Topraz

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO TOPRAZ (TOPRAZ)

Composizione:

Principio attivo: pantoprazolo;

1 flaconcino contiene pantoprazolo sodico sesquidrato equivalente a 40,0 mg di pantoprazolo.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali proprietà fisico-chimiche: massa porosa liofilizzata o polvere, di colore bianco o quasi bianco, contenuta in un flacone di vetro trasparente chiuso con tappo di gomma grigio e sigillato con capsula d'alluminio con disco di polipropilene di colore blu.

La soluzione ricostituita è una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaco per il trattamento delle malattie da iperacidità. Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02B C02.

Proprietà farmacodinamiche.

Pantoprazolo — un benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco mediante un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali. Il pantoprazolo viene trasformato nella sua forma attiva nell'ambiente acido delle cellule parietali, dove inibisce l'enzima H+-K+-ATPasi, bloccando così la fase finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. L'inibizione è dose-dipendente e riduce sia la secrezione basale che quella stimolata dell'acido. La maggior parte dei pazienti è libera dai sintomi entro 2 settimane. L'uso del pantoprazolo, come di altri inibitori della pompa protonica (IPP) e di inibitori dei recettori H2, riduce l'acidità gastrica e di conseguenza aumenta la secrezione di gastrina proporzionalmente alla riduzione dell'acidità. L'aumento della secrezione di gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all'enzima a valle rispetto al recettore cellulare, può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L'effetto dopo somministrazione orale e endovenosa è equivalente.

Con l'uso di pantoprazolo aumenta il livello di gastrina a digiuno. Con un trattamento a breve termine, il livello di gastrina nella maggior parte dei casi non supera il limite superiore della norma. Con un trattamento prolungato, il livello di gastrina aumenta nella maggior parte dei casi di circa due volte. Un aumento eccessivo si verifica tuttavia solo in singoli casi. Di conseguenza, in un piccolo numero di casi con trattamento prolungato si osserva un lieve o moderato aumento del numero di cellule entero-cromaffini (cellule ECL) nello stomaco (simile all'iperplasia adenomatosa). Tuttavia, secondo gli studi effettuati, la formazione di cellule precursori di tumori neuroendocrini (iperplasia atipica) o di tumori neuroendocrini dello stomaco, osservata negli esperimenti sugli animali, non si verifica nell'uomo.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, non si può escludere un effetto del trattamento prolungato (oltre un anno) con pantoprazolo sui parametri endocrini della tiroide.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Aumenta anche il livello di cromogranina A (CgA) a causa della riduzione dell'acidità del succo gastrico. Un livello elevato di CgA può interferire con l'indagine dei tumori neuroendocrini.

I dati pubblicati disponibili indicano che l'uso di inibitori della pompa protonica deve essere interrotto per un periodo da 5 giorni a 2 settimane prima della misurazione del livello di CgA. Questo è necessario affinché il livello di CgA, che può essere aumentato a causa del trattamento con inibitori della pompa protonica, ritorni al range di controllo.

Proprietà farmacocinetiche.

Assorbimento. Le proprietà farmacocinetiche non cambiano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell'intervallo di dosi da 10 a 80 mg, la farmacocinetica del pantoprazolo nel plasma rimane lineare sia dopo somministrazione orale che endovenosa.

Distribuzione. Il legame del pantoprazolo alle proteine plasmatiche è di circa il 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg.

Biotrasformazione. La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente nel fegato. La via metabolica principale è la demetilazione tramite CYP2C19, seguita da coniugazione solfato; altre vie metaboliche includono l'ossidazione tramite CYP3A4.

Eliminazione. Il periodo di emivita terminale è di circa 1 ora e il clearance è di 0,1 l/ora/kg. Sono stati osservati alcuni casi di ritardo nell'eliminazione. A causa del legame specifico del pantoprazolo alle pompe protoniche delle cellule parietali, il periodo di emivita non corrisponde alla durata d'azione molto più lunga (inibizione della secrezione acida).

La maggior parte dei metaboliti del pantoprazolo viene eliminata con le urine (circa l'80%), il resto con le feci. Il metabolita principale sia nel siero che nelle urine è il desmetilpantoprazolo coniugato con solfato. Il periodo di emivita del metabolita principale (circa 1,5 ore) è leggermente superiore a quello del pantoprazolo.

Gruppi particolari di pazienti.

Metabolizzatori lenti. Circa il 3% dei caucasici presenta un'attività enzimatica CYP2C19 ridotta — questi soggetti sono definiti metabolizzatori lenti. In questi individui, il metabolismo del pantoprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dall'enzima CYP3A4. Dopo una dose singola di 40 mg di pantoprazolo, l'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-plasma/tempo (AUC) è risultata circa 6 volte maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto a quelli con enzima CYP2C19 funzionalmente attivo (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatica massima media è aumentata di circa il 60%. Questi risultati non influiscono sul dosaggio del pantoprazolo.

Alterazioni della funzionalità renale. Non sono necessarie raccomandazioni per la riduzione del dosaggio del pantoprazolo nei pazienti con funzionalità renale compromessa (inclusi pazienti in dialisi). Come nei soggetti sani, anche in questi pazienti il periodo di emivita del pantoprazolo è breve. Solo piccole quantità di pantoprazolo vengono dializzate. Nonostante il metabolita principale abbia un periodo di emivita moderatamente prolungato (2–3 ore), l'eliminazione rimane rapida, pertanto non si verifica cumulo.

Alterazioni della funzionalità epatica. Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classi A e B secondo Child-Pugh) il periodo di emivita aumenti fino a 7–9 ore e l'AUC aumenti di 5–7 volte, la concentrazione massima nel siero aumenta solo leggermente — di 1,5 volte rispetto a quella nei volontari sani.

Pazienti anziani. L'aumento lieve di AUC e Cmax osservato nei volontari di età avanzata rispetto ai volontari più giovani non ha rilevanza clinica.

Bambini. Dopo somministrazione endovenosa singola di pantoprazolo alle dosi di 0,8 o 1,6 mg/kg a bambini di età compresa tra 2 e 16 anni, non è stata osservata una correlazione significativa tra il clearance del pantoprazolo e l'età o il peso corporeo del paziente. L'AUC e il volume di distribuzione corrispondono ai dati ottenuti negli studi con adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

TOPRAZ è indicato per l'uso negli adulti per il trattamento di:

• esofagite da reflusso,
• ulcera gastrica e duodenale,
• sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni patologiche ipersecretrici.

Controindicazioni. Ipersensibilità alla sostanza attiva o ai derivati della benzimidazolo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci la cui assorbimento dipende dal pH. A causa dell'inibizione completa e prolungata della secrezione acida, il pantoprazolo può influenzare l'assorbimento di farmaci per i quali il valore del pH del succo gastrico è un fattore importante della loro biodisponibilità (ad esempio, alcuni antifungini azolici come il chetoconazolo, l'itraconazolo, il posaconazolo, o altri farmaci come l'erlotinib).

Inibitori della proteasi dell'HIV. Non è raccomandato l'uso concomitante di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell'HIV (come l'atazanavir), il cui assorbimento dipende dal pH intragastrico, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Nel caso in cui l'associazione tra inibitori della proteasi dell'HIV e inibitori della pompa protonica non possa essere evitata, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (ad esempio, carica virale). Non si deve superare la dose giornaliera di pantoprazolo di 20 mg. Potrebbe rendersi necessaria una regolazione della dose degli inibitori della proteasi dell'HIV.

Cumarinici anticoagulanti (fenprocumone e warfarin).

L'uso concomitante di pantoprazolo con warfarin o fenprocumone non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin, fenprocumone o INR (Indice di Normalizzazione Internazionale). Tuttavia, sono stati riportati aumenti dell'INR e allungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano concomitantemente IPP e warfarin o fenprocumone. L'aumento dell'INR e l'allungamento del tempo di protrombina possono portare allo sviluppo di emorragie patologiche e persino alla morte. In caso di tale uso concomitante, è necessario effettuare un monitoraggio dell'INR e del tempo di protrombina.

Metotrexato. È stato riportato che l'assunzione contemporanea di alte dosi di metotrexato (ad esempio, 300 mg) e inibitori della pompa protonica aumenta i livelli ematici di metotrexato in alcuni pazienti. Ai pazienti che assumono alte dosi di metotrexato, ad esempio quelli affetti da cancro o psoriasi, si raccomanda di interrompere temporaneamente il trattamento con pantoprazolo.

Altre interazioni. Il pantoprazolo è principalmente metabolizzato nel fegato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. Il principale percorso metabolico è la demetilazione mediata da CYP2C19; altri percorsi metabolici includono l'ossidazione mediata da CYP3A4. Studi con farmaci che sono anch'essi metabolizzati attraverso questi percorsi, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina e contraccettivi orali contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative. Non può essere esclusa un'interazione tra pantoprazolo e altri farmaci metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico.

I risultati di diversi studi sulle possibili interazioni indicano che il pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate tramite CYP1A2 (ad esempio, caffeina, teofillina), CYP2C9 (ad esempio, piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (ad esempio, metoprololo), CYP2E1 (ad esempio, etanolo), né interferisce con l'assorbimento del digossina dipendente dalla glicoproteina-p.

Non è stata osservata interazione con antiacidi somministrati contemporaneamente.

Sono stati condotti studi sull'interazione tra pantoprazolo e alcuni antibiotici somministrati contemporaneamente (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra questi farmaci.

Farmaci che inibiscono o inducono CYP2C19. Gli inibitori di CYP2C19, come la fluvoxamina, possono aumentare l'effetto sistemico del pantoprazolo. Si deve considerare la necessità di ridurre la dose del farmaco nei pazienti che ricevono una terapia prolungata con pantoprazolo ad alte dosi e nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Gli induttori enzimatici che influenzano CYP2C19 e CYP3A4, come la rifampicina e l'iperico (Hypericum perforatum), possono ridurre le concentrazioni plasmatiche degli IPP metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici.

Interazioni tra farmaci e test di laboratorio. Sono stati riportati risultati falsi positivi in alcuni test di screening urinario per la ricerca del tetraidrocannabinolo in pazienti che assumevano pantoprazolo. Per confermare risultati positivi, si deve considerare l'uso di metodi alternativi di conferma.

Caratteristiche particolari di impiego.

Neoplasie maligne dello stomaco. L'uso sistematico di pantoprazolo può mascherare i sintomi di neoplasie maligne dello stomaco e ritardarne la diagnosi. In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (ad esempio perdita significativa di peso, vomito ricorrente, disfagia, emesi con sangue, anemia, melena), così come in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, è necessario escludere la presenza di un processo maligno, poiché il trattamento con pantoprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi. Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato, è necessario effettuare ulteriori indagini.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica è necessario monitorare regolarmente i livelli degli enzimi epatici. In caso di aumento dei livelli degli enzimi epatici, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori della proteasi dell'HIV. Non è raccomandato l'uso concomitante di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell'HIV (come l'atazanavir), la cui assorbimento dipende dal pH gastrico interno, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La dose di pantoprazolo di 20 mg al giorno non deve essere superata.

Infezioni del tratto gastrointestinale causate da batteri. Il pantoprazolo, come altri inibitori della pompa protonica, può aumentare il numero di batteri normalmente presenti nelle parti superiori del tratto gastrointestinale. Il trattamento con il medicinale aumenta leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri come Salmonella, Campylobacter o C. difficile.

Sodio. Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, ovvero è praticamente "privo di sodio".

Iponatremia. Sono stati riportati casi rari di grave ipomagnesemia in pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica (IPP), come il pantoprazolo, per un periodo non inferiore a tre mesi, nella maggior parte dei casi dopo un anno di trattamento. Possono insorgere manifestazioni cliniche gravi di ipomagnesemia, inizialmente asintomatiche, come affaticamento, tetania, delirio, crampi, capogiri e aritmia ventricolare. L'ipomagnesemia può portare allo sviluppo di ipocalcemia e/o ipokaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nell'ipomagnesemia (e nell'ipocalcemia e/o ipokaliemia associata all'ipomagnesemia), nella maggior parte dei casi il quadro clinico migliora dopo la terapia sostitutiva con sali di magnesio e l'interruzione dell'assunzione di IPP.

Nei pazienti che necessitano di un trattamento prolungato e in quelli che assumono contemporaneamente IPP e digossina o medicinali che possono causare ipomagnesemia (ad esempio diuretici), è necessario determinare il livello di magnesio prima dell'inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Fratture ossee. Un trattamento prolungato (oltre 1 anno) con dosi elevate di inibitori della pompa protonica può aumentare moderatamente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio. Studi osservazionali indicano che l'uso di inibitori della pompa protonica aumenta il rischio complessivo di fratture dal 10 al 40%. Alcune di queste fratture possono essere attribuibili ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere un trattamento in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti e assumere quantità adeguate di vitamina D e calcio.

Reazioni avverse cutanee gravi. Sono state riportate reazioni cutanee gravi associate all'uso di pantoprazolo, con frequenza sconosciuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»), potenzialmente letali o con esito fatale, come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di queste reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati per la loro comparsa. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di pantoprazolo deve essere immediatamente interrotto e deve essere valutata la possibilità di un trattamento alternativo.

Lupus eritematoso subacuto. L'uso di inibitori della pompa protonica è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso subacuto. Se si manifestano lesioni, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, associate ad artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, il quale valuterà la necessità di interrompere il trattamento con il medicinale Topraz. Il verificarsi di lupus eritematoso subacuto in pazienti durante un precedente trattamento con inibitori della pompa protonica aumenta il rischio di svilupparlo con l'uso di altri inibitori della pompa protonica.

Effetto sui risultati dei test di laboratorio. L'aumento del livello di cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami delle ghiandole neuroendocrine. Per evitare tali interferenze, il trattamento con Topraz deve essere sospeso almeno 5 giorni prima della misurazione del livello di CgA (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Se i livelli di CgA e di gastrina non rientrano nel range normale dopo le prime misurazioni, la misurazione deve essere ripetuta entro 14 giorni dall'interruzione della terapia con inibitori della pompa protonica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati disponibili sull'uso di pantoprazolo in donne in gravidanza (circa 300-1000 segnalazioni sugli esiti della gravidanza) indicano l'assenza di tossicità embriofetale/neonatale. Negli studi sulla riproduzione condotti sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Le donne in gravidanza devono evitare l'uso di pantoprazolo.

Allattamento. Studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione di pantoprazolo nel latte materno. I dati sull'escrezione di pantoprazolo nel latte umano sono insufficienti, ma sono stati riportati casi di tale escrezione. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. La decisione di interrompere l'allattamento o di sospendere/astenersi dal trattamento con il medicinale Topraz deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il bambino e i benefici del trattamento con Topraz per la donna.

Fertilità. Il pantoprazolo non ha alterato la fertilità negli studi sugli animali.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il pantoprazolo non ha alcun effetto o ha un effetto molto lieve sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. È necessario tenere in considerazione la possibile insorgenza di effetti indesiderati come capogiri e disturbi visivi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In tali casi non si deve guidare né lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere utilizzato negli adulti su prescrizione e sotto diretta supervisione medica.

La somministrazione endovenosa del farmaco è raccomandata solo in caso di impossibilità di somministrazione orale. Sono disponibili dati sulla durata del trattamento endovenoso fino a 7 giorni. Ove clinicamente possibile, si effettua il passaggio dalla somministrazione endovenosa di Topraz a quella orale di pantoprazolo in dose di 40 mg.

Esofagite da reflusso, ulcera duodenale, ulcera gastrica.

La dose raccomandata è di 40 mg di pantoprazolo (1 flacone) al giorno per via endovenosa.
Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison e di altri stati patologici ipersecretori.

Per il trattamento prolungato della sindrome di Zollinger-Ellison e di altri stati patologici ipersecretori, la dose iniziale raccomandata del medicinale Topraz è di 80 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere titolata, aumentata o ridotta, in base ai parametri di secrezione acida gastrica. Le dosi superiori a 80 mg al giorno devono essere suddivise in due somministrazioni. È possibile un aumento temporaneo della dose di pantoprazolo a oltre 160 mg, ma la durata del trattamento deve essere limitata al solo periodo necessario per un adeguato controllo della secrezione acida.

Se è necessaria una rapida riduzione dell'acidità, per la maggior parte dei pazienti è sufficiente una dose iniziale di 2 × 80 mg per raggiungere il livello desiderato (< 10 mEq/ora) entro 1 ora.

Preparazione per l'uso.

Il contenuto della polvere deve essere disciolto in 10 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio fornita nel flacone. La soluzione può essere somministrata direttamente oppure dopo averla mescolata con 100 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o di soluzione glucosata al 5 % in flaconi di plastica o di vetro. Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica del farmaco è mantenuta per 12 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente.

Topraz non deve essere preparato né miscelato con altri solventi diversi da quelli indicati sopra. La somministrazione endovenosa del farmaco deve essere effettuata nell'arco di 2–15 minuti. Il flacone è destinato all'uso monouso. Prima dell'uso, i flaconi contenenti il medicinale devono essere ispezionati visivamente, in particolare per verificare eventuali cambiamenti di colore o la presenza di sedimenti.

La soluzione diluita deve essere limpida, incolore o leggermente giallastra. I residui del farmaco o il farmaco stesso con proprietà fisico-chimiche alterate (in particolare cambiamento di colore o formazione di sedimenti) devono essere smaltiti in conformità con i requisiti della normativa locale.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non si deve superare la dose giornaliera di 20 mg (½ flacone del medicinale Topraz, polvere 40 mg).

Insufficienza renale. I pazienti con alterazioni della funzionalità renale non necessitano di aggiustamento della dose.

Pazienti anziani non necessitano di aggiustamento della dose.

Bambini. Topraz, polvere per soluzione per iniezione, non è raccomandato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia del farmaco in questa fascia di età sono limitati.

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio non sono noti.

Dosi fino a 240 mg somministrate per via endovenosa nell'arco di 2 minuti sono state ben tollerate. Poiché il pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche, non rientra tra i farmaci facilmente eliminabili mediante emodialisi.

In caso di sovradosaggio con comparsa di segni clinici di intossicazione, si adotta una terapia sintomatica e di supporto. Non sono disponibili raccomandazioni per una terapia specifica.

Effetti indesiderati.

È prevedibile che insorgano effetti indesiderati in circa il 5% dei pazienti. L'effetto indesiderato più comune è la tromboflebite nel sito di somministrazione. Diarrea e cefalea si sono verificate in circa l'1% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Per tutti gli effetti indesiderati riportati nel periodo post-marketing, non è possibile stabilire alcuna frequenza, pertanto sono indicati con la categoria «non noto».

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Raro: agranulocitosi.

Molto raro: trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia.

Sistema immunitario.

Raro: reazioni di ipersensibilità (inclusi reazioni anafilattiche, shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Raro: iperlipidemia e aumento dei livelli di lipidi (trigliceridi, colesterolo), variazioni del peso corporeo.

Non noto: iponatriemia, ipomagnesemia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), ipocalcemia¹, ipokaliemia¹.

Disturbi psichici.

Non frequente: disturbi del sonno.

Raro: depressione (inclusa la riacutizzazione).

Molto raro: disorientamento (inclusa la riacutizzazione).

Non noto: allucinazioni, confusione mentale (soprattutto in pazienti predisposti, nonché riacutizzazione di tali sintomi in caso di preesistenza).

Sistema nervoso.

Non frequente: cefalea, capogiri.

Raro: alterazioni del gusto.

Non noto: parestesia.

Organo della vista.

Raro: disturbi visivi / offuscamento della vista.

Sistema gastrointestinale.

Frequente: polipi delle ghiandole fondiche dello stomaco (benigni).

Non frequente: diarrea, nausea, vomito, meteorismo, stitichezza, secchezza della bocca, dolore addominale e malessere addominale.

Non noto: colite microscopica.

Sistema epatobiliare.

Non frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi, γ-glutammiltransferasi).

Raro: aumento dei livelli di bilirubina.

Non noto: danno epatocellulare, ittero, insufficienza epatocellulare.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo.

Non frequente: eruzioni cutanee, esantema, prurito.

Raro: orticaria, edema angioneurotico.

Non noto: sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme, fotosensibilità, lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Non frequente: fratture di femore, polso, colonna vertebrale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Raro: artralgia, mialgia.

Non noto: spasmi muscolari².

Renale e sistema urinario.

Non noto: nefrite tubulo-interstiziale (con possibile sviluppo di insufficienza renale).

Sistema riproduttivo e seni.

Raro: ginecomastia.

Disturbi generali.

Frequente: tromboflebite nel sito di somministrazione.

Non frequente: astenia, affaticamento, malessere generale.

Raro: aumento della temperatura corporea, edemi periferici.

¹ L'ipocalcemia e/o l'ipokaliemia possono essere correlate all'insorgenza di ipomagnesemia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

² Spasmi muscolari come conseguenza di squilibrio elettrolitico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia, la stabilità fisico-chimica del prodotto diluito è mantenuta per 12 ore a una temperatura di 25 °C.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Il medicinale Topraz non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità e via di somministrazione e dosi».

Confezione. Polvere per soluzione iniettabile in flaconcino. 1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Eugia Pharma Specialities Limited, Unit-III.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Plot No`s: 4, 34 to 48, EPZ, TSIIC, IDA, Pashamylaram Village, Patancheru Mandal, Sanga Reddy District, Telangana state, 502307, India.