Tritace®

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TRITACE® (TRITACE®)

Composición:

Principio activo: ramiprilo;

1 tableta de 5 mg contiene 5 mg de ramiprilo;

Sustancias auxiliares: hipromelosa, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, óxido de hierro rojo (E 172), estearilfumarato sódico;

1 tableta de 10 mg contiene 10 mg de ramiprilo;

Sustancias auxiliares: hipromelosa, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, estearilfumarato sódico.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 5 mg: tabletas alargadas de color rosa pálido con una ranura de división en ambos lados; impresión superior: 5 y logotipo de la compañía*, impresión inferior: 5 y HMP* (el orden de las impresiones puede variar);

Tabletas de 10 mg: tabletas alargadas blancas o casi blancas con una ranura de división en ambos lados; impresión superior: HMP/HMP.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Inhibidores de la ECA de componente único. Ramiprilo. Código ATC C09AA05.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. El ramiprilato, metabolito activo del profármaco ramipril, es un inhibidor de la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina; cinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora activa) y la degradación del vasodilatador activo, la bradiquinina. La reducción de la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina conducen a una vasodilatación. Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. La respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA ha sido en promedio menos pronunciada en pacientes de raza no negra (origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (población caracterizada por niveles bajos de renina en la hipertensión arterial), en comparación con pacientes de otras razas.

Propiedades antihipertensivas. La administración de ramipril produce una reducción significativa de la resistencia arterial periférica. Habitualmente, no se producen cambios importantes en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial reduce la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, sin que se acompañe de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo comienza entre 1 y 2 horas después de la administración oral de una dosis única. El efecto máximo tras la administración oral de una dos游戏副本 única se alcanza generalmente entre las 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras una dosis única suele mantenerse durante 24 horas.

Con el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo se alcanza tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que, con la terapia a largo plazo, el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que el ramipril, administrado como complemento a la terapia tradicional con diuréticos y, si es necesario, con glucósidos cardíacos, es eficaz en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la NYHA. El fármaco ejerce un efecto favorable sobre la hemodinámica cardíaca (disminución de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). Asimismo, reduce la activación neuroendocrina.

Eficacia clínica y seguridad.

Prevención de enfermedades cardiovasculares / nefroprotección.

Se realizó un estudio preventivo controlado con placebo (estudio HOPE) con la participación de más de 9.200 pacientes que recibieron ramipril además de la terapia estándar. En este estudio participaron pacientes con alto riesgo de presentar enfermedad cardiovascular, tras haber sufrido una enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica) o pacientes con diabetes mellitus que además tuvieran al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión arterial, niveles elevados de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad o tabaquismo).

Este estudio demostró que el ramipril reduce de forma estadísticamente significativa la frecuencia de infarto de miocardio, muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular, tanto por separado como en combinación (punto final primario combinado).

Tabla 1. Estudio HOPE: resultados principales

En el estudio MICRO-HOPE, planificado previamente como parte del estudio HOPE, se evaluó el efecto de añadir ramipril a una dosis de 10 mg al tratamiento existente en comparación con placebo en 3577 pacientes de 55 años o más (no hubo límite superior de edad) con presión arterial normal o elevada, la mayoría de los cuales padecían diabetes tipo 2 (y tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular).

Los resultados del análisis primario mostraron que desarrollaron nefropatía clínicamente significativa 117 (6,5 %) participantes que recibieron ramipril y 149 (8,4 %) que recibieron placebo, lo que representa una reducción relativa del riesgo del 24 %; IC del 95 % [3-40], p = 0,027.

El estudio REIN, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos, se realizó con el objetivo de evaluar el efecto del tratamiento con ramipril sobre la tasa de disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) en 352 pacientes con presión arterial normal o elevada (de 18 a 70 años de edad) que presentaban proteinuria leve (excreción urinaria media de proteína > 1 y < 3 g/día) o severa (≥ 3 g/día) debido a nefropatía crónica no diabética. Ambos subgrupos fueron estratificados prospectivamente.

Los resultados del análisis principal en pacientes con proteinuria más grave (subgrupo que interrumpió prematuramente el estudio porque se demostró beneficio del tratamiento en el grupo de ramipril) mostraron que la tasa media de disminución de la TFG fue menor con ramipril que con placebo: −0,54 (0,66) frente a −0,88 (1,03) ml/min/mes, p = 0,038. Así, la diferencia entre grupos fue de 0,34 [0,03−0,65] ml/min/mes, aproximadamente 4 ml/min/año; el 23,1 % de los pacientes del grupo de ramipril alcanzaron el punto final combinado secundario —duplicación de la concentración plasmática de creatinina y/o enfermedad renal terminal (necesidad de hemodiálisis o trasplante renal)— en comparación con el 45,5 % en el grupo placebo (p = 0,02).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En dos grandes estudios aleatorizados controlados [ONTARGET (estudio sobre el impacto del telmisartán como monoterapia y en combinación con ramipril sobre el punto final primario) y VA NEPHRON-D (estudio sobre nefropatía diabética en veteranos)] se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o con diabetes tipo 2 y signos concomitantes de daño en órganos diana. En el estudio VA NEPHRON-D participaron pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios significativos de la terapia combinada respecto a los resultados renales y/o cardiovasculares ni sobre la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las características farmacodinámicas similares de estos fármacos, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (estudio sobre el impacto del aliskiren en pacientes con diabetes tipo 2 utilizando puntos finales cardiovasculares y renales) evaluó las ventajas de añadir aliskiren al tratamiento estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. Este estudio se interrumpió prematuramente debido al aumento del riesgo de resultados clínicos adversos. En el grupo que recibió aliskiren, en comparación con el grupo placebo, se observó una mayor frecuencia de muertes por causas cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares, así como un aumento en la frecuencia de eventos adversos graves de especial interés (hiperkalemia, hipotensión arterial y disfunción renal).

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio. En el estudio AIRE participaron más de 2000 pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras un infarto de miocardio. El tratamiento con ramipril comenzó entre los 3 y 10 días tras el infarto agudo de miocardio. Este estudio mostró que, tras un período medio de seguimiento de 15 meses, la mortalidad en el grupo que recibió ramipril fue del 16,9 % frente al 22,6 % en el grupo placebo. Esto representa una reducción absoluta de la mortalidad del 5,7 % y una reducción relativa del riesgo del 27 % (IC del 95 % [11−40 %]).

Población pediátrica. En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 244 pacientes pediátricos con hipertensión arterial (el 73 % con hipertensión arterial primaria), de 6 a 16 años de edad, los participantes recibieron dosis bajas, medias o altas de ramipril con el fin de alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato equivalentes al rango de dosis en adultos de 1,25 mg; 5 mg y 20 mg ajustadas por peso corporal. Tras un período de 4 semanas, se observó que ramipril no fue eficaz respecto al punto final primario —reducción de la presión arterial sistólica—, aunque redujo la presión diastólica con la dosis más alta del rango estudiado. Se demostró que tanto las dosis medias como las altas de ramipril redujeron significativamente desde el punto de vista estadístico la presión arterial sistólica y diastólica en niños con hipertensión arterial confirmada.

Este efecto no se observó en un estudio aleatorizado, doble ciego, de escalonamiento de dosis de 4 semanas de duración, que evaluó el efecto de la retirada del fármaco e incluyó a 218 pacientes pediátricos de 6 a 16 años (el 75 % con hipertensión arterial primaria). En este estudio, tras la retirada del fármaco se observó un ligero aumento rebote tanto de la presión sistólica como diastólica, aunque no fue estadísticamente significativo respecto a la recuperación de la presión al nivel basal en todos los grupos de dosis del rango estudiado de ramipril [dosis bajas (0,625 mg – 2,5 mg), dosis medias (2,5 mg – 10 mg) o dosis altas (5 mg – 20 mg)] ajustadas por peso corporal. En la población pediátrica estudiada, ramipril no mostró un efecto dosis-dependiente lineal.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, ramipril se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza dentro de la primera hora. Según la cantidad de sustancia detectada en la orina, el grado de absorción es al menos del 56 % y no se ve significativamente afectado por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo, ramiprilato, tras la administración oral de ramipril a dosis de 2,5 mg y 5 mg, es del 45 %.

La concentración máxima en plasma de ramiprilato, el único metabolito activo de ramipril, se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración de ramipril. Tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día, la concentración en equilibrio de ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente al cuarto día de tratamiento.

Distribución. La unión de ramipril a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 73 %, y la de ramiprilato del 56 %.

Metabolismo. Ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, éter de diketopiperazina, ácido diketopiperazina y glucurónidos de ramipril y ramiprilato.

Eliminación. La eliminación de los metabolitos se produce principalmente por excreción renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del enzima, ramiprilato presenta una fase terminal prolongada de eliminación a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración repetida de ramipril una vez al día, la semivida efectiva es de 13-17 horas para dosis de 5-10 mg y más larga para dosis más bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad del enzima para unirse al ramiprilato es saturable.

Tras la administración oral de una dosis única del fármaco, ni ramipril ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto de la administración repetida de dosis múltiples.

Pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de ramiprilato está reducida, y el aclaramiento renal de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto conduce a un aumento de la concentración de ramiprilato en plasma, que disminuye más lentamente que en individuos con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función hepática, el metabolismo de ramipril a ramiprilato se ralentiza debido a una disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, y los niveles plasmáticos de ramipril están elevados. Sin embargo, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no difieren de las observadas en individuos con función hepática normal.

Lactancia. Tras la administración de una dosis única de ramipril por vía oral, los niveles en la leche materna fueron inferiores al límite de detección. No obstante, el efecto tras la administración múltiple no se conoce.

Población pediátrica. El perfil farmacocinético de ramipril se estudió en 30 pacientes pediátricos con hipertensión arterial, de 2 a 16 años de edad y con peso corporal >10 kg. Tras la administración de dosis de 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril se metabolizó rápidamente y en gran medida a ramiprilato. La concentración máxima de ramiprilato en plasma se alcanzó entre 2 y 3 horas. El aclaramiento de ramiprilato mostró una fuerte correlación con el logaritmo del peso corporal (p<0,01) y con la dosis del fármaco (p<0,001). El aclaramiento y el volumen de distribución aumentaron proporcionalmente con la edad de los niños en cada grupo de dosificación. Con una dosis de 0,05 mg/kg en niños se alcanzaron niveles de exposición comparables a los observados en adultos con una dosis de 5 mg de ramipril. Con una dosis de 0,2 mg/kg en niños se alcanzaron niveles de exposición superiores a los obtenidos con la dosis máxima recomendada de 10 mg al día en adultos.

Datos preclínicos de seguridad. Tras la administración oral en roedores y perros, se demostró que ramipril no produce efectos tóxicos agudos. Se realizaron estudios de administración oral prolongada en ratas, perros y monos. En las tres especies se observaron alteraciones en el equilibrio electrolítico y en el perfil sanguíneo. En perros y monos que recibieron el fármaco a una dosis de 250 mg/kg/día se observó un marcado aumento del aparato yuxtaglomerular, un efecto relacionado con la actividad farmacodinámica de ramipril. Las ratas, perros y monos toleraron dosis diarias de 2; 2,5 y 8 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos adversos.

Los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, conejos y monos no revelaron propiedades teratogénicas del fármaco. No se observó efecto negativo sobre la fertilidad ni en machos ni en hembras de rata.

La administración de ramipril a hembras de rata durante el embarazo y la lactancia provocó daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia a dosis de 50 mg/kg/día o superiores.

Numerosos ensayos de mutagenicidad utilizando diferentes sistemas de prueba no revelaron propiedades mutagénicas o genotóxicas de ramipril.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial.

Prevención de enfermedades cardiovasculares: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con:

• enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de enfermedad coronaria isquémica, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica);
• diabetes y al menos un factor de riesgo cardiovascular (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Tratamiento de enfermedad renal:

• nefropatía diabética glomerular inicial, evidenciada por microalbuminuria;
• nefropatía diabética glomerular manifiesta, evidenciada por macroproteinuria, en pacientes con al menos un factor de riesgo cardiovascular (véase la sección «Propiedades farmacológicas»);
• nefropatía no diabética glomerular manifiesta, evidenciada por macroproteinuria ≥ 3 g/día (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio: reducción de la mortalidad en la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardíaca, siempre que el tratamiento se inicie más de 48 horas después del evento.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a otros inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) (véase la sección «Composición»).

Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente ocurrido durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de angiotensina II).

Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria renal en un riñón único funcional.

Embarazo y planificación del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

No se debe administrar ramipril a pacientes con hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.

El uso concomitante del medicamento Tritace® con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o disfunción renal (velocidad de filtración glomerular [TFG] < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Farmacodinámica»).

Debe evitarse la administración concomitante de inhibidores de la ECA con métodos terapéuticos extracorpóreos que impliquen contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos, como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Combinaciones contraindicadas.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramipril debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de ramipril.

Los métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, están contraindicados debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, debe considerarse el uso de una membrana de diálisis alternativa o de otro fármaco antihipertensivo de diferente clase.

Combinaciones que requieren precauciones.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan la concentración plasmática de potasio (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim y sus combinaciones fijas con sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporina). Puede producirse hiperkalemia; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles plasmáticos de potasio.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias capaces de reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Debe esperarse un aumento del riesgo de hipotensión arterial (véase la sección «Precauciones de uso» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoactivos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo de Tritace®. Se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden provocar alteraciones en el perfil sanguíneo. Aumenta la probabilidad de reacciones hematológicas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sales de litio. Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, lo que podría aumentar su toxicidad. Es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de litio.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas. Se recomienda un control cuidadoso de la glucemia.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico. Se espera una reducción del efecto antihipertensivo de Tritace®. Además, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de deterioro de la función renal y aumento de los niveles séricos de potasio.

Sal. Un consumo excesivo de sal puede reducir el efecto antihipertensivo del medicamento.

Desensibilización específica. Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides por picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) o vildagliptina. Puede aumentar el riesgo de angioedema en pacientes que reciben simultáneamente inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. El inicio de este tratamiento debe hacerse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la neprilisina. Se han notificado casos de posible aumento del riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y un inhibidor de la NEP (endopeptidasa neutra), como racécadotril (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sacubitrilo/valsartán. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema.

Características de uso.

Grupos de pacientes especiales

Embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Excepto cuando la continuación del tratamiento con un inhibidor de la ECA/antagonista de los receptores de la angiotensina II sea absolutamente necesaria, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a otro medicamento antihipertensivo cuyo uso durante el embarazo se considere seguro. Tan pronto como se diagnostique el embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si es necesario, iniciarse con otro medicamento (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que demuestran que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por ello, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskireno (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Si la terapia con este tipo de bloqueo dual se considera absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Pacientes con riesgo especial de hipotensión arterial.

Pacientes con actividad marcadamente elevada del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con actividad marcadamente elevada del sistema renina-angiotensina-aldosterona existe riesgo de una reducción brusca y significativa de la presión arterial y deterioro de la función renal tras la inhibición de la ECA, especialmente si el inhibidor de la ECA o un diurético concomitante se administra por primera vez o si se aumenta la dosis por primera vez. Un aumento significativo de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona que requiera vigilancia médica, incluyendo control constante de la presión arterial, puede esperarse, por ejemplo, en pacientes:

• con hipertensión arterial grave;
• con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa al flujo de entrada o salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal y una segunda función renal operativa;
• con déficit de líquidos o electrolitos (incluyendo aquellos que reciben diuréticos) o que puedan desarrollarlo;
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que se sometan a cirugías mayores o que reciban anestesia con agentes que puedan causar hipotensión arterial.

Generalmente, se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, tales medidas correctivas deben evaluarse cuidadosamente en cuanto al riesgo de sobrecarga de volumen).

Insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. Durante la fase inicial del tratamiento se requiere vigilancia médica especial.

Pacientes de edad avanzada. Véase la sección «Posología y forma de administración».

Intervención quirúrgica. Siempre que sea posible, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), como ramipril, debe interrumpirse un día antes de la cirugía.

Control de la función renal. La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento, y la dosis debe ajustarse, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Se requiere un control especialmente riguroso en pacientes con disfunción renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal, así como en caso de afectación vascular renal, incluyendo pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal hemodinámicamente significativa.

Edema angioneurótico. En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se ha observado edema angioneurótico (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de edema angioneurótico aumenta en pacientes que reciben simultáneamente otros medicamentos que pueden provocarlo, como inhibidores de la mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina o inhibidores de la neprilisina (NEP) (como el racecadotril).

La combinación de ramipril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se desarrolla edema angioneurótico, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Tritace®. Debe iniciarse tratamiento de urgencia inmediatamente. El paciente debe permanecer bajo vigilancia médica durante al menos 12-24 horas y puede ser dado de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo Tritace®, se han descrito casos de edema angioneurótico intestinal (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización. El uso de inhibidores de la ECA aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a veneno de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una desensibilización, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Tritace®.

Control del equilibrio electrolítico. Hipokalemia. En algunos pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo Tritace®, se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus no controlada, pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, otros principios activos que aumentan la concentración de potasio en plasma, o pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera adecuada la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente los niveles plasmáticos de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del equilibrio electrolítico. Hiponatremia. En algunos pacientes que han recibido ramipril, se ha observado síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, seguido de hiponatremia. Se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de sodio en personas de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Neutropenia/agranulocitosis. Rara vez se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posibles leucopenias, se recomienda controlar el recuento de leucocitos en sangre. Se recomienda un control más frecuente al inicio del tratamiento y en pacientes con disfunción renal, colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) o que tomen otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el hemograma (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en otros grupos raciales. Como otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor de ramipril puede ser menos marcado en pacientes de raza negra en comparación con otros grupos raciales. Esto puede deberse a que la hipertensión arterial con baja actividad de renina es más frecuente en pacientes de raza negra.

Tos. Se ha notificado tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva, persistente y desaparece tras la interrupción del tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe considerarse la posibilidad de que sea causada por inhibidores de la ECA.

Contenido de sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse inmediatamente la administración del medicamento y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. Debido a la falta de información sobre el uso de ramipril durante la lactancia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), no se recomienda administrar este medicamento a mujeres que amamantan. Se debe preferir el uso de otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o neonatos prematuros.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión como mareo) pueden afectar la capacidad de concentración del paciente y reducir su velocidad de reacción, lo que representa un riesgo en situaciones donde estas cualidades son especialmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria).

Esto generalmente ocurre al inicio del tratamiento o al cambiar de otro medicamento al tratamiento con Tritace®. Tras la administración de la primera dosis o tras un aumento de dosis, no se recomienda conducir vehículos ni trabajar con maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

Medicamento para administración oral.

Se recomienda tomar Tritace® diariamente a la misma hora. El medicamento puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del fármaco. Las tabletas de Tritace® deben tragarse enteras con agua. No deben masticarse ni triturarse.

En caso de no poder utilizar la dosis prescrita, se recomienda utilizar ramipril en la dosificación correspondiente.

Adultos.

Pacientes que toman diuréticos. Al iniciar el tratamiento con Tritace® puede presentarse hipotensión arterial, cuya aparición es más probable en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente. En tales casos se recomienda precaución, ya que estos pacientes podrían presentar una reducción del volumen circulante total y/o de la concentración de electrolitos.

Si es posible, se recomienda suspender el diurético 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con Tritace® (véase la sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a quienes no se pueda suspender el diurético, el tratamiento con Tritace® debe iniciarse con una dosis de 1,25 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente). Se debe controlar cuidadosamente la función renal y los niveles séricos de potasio. La dosificación posterior de Tritace® debe ajustarse según el nivel objetivo de presión arterial.

Hipertensión arterial.

La dosis debe individualizarse según las características clínicas del paciente (véase la sección «Precauciones de uso») y los resultados de las mediciones de presión arterial. Tritace® puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos de diferentes clases (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Dosis inicial. El tratamiento con Tritace® debe iniciarse gradualmente, comenzando con la dosis inicial recomendada de 2,5 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) una vez al día.

En pacientes con una activación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tras la primera dosis puede producirse una disminución importante de la presión arterial. Para estos pacientes, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente), y el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. La dosis puede duplicarse cada 2-4 semanas hasta alcanzar el nivel objetivo de presión arterial; la dosis máxima de Tritace® es de 10 mg al día. Habitualmente, el medicamento se toma una vez al día.

Prevención de enfermedades cardiovasculares.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Tritace® es de 2,5 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al fármaco, la dosis debe aumentarse progresivamente. Se recomienda duplicar la dosis tras 1-2 semanas de tratamiento y, posteriormente, aumentarla a la dosis de mantenimiento objetivo de 10 mg una vez al día tras 2-3 semanas más.

Tratamiento de enfermedades renales.

Pacientes con diabetes y microalbuminuria.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Tritace® es de 1,25 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al fármaco, la dosis se incrementa progresivamente durante el tratamiento continuado. Tras 2 semanas de tratamiento, se recomienda duplicar la dosis diaria única a 2,5 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente), y tras otras 2 semanas más, aumentarla a 5 mg.

Pacientes con diabetes y al menos un factor de riesgo cardiovascular.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Tritace® es de 2,5 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual al fármaco, la dosis se incrementa progresivamente durante el tratamiento continuado. Tras 1-2 semanas de tratamiento, se recomienda duplicar la dosis diaria de Tritace® a 5 mg, y tras 2-3 semanas más, aumentarla a 10 mg. La dosis diaria objetivo es de 10 mg.

Pacientes con nefropatía no diabética, caracterizada por la presencia de macroproteinuria ≥ 3 g/día.

Dosis inicial. La dosis inicial recomendada de Tritace® es de 1,25 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Dependiendo de la tolerancia individual del paciente al fármaco, la dosis se incrementa progresivamente durante el tratamiento continuado. Tras 2 semanas de tratamiento, se recomienda duplicar la dosis diaria única a 2,5 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente), y tras otras 2 semanas más, aumentarla a 5 mg.

Insuficiencia cardíaca con manifestaciones clínicas.

Dosis inicial. En pacientes cuyo estado se ha estabilizado tras el tratamiento con diuréticos, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. La dosis de Tritace® se ajusta duplicándose cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima de 10 mg. Se recomienda fraccionar la dosis en dos tomas.

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio en presencia de insuficiencia cardíaca.

Dosis inicial. A las 48 horas del infarto de miocardio, en pacientes cuyo estado sea clínica e hemodinámicamente estable, se administra una dosis inicial de 2,5 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) dos veces al día durante 3 días. Si la dosis inicial de 2,5 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) es mal tolerada, debe administrarse 1,25 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) dos veces al día durante 2 días, seguido de un aumento a 2,5 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) y posteriormente a 5 mg dos veces al día. Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento. Posteriormente, la dosis diaria se incrementa mediante duplicaciones sucesivas con intervalos de 1-3 días hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 5 mg dos veces al día.

Siempre que sea posible, la dosis diaria de mantenimiento se dividirá en dos tomas.

Si no es posible aumentar la dosis a 2,5 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) dos veces al día, el tratamiento debe suspenderse. Aún no existe suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase funcional IV según la clasificación de la New York Heart Association, NYHA) inmediatamente tras un infarto de miocardio. Si aún así se decide tratar a estos pacientes con este medicamento, se recomienda iniciar la terapia con una dosis de 1,25 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente) una vez al día, y cualquier aumento de la dosis debe realizarse con extrema precaución.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal. La dosis diaria en pacientes con alteración de la función renal depende del valor de aclaramiento de creatinina (véase la sección «Propiedades farmacológicas»):

• si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min, no es necesaria la corrección de la dosis inicial (2,5 mg/día (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente)), y la dosis diaria máxima es de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, no es necesaria la corrección de la dosis inicial (2,5 mg/día (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente)), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 10-30 ml/min, la dosis diaria inicial es de 1,25 mg/día (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente), y la dosis diaria máxima es de 5 mg;
• pacientes con hipertensión arterial en hemodiálisis: durante la hemodiálisis, el ramipril se elimina en escasa medida; la dosis inicial es de 1,25 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente), y la dosis diaria máxima es de 5 mg; el medicamento debe tomarse varias horas después de la sesión de hemodiálisis.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). El tratamiento con Tritace® en pacientes con alteración de la función hepática debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, y la dosis diaria máxima en estos casos debe ser de 2,5 mg (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente).

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja y el ajuste posterior de la dosis debe realizarse de forma más gradual debido al mayor riesgo de efectos adversos, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles. En estos casos, debe administrarse una dosis inicial más baja: 1,25 mg de ramipril (utilizar ramipril en la dosificación correspondiente).

Véase también la información anterior sobre la dosificación en pacientes que reciben diuréticos.

Niños. No se recomienda el uso de Tritace® en niños (menores de 18 años), ya que no existen datos suficientes sobre su eficacia y seguridad en esta población.

Sobredosificación.

Los síntomas asociados con la sobredosificación de inhibidores de la ECA pueden incluir vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada o shock), bradicardia, alteraciones del equilibrio electrolítico e insuficiencia renal. Se debe observar cuidadosamente al paciente y aplicar un tratamiento sintomático y de soporte. Entre las medidas terapéuticas propuestas se incluyen la desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de agentes adsorbentes) y otras medidas dirigidas a restablecer una hemodinámia estable, incluyendo la administración de agonistas de los receptores alfa-1 o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, el metabolito activo del ramipril, se elimina mal del torrente sanguíneo sistémico mediante hemodiálisis.

Efectos adversos.

El perfil de seguridad del medicamento Tritace® incluye datos sobre tos persistente y reacciones provocadas por hipotensión arterial. Entre las reacciones adversas graves se encuentran el angioedema, hiperkalemia, alteración de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); desconocido (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2.

Población pediátrica. La seguridad del ramiprilo fue estudiada en 325 niños y adolescentes de 2 a 16 años de edad en dos estudios clínicos. Según los resultados, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños fueron similares a los observados en adultos, aunque la frecuencia de algunas reacciones fue mayor en niños que en adultos, específicamente:

Taquicardia, congestión nasal y rinitis: frecuentes (es decir, de ≥ 1/100 a < 1/10) en la población pediátrica y poco frecuentes (es decir, de ≥ 1/1000 a < 1/100) en pacientes adultos.

Conjuntivitis: frecuentes (es decir, de ≥ 1/100 a < 1/10) en la población pediátrica y raras (es decir, de ≥ 1/10 000 a < 1/1000) en pacientes adultos.

Temblor y urticaria: poco frecuentes (es decir, de ≥ 1/1000 a < 1/100) en la población pediátrica y raras (es decir, de ≥ 1/10 000 a < 1/1000) en pacientes adultos.

El perfil general de seguridad del ramiprilo en niños y adultos no difiere significativamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier caso de reacción adversa a través del sistema de farmacovigilancia de Ucrania.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Envase. Nº 28 (14x2): 14 comprimidos en blíster; 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. SANOFI S.R.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

S.S. 17 KM 22, SCOPPITO (AQ), 67019, Italia