosi di somministrazione.

Farmaco per somministrazione orale.

Il farmaco Tratace® deve essere assunto quotidianamente alla stessa ora. Tratace® può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco. Le compresse di Tratace® devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

In caso di impossibilità ad assumere la dose prescritta, utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione.

Adulti.

Pazienti che assumono diuretici. All’inizio del trattamento con Tratace® può verificarsi ipotensione arteriosa, evento più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. In tali casi si raccomanda cautela, poiché in questi pazienti è possibile una riduzione del volume ematico circolante (VEC) e/o della concentrazione di elettroliti.

Se possibile, si raccomanda di interrompere l’assunzione del diuretico 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con Tratace® (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento con Tratace® deve iniziare con una dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione). È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli ematici di potassio. La successiva titolazione di Tratace® deve essere adattata in base al valore target di pressione arteriosa.

Iperensione arteriosa.

La dose deve essere adattata individualmente in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego») e ai risultati dei controlli della pressione arteriosa. Tratace® può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antipertensivi di diverse classi (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Dose iniziale. Il trattamento con Tratace® deve essere avviato gradualmente, a partire dalla dose iniziale raccomandata di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Nei pazienti con marcata attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, dopo l’assunzione della dose iniziale può verificarsi un marcato abbassamento della pressione arteriosa. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), e il trattamento deve essere avviato sotto stretta sorveglianza medica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Titolo della dose e dose di mantenimento. La dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento del valore target di pressione arteriosa; la dose massima di Tratace® è di 10 mg al giorno. Generalmente, il farmaco viene assunto una volta al giorno.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Tratace® è di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, la dose deve essere aumentata gradualmente. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo 1-2 settimane di trattamento e successivamente, dopo altre 2-3 settimane, di aumentarla fino alla dose di mantenimento target di 10 mg una volta al giorno.

Trattamento delle malattie renali.

Pazienti con diabete e microalbuminuria.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Tratace® è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose viene aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) e successivamente, dopo altre 2 settimane di trattamento, a 5 mg.

Pazienti con diabete e almeno un fattore di rischio cardiovascolare.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Tratace® è di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del farmaco, durante il proseguimento del trattamento la dose viene aumentata. Dopo 1-2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera di Tratace® a 5 mg e successivamente, dopo altre 2-3 settimane di trattamento, a 10 mg. La dose giornaliera target è di 10 mg.

Pazienti con nefropatia non diabetica, caratterizzata da macroproteinuria ≥ 3 g/giorno.

Dose iniziale. La dose iniziale raccomandata di Tratace® è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. In base alla tollerabilità individuale del paziente, durante il proseguimento del trattamento la dose viene aumentata. Dopo 2 settimane di trattamento si raccomanda di raddoppiare la dose giornaliera a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) e successivamente, dopo altre 2 settimane di trattamento, a 5 mg.

Insufficienza cardiaca con sintomi clinici.

Dose iniziale. Nei pazienti il cui stato è stato stabilizzato con diuretici, la dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) al giorno.

Titolo della dose e dose di mantenimento. La dose di Tratace® viene titolata raddoppiandola ogni 1-2 settimane fino al raggiungimento della dose giornaliera massima di 10 mg. Si raccomanda di suddividere la dose in due somministrazioni.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto in presenza di insufficienza cardiaca.

Dose iniziale. Quarantotto ore dopo l’insorgenza dell’infarto miocardico, ai pazienti con condizioni clinicamente e emodinamicamente stabili viene prescritta una dose iniziale di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno per 3 giorni. Se la dose iniziale di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) viene mal tollerata, si deve assumere una dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno per 2 giorni, seguita da un aumento a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) e successivamente a 5 mg due volte al giorno. Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Titolo della dose e dose di mantenimento. Successivamente, la dose giornaliera viene aumentata raddoppiandola ogni 1-3 giorni fino al raggiungimento della dose di mantenimento target di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose giornaliera di mantenimento viene suddivisa in due somministrazioni.

Se non è possibile aumentare la dose a 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) due volte al giorno, il trattamento deve essere interrotto. L’esperienza nel trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV secondo la classificazione NYHA) immediatamente dopo infarto miocardico è ancora insufficiente. Tuttavia, se si decide di trattare tali pazienti con questo farmaco, si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione) una volta al giorno e di aumentare qualsiasi dose con estrema cautela.

Categorie particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. La dose giornaliera nei pazienti con compromissione della funzionalità renale dipende dal valore di clearance della creatinina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»):

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione)), mentre la dose giornaliera massima è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale (2,5 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione)), mentre la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 10 e 30 ml/min, la dose giornaliera iniziale è di 1,25 mg/giorno (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), mentre la dose giornaliera massima è di 5 mg;
• pazienti con ipertensione arteriosa in emodialisi: durante l’emodialisi, ramipril viene eliminato in misura trascurabile; la dose iniziale è di 1,25 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione), mentre la dose giornaliera massima è di 5 mg; il farmaco deve essere assunto alcune ore dopo la sessione di emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento con Tratace® nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica deve essere avviato sotto stretta sorveglianza medica, e la dose giornaliera massima in questi casi deve essere di 2,5 mg (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione).

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati. In tali casi si deve prescrivere una dose iniziale più bassa, pari a 1,25 mg di ramipril (utilizzare ramipril nella corrispondente titolazione).

Vedere anche le informazioni riportate sopra riguardo alla titolazione del farmaco nei pazienti che assumono diuretici.

Bambini. Tratace® non è raccomandato per i bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché i dati sull’efficacia e sulla sicurezza di questo farmaco in tali pazienti sono insufficienti.

Sovradosaggio.

I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. È necessario monitorare attentamente il paziente e praticare una terapia sintomatica e di supporto. Tra le misure terapeutiche proposte vi sono la detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti) e le misure volte a ripristinare una emodinamica stabile, compresa la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del medicinale Tratace® comprende dati riguardo tosse persistente e reazioni causate da ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati gravi vi sono angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, reazioni gravi a carico della cute e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere calcolato con i dati disponibili). In ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2.

Popolazione pediatrica. La sicurezza di ramipril è stata valutata in 325 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 16 anni in due studi clinici. Secondo i risultati, la natura e la gravità delle reazioni avverse nei bambini erano simili a quelle osservate negli adulti, ma la frequenza di alcune reazioni nei bambini era più alta rispetto agli adulti, in particolare:

Tachicardia, congestione nasale e rinite: frequenti (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e non frequenti (cioè da ≥ 1/1000 a < 1/100) nei pazienti adulti.

Congiuntivite: frequente (cioè da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e rara (cioè da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) nei pazienti adulti.

Tremore ed eruzione orticaria: non frequenti (cioè da ≥ 1/1000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e rari (cioè da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) nei pazienti adulti.

Il profilo generale di sicurezza di ramipril nei bambini e negli adulti non differisce in modo significativo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale.

I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi caso di reazione avversa attraverso il sistema di farmacovigilanza dell'Ucraina.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo non accessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezione. n. 28 (14x2): 14 compresse in un blister; 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SANOFI S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

S.S. 17 KM 22, SCOPPITO (AQ), 67019, Italia