Topraz

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TOBRAZ (TOPRAZ)

Composición:

Principio activo: pantoprazol;

1 frasco contiene pantoprazol sódico sesquihidratado equivalente a 40,0 mg de pantoprazol.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: masa porosa liofilizada o polvo, de color blanco o casi blanco, contenido en un frasco de vidrio transparente, cerrado con tapón de goma gris ajustado y sellado con tapa de aluminio con disco de polipropileno de color azul.

La solución diluida es una solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido. Inhibidores de la bomba de protones. Código ATC A02BC02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El pantoprazol es un benzimidazol sustituido que inhibe la secreción de ácido clorhídrico en el estómago mediante un bloqueo específico de las bombas de protones en las células parietales. El pantoprazol se transforma en su forma activa en el medio ácido de las células parietales, donde inhibe la enzima H⁺-K⁺-ATPasa, es decir, bloquea la etapa final de la producción de ácido clorhídrico en el estómago. La inhibición depende de la dosis y suprime tanto la secreción basal como la estimulada de ácido. La mayoría de los pacientes se alivian de los síntomas en 2 semanas. El uso de pantoprazol, al igual que otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) y antagonistas de los receptores H₂, reduce la acidez gástrica y, por lo tanto, aumenta la secreción de gastrina proporcionalmente a la reducción de la acidez. El aumento de la secreción de gastrina es reversible. Dado que el pantoprazol se une al enzima distalmente respecto al receptor celular, puede inhibir la secreción de ácido clorhídrico independientemente de la estimulación por otras sustancias (acetilcolina, histamina, gastrina). El efecto es similar tras la administración oral y la administración intravenosa del fármaco.

Con el uso de pantoprazol, aumenta el nivel de gastrina en ayunas. Con el uso a corto plazo del fármaco, el nivel de gastrina en la mayoría de los casos no supera el límite superior normal. Con el tratamiento prolongado, el nivel de gastrina aumenta generalmente hasta el doble. Sin embargo, un aumento excesivo ocurre solo en casos aislados. Como consecuencia, en un pequeño número de casos durante el tratamiento prolongado se observa un aumento leve o moderado en el número de células entero-cromafines tipo (células ECL) en el estómago (similar a la hiperplasia adenomatosa). No obstante, según estudios realizados, la formación de células precursoras de tumores neuroendocrinos (hiperplasia atípica) o tumores neuroendocrinos gástricos, observados en experimentos con animales, no se ha detectado en humanos.

A partir de los resultados de estudios en animales, no puede descartarse un efecto del tratamiento prolongado (más de un año) con pantoprazol sobre los parámetros endocrinos de la glándula tiroides.

Durante el tratamiento con medicamentos antisecretores, el nivel de gastrina en el suero aumenta como respuesta a la reducción de la secreción de ácido. También aumenta el nivel de cromogranina A (CgA) debido a la reducción de la acidez del jugo gástrico. Un nivel elevado de CgA puede interferir con el diagnóstico de tumores neuroendocrinos.

Existen datos publicados que indican que el uso de inhibidores de la bomba de protones debe suspenderse entre 5 días y 2 semanas antes de medir los niveles de CgA. Esto es necesario para permitir que el nivel de CgA, que puede estar elevado como resultado del tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones, regrese al rango de referencia.

Farmacocinética.

Absorción. Las propiedades farmacocinéticas no cambian tras la administración única o repetida. En el rango de dosis de 10 a 80 mg, la farmacocinética del pantoprazol en plasma permanece lineal tanto tras la administración oral como tras la administración intravenosa.

Dispersión. La unión del pantoprazol a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 98 %. El volumen de distribución es de aproximadamente 0,15 l/kg.

Biocatálisis. La sustancia se metaboliza casi exclusivamente en el hígado. La vía metabólica principal es la desmetilación mediada por CYP2C19, seguida de conjugación con sulfato; otras vías metabólicas incluyen la oxidación mediada por CYP3A4.

Eliminación. El periodo de semieliminación terminal es de aproximadamente 1 hora, y el aclaramiento es de 0,1 l/h/kg. Se han observado algunos casos de retraso en la eliminación. Debido al enlace específico del pantoprazol con las bombas de protones en las células parietales, el periodo de semieliminación no se correlaciona con la duración de acción mucho más prolongada (inhibición de la secreción de ácido).

La mayor parte de los metabolitos del pantoprazol se excreta por orina (aproximadamente el 80 %), el resto se elimina por heces. El metabolito principal tanto en suero como en orina es el desmetilpantoprazol conjugado con sulfato. El periodo de semieliminación del metabolito principal (aproximadamente 1,5 h) es ligeramente más largo que el del pantoprazol.

Grupos de pacientes especiales.

Metabolizadores lentos. Aproximadamente el 3 % de los europeos presenta una baja actividad funcional de la enzima CYP2C19; se les denomina metabolizadores lentos. En estos individuos, el metabolismo del pantoprazol probablemente está catalizado principalmente por la enzima CYP3A4. Tras la administración de una dosis única de 40 mg de pantoprazol, el área media bajo la curva farmacocinética «concentración plasmática-tiempo» fue aproximadamente 6 veces mayor en los metabolizadores lentos que en las personas con enzima CYP2C19 funcionalmente activo (metabolizadores rápidos). La concentración plasmática máxima media aumentó aproximadamente un 60 %. Estos resultados no afectan la dosificación del pantoprazol.

Alteraciones de la función renal. No se requiere ajuste posológico al administrar pantoprazol a pacientes con función renal deteriorada (incluidos pacientes en diálisis). Al igual que en personas sanas, el periodo de semieliminación del pantoprazol en estos pacientes es corto. Solo se diálizan cantidades mínimas de pantoprazol. A pesar de que el metabolito principal tiene un periodo de semieliminación moderadamente prolongado (2–3 h), la eliminación sigue siendo rápida, por lo que no se produce acumulación.

Alteraciones de la función hepática. Aunque en pacientes con cirrosis hepática (clases A y B según Child-Pugh) el periodo de semieliminación aumenta hasta 7–9 horas y el AUC aumenta 5–7 veces, la concentración máxima en suero aumenta solo ligeramente, aproximadamente 1,5 veces, en comparación con voluntarios sanos.

Pacientes de edad avanzada. El ligero aumento del AUC y de la C_max observado en voluntarios de edad avanzada en comparación con voluntarios más jóvenes no tiene relevancia clínica.

Pacientes pediátricos. Tras la administración intravenosa única de pantoprazol en dosis de 0,8 o 1,6 mg/kg a niños de 2 a 16 años de edad, no se observó una correlación significativa entre el aclaramiento del pantoprazol y la edad o el peso corporal del paciente. El AUC y el volumen de distribución correspondieron a los datos obtenidos en estudios con adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

TOPRAZ está indicado para uso en adultos en los siguientes casos:

• Esofagitis por reflujo,
• Úlcera gástrica y duodenal,
• Síndrome de Zollinger-Ellison y otras afecciones hipersecretoras.

Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a los derivados de la benzimidazol.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos cuya absorción depende del pH.
Debido a la inhibición completa y prolongada de la secreción de ácido clorhídrico, el pantoprazol puede afectar la absorción de medicamentos para los que el pH del jugo gástrico es un factor importante de su biodisponibilidad (por ejemplo, ciertos antifúngicos azólicos como el ketoconazol, itraconazol, posaconazol, o de otros medicamentos como el erlotinib).

Inhibidores de la proteasa del VIH.
No se recomienda la administración concomitante de pantoprazol con inhibidores de la proteasa del VIH (como atazanavir), cuya absorción depende del pH intragástrico, debido a la reducción significativa de su biodisponibilidad (ver sección «Precauciones de uso»).

En caso de que no pueda evitarse la administración concomitante de inhibidores de la proteasa del VIH con inhibidores de la bomba de protones, se recomienda un estrecho monitoreo clínico (por ejemplo, de la carga viral). No se debe exceder la dosis diaria de pantoprazol de 20 mg. Puede surgir la necesidad de ajustar la dosis de los inhibidores de la proteasa del VIH.

Anticoagulantes cumarínicos (fenprocumona y warfarina).
La administración concomitante de pantoprazol con warfarina o fenprocumona no afectó la farmacocinética de warfarina, fenprocumona ni el índice de normalización internacional (INR). Sin embargo, se han notificado casos de aumento del INR y prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron conjuntamente inhibidores de la bomba de protones (IBP) y warfarina o fenprocumona. El aumento del INR y la prolongación del tiempo de protrombina pueden provocar hemorragias patológicas e incluso la muerte. En caso de administración concomitante, es necesario realizar un monitoreo del INR y del tiempo de protrombina.

Metotrexato.
Se han notificado casos de aumento de los niveles sanguíneos de metotrexato con la administración concomitante de dosis altas de metotrexato (por ejemplo, 300 mg) e inhibidores de la bomba de protones en algunos pacientes. Se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con pantoprazol en pacientes que reciben dosis altas de metotrexato, como los pacientes con cáncer o psoriasis.

Otras interacciones.
El pantoprazol se metaboliza principalmente en el hígado mediante el sistema de enzimas del citocromo P450. La vía principal del metabolismo es la desmetilación mediante CYP2C19; otras vías metabólicas incluyen la oxidación mediante CYP3A4. Estudios con medicamentos que también se metabolizan por estas vías, como la carbamazepina, diazepam, glibenclamida, nifedipino, y con anticonceptivos orales que contienen levonorgestrel y etinilestradiol, no han mostrado interacciones clínicamente relevantes. No puede descartarse la posibilidad de interacciones entre el pantoprazol y otros medicamentos que se metabolizan por el mismo sistema enzimático.

Los resultados de diversos estudios sobre posibles interacciones indican que el pantoprazol no afecta el metabolismo de sustancias activas que se metabolizan mediante CYP1A2 (por ejemplo, cafeína, teofilina), CYP2C9 (por ejemplo, piroxicam, diclofenaco, naproxeno), CYP2D6 (por ejemplo, metoprolol), CYP2E1 (por ejemplo, etanol), ni interfiere con la absorción dependiente de la glucoproteína p de la digoxina.

No se ha detectado interacción con antiácidos administrados simultáneamente.

Se han realizado estudios sobre la interacción del pantoprazol con ciertos antibióticos administrados simultáneamente (claritromicina, metronidazol, amoxicilina). No se han detectado interacciones clínicamente relevantes entre estos medicamentos.

Medicamentos que inhiben o inducen CYP2C19.
Los inhibidores de CYP2C19, como la fluvoxamina, pueden aumentar el efecto sistémico del pantoprazol. Se debe considerar la necesidad de reducir la dosis del medicamento en pacientes que reciben tratamiento prolongado con pantoprazol en dosis altas, así como en pacientes con disfunción hepática. Los inductores enzimáticos que afectan a CYP2C19 y CYP3A4, como la rifampicina y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), pueden reducir las concentraciones plasmáticas de los IBP que se metabolizan a través de estos sistemas enzimáticos.

Interacción entre medicamentos y pruebas de laboratorio.
Se han notificado resultados falsos positivos en ciertos análisis de cribado de orina para detección de tetrahidrocannabinol en pacientes que toman pantoprazol. Para confirmar resultados positivos, se debe considerar la posibilidad de utilizar métodos alternativos de confirmación.

Características de aplicación.

Cáncer gástrico. El uso sistemático del pantoprazol puede enmascarar los síntomas de tumores malignos gástricos y retrasar su diagnóstico. En presencia de cualquier síntoma de alarma (por ejemplo, pérdida significativa de peso, vómitos recurrentes, disfagia, vómitos con sangre, anemia, melena), así como ante sospecha o presencia de úlcera gástrica, debe descartarse la posibilidad de un proceso maligno, ya que el tratamiento con pantoprazol puede enmascarar los síntomas y retrasar el diagnóstico. Si los síntomas persisten a pesar de un tratamiento adecuado, se debe realizar una evaluación adicional.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas graves, se debe controlar regularmente el nivel de enzimas hepáticas. Si se observa un aumento de las enzimas hepáticas, el tratamiento con el medicamento debe interrumpirse (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Inhibidores de la proteasa del VIH. No se recomienda la administración conjunta de pantoprazol con inhibidores de la proteasa del VIH (como atazanavir), cuya absorción depende del pH intragástrico, debido a una reducción significativa de su biodisponibilidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La dosis de pantoprazol no debe exceder los 20 mg al día.

Infecciones gastrointestinales bacterianas. El pantoprazol, al igual que otros inhibidores de la bomba de protones (IBP), puede aumentar el número de bacterias normalmente presentes en las partes superiores del tracto gastrointestinal. El tratamiento con este medicamento puede aumentar ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales causadas por bacterias como Salmonella, Campylobacter o C. difficile.

Sodio. El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, es esencialmente un medicamento «libre de sodio».

Hipomagnesemia. Se han notificado casos raros de hipomagnesemia grave en pacientes que han recibido inhibidores de la bomba de protones (IBP), como el pantoprazol, durante al menos tres meses, en su mayoría durante un año. Pueden desarrollarse, inicialmente de forma asintomática, manifestaciones clínicas graves de hipomagnesemia como fatiga, tetania, delirio, convulsiones, mareo y arritmia ventricular. La hipomagnesemia puede conducir al desarrollo de hipocalcemia y/o hipokalemia (ver sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los casos, el estado de los pacientes mejoró tras la administración de suplementos de magnesio y la suspensión del tratamiento con IBP.

En pacientes que requieran tratamiento prolongado, así como en aquellos que tomen IBP junto con digoxina o medicamentos que puedan provocar hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), se debe determinar el nivel de magnesio antes de iniciar el tratamiento con IBP y periódicamente durante el mismo.

Fracturas óseas. El tratamiento prolongado (más de 1 año) con dosis altas de inhibidores de la bomba de protones puede aumentar moderadamente el riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral, principalmente en personas mayores o con otros factores de riesgo. Estudios observacionales indican que el uso de IBP puede aumentar el riesgo general de fracturas entre un 10 y un 40 %. Algunas de estas fracturas pueden deberse a otros factores de riesgo. Los pacientes con riesgo de osteoporosis deben recibir tratamiento de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes y deben consumir cantidades adecuadas de vitamina D y calcio.

Reacciones adversas cutáneas graves. Se han notificado reacciones cutáneas graves asociadas al uso de pantoprazol con frecuencia desconocida (ver sección «Reacciones adversas»), que pueden poner en peligro la vida o tener consecuencias letales, tales como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de estas reacciones cutáneas y deben ser observados cuidadosamente para detectar su aparición. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, el uso de pantoprazol debe suspenderse inmediatamente y debe considerarse un tratamiento alternativo.

Lupus eritematoso cutáneo subagudo. El uso de inhibidores de la bomba de protones se ha asociado con casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo subagudo. Si aparece una lesión, especialmente en áreas expuestas al sol, acompañada de artralgia, el paciente debe acudir inmediatamente al médico, quien evaluará la necesidad de suspender el medicamento Topraz. El desarrollo previo de lupus eritematoso cutáneo subagudo en pacientes durante un tratamiento anterior con IBP aumenta el riesgo de reaparición con el uso de otros IBP.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio. El aumento del nivel de cromogranina A (CgA) puede interferir con los estudios de glándulas neuroendocrinas. Para evitar estas interferencias, el tratamiento con Topraz debe suspenderse al menos 5 días antes de la medición del nivel de CgA (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Si los niveles de CgA y gastrina no regresan al rango de control tras las mediciones iniciales, la medición debe repetirse 14 días después de la suspensión del tratamiento con el inhibidor de la bomba de protones.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los datos disponibles sobre el uso de pantoprazol en mujeres embarazadas (aproximadamente entre 300 y 1000 informes sobre el resultado del embarazo) indican que no existe toxicidad embrionaria ni feto/neonatal. En estudios de reproducción en animales se observó toxicidad reproductiva. Se recomienda evitar el uso de pantoprazol durante el embarazo.

Lactancia. Estudios en animales han mostrado la excreción de pantoprazol en la leche materna. No hay suficientes datos sobre la excreción de pantoprazol en la leche humana, aunque se han notificado casos. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión de suspender la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con Topraz debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con Topraz para la mujer.

Fertilidad. El pantoprazol no afectó la fertilidad en estudios realizados en animales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El pantoprazol no afecta o tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones adversas como mareo y trastornos visuales (ver sección «Reacciones adversas»). En tales casos, no se debe conducir ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra a adultos bajo prescripción y supervisión directa del médico.

La administración intravenosa del fármaco solo se recomienda cuando no es posible la administración oral. Existen datos sobre la duración del tratamiento intravenoso hasta 7 días. Siempre que sea clínicamente posible, se debe pasar de la administración intravenosa de Topraz a la administración oral de pantoprazol en dosis de 40 mg.

Reflujo esofágico, úlcera duodenal, úlcera gástrica.

La dosis recomendada es de 40 mg de pantoprazol (1 vial) al día por vía intravenosa.
Tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison y otros estados patológicos hipersecretorios.

Para el tratamiento prolongado del síndrome de Zollinger-Ellison y otros estados patológicos hipersecretorios, la dosis inicial recomendada del medicamento Topraz es de 80 mg al día. Si es necesario, la dosis puede ajustarse mediante titulación, aumentando o disminuyendo según los niveles de secreción ácida gástrica. Las dosis superiores a 80 mg al día deben dividirse en dos administraciones. Es posible un aumento temporal de la dosis de pantoprazol por encima de 160 mg, pero la duración del tratamiento debe limitarse únicamente al período necesario para lograr un control adecuado de la secreción ácida.

Si se requiere una reducción rápida de la acidez, en la mayoría de los pacientes es suficiente una dosis inicial de 2 × 80 mg para alcanzar el nivel deseado (< 10 mEq/h) en 1 hora.

Preparación para la administración.

El polvo se disuelve en 10 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 %, que se incluye en el vial. La solución puede administrarse directamente o después de mezclarla con 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % en frascos de plástico o vidrio. Tras la dilución, la estabilidad química y física del medicamento se mantiene durante 12 horas a una temperatura de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe utilizarse inmediatamente.

Topraz no debe prepararse ni mezclarse con otros disolventes distintos de los indicados anteriormente. La administración intravenosa del fármaco debe realizarse durante 2–15 minutos. El vial está destinado únicamente para uso único. Antes de la administración, es necesario inspeccionar visualmente los viales del medicamento, especialmente en cuanto al cambio de color o la presencia de sedimento.

La solución diluida debe ser transparente, incolora o ligeramente amarillenta. Los restos de medicamento o el medicamento cuyas propiedades fisicoquímicas hayan cambiado (especialmente cambio de color, aparición de sedimento) deben eliminarse de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Insuficiencia hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas graves, no debe administrarse una dosis diaria superior a 20 mg (½ vial del medicamento Topraz, polvo 40 mg).

Insuficiencia renal. Los pacientes con alteraciones de la función renal no requieren ajuste de dosis.

Pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de dosis.

Niños. Topraz, polvo para solución inyectable, no se recomienda su uso en niños (menores de 18 años), ya que los datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento en esta categoría de edad son limitados.

Sobredosis.

Los síntomas de sobredosis son desconocidos.

Dosis de hasta 240 mg administradas intravenosamente en 2 minutos fueron bien toleradas. Dado que el pantoprazol se une extensamente a las proteínas plasmáticas, no pertenece a los medicamentos que pueden eliminarse fácilmente mediante diálisis.

En caso de sobredosis con aparición de signos clínicos de intoxicación, se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte. No existen recomendaciones para un tratamiento específico.

Reacciones adversas.

Se puede esperar la aparición de reacciones adversas en aproximadamente el 5 % de los pacientes. La reacción adversa más frecuente es la tromboflebitis en el lugar de administración. La diarrea y el dolor de cabeza ocurrieron en aproximadamente el 1 % de los pacientes.

Los efectos adversos se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y desconocidas (frecuencia no determinada con los datos disponibles).

Para todas las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización, no es posible establecer ninguna frecuencia, por lo que se indican con la categoría «desconocida».

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Del sistema sanguíneo y linfático.

Raras: agranulocitosis.
Muy raras: trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones anafilácticas, shock anafiláctico).

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición.

Raras: hiperlipidemia y aumento de los niveles de lípidos (triglicéridos, colesterol), alteraciones del peso corporal.
Desconocidas: hiponatremia, hipomagnesemia (ver sección «Precauciones de uso»), hipocalcemia¹, hipopotasemia¹.

Trastornos psiquiátricos.

Poco frecuentes: trastornos del sueño.
Raras: depresión (incluyendo empeoramiento).
Muy raras: desorientación (incluyendo empeoramiento).
Desconocidas: alucinaciones, confusión mental (especialmente en pacientes con predisposición a estos trastornos, así como empeoramiento de estos síntomas si ya están presentes).

Del sistema nervioso.

Poco frecuentes: dolor de cabeza, mareo.
Raras: alteraciones del gusto.
Desconocidas: parestesia.

Del órgano de la visión.

Raras: alteraciones visuales / visión borrosa.

Del aparato gastrointestinal.

Frecuentes: pólipos de las glándulas fúndicas gástricas (benignos).
Poco frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, distensión abdominal, estreñimiento, sequedad de boca, dolor abdominal y molestias abdominales.
Desconocidas: colitis microscópica.

Del sistema hepatobiliar.

Poco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas (transaminasas, γ-glutamil transferasa).
Raras: aumento del nivel de bilirrubina.
Desconocidas: afectación de los hepatocitos, ictericia, insuficiencia hepática hepatocelular.

De la piel y tejidos subcutáneos.

Poco frecuentes: erupciones cutáneas, exantema, picor.
Raras: urticaria, edema angioneurótico.
Desconocidas: síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica), reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eritema multiforme, fotosensibilidad, lupus eritematoso cutáneo subagudo (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: fracturas de fémur, muñeca y columna vertebral (ver se游戏副本