Topraz

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO TOPRAZ (TOPRAZ)

Composizione:

Principio attivo: pantoprazolo;

1 compressa gastroresistente contiene pantoprazolo sodico sesquiidrato equivalente a 20 mg di pantoprazolo;

Eccipienti: mannitolo (E 421), crospovidone, sodio carbonato anidro, idrossipropilcellulosa, stearato di calcio, idrossipropilmetilcellulosa, ossido di ferro giallo (E 172), dispersione di copolimero di metacrilato, trietilcitrato.

Forma farmaceutica. Compresse gastroresistenti.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse da 20 mg: di colore giallo chiaro, rivestite con rivestimento a rilascio enterico, compresse ovali biconvesse, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaco per il trattamento delle malattie da iperacidità. Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02BC02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il pantoprazolo è un benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco attraverso un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali. Il pantoprazolo si trasforma nella sua forma attiva nell'ambiente acido delle cellule parietali, dove inibisce l'enzima H+-K+-ATPasi, bloccando così la fase finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. L'inibizione è dose-dipendente e riguarda sia la secrezione basale che quella stimolata. La maggior parte dei pazienti è priva di sintomi entro 2 settimane. L'uso di pantoprazolo, come di altri inibitori della pompa protonica (IPP) e antagonisti dei recettori H2, riduce l'acidità gastrica e di conseguenza aumenta la secrezione di gastrina in modo proporzionale alla riduzione dell'acidità. L'aumento della secrezione di gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all'enzima a valle rispetto al recettore cellulare, può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L'effetto dopo somministrazione orale e endovenosa è lo stesso.

Con l'uso di pantoprazolo aumenta il livello di gastrina a digiuno. Con un trattamento a breve termine, nei casi più frequenti non supera il limite superiore della norma. Con un trattamento prolungato, nei casi più frequenti il livello di gastrina raddoppia. Un aumento eccessivo si verifica solo in singoli casi. Di conseguenza, in un numero ridotto di pazienti sottoposti a trattamento prolungato si osserva un lieve o moderato aumento delle cellule endocrine specifiche (cellule ECL) nello stomaco (simile all'iperplasia adenomatosa). Tuttavia, secondo gli studi condotti, la formazione di cellule precursori di neoplasie neuroendocrine (iperplasia atipica) o tumori neuroendocrini dello stomaco, osservati negli studi sugli animali, non si è verificata nell'uomo.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, non si può escludere completamente l'effetto di un trattamento prolungato (oltre un anno) con pantoprazolo sui parametri endocrini della tiroide.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Inoltre, a causa della riduzione dell'acidità gastrica, aumenta il livello di cromogranina A (CgA). Un livello elevato di CgA può influenzare i risultati delle indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini. I dati pubblicati disponibili indicano che il trattamento con IPP dovrebbe essere interrotto per un periodo compreso tra 5 giorni e 2 settimane prima della misurazione del livello di CgA. Ciò consente al livello di CgA di tornare alla norma, poiché può risultare falsamente elevato dopo il trattamento con IPP.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il pantoprazolo viene rapidamente assorbito e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta già dopo una singola dose orale di 20 mg. In media, dopo 2-2,5 ore dall'assunzione si raggiunge una Cmax di circa 1-1,5 μg/ml; la concentrazione non cambia dopo somministrazioni ripetute. Le proprietà farmacocinetiche non cambiano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell'intervallo di dosi da 10 a 80 mg, la farmacocinetica del pantoprazolo nel plasma rimane lineare sia per somministrazione orale che endovenosa. È stato stabilito che la biodisponibilità assoluta delle compresse è di circa il 77%. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) né la Cmax, e quindi nemmeno la biodisponibilità. L'assunzione contemporanea di cibo aumenta soltanto la variabilità del periodo latente.

Distribuzione. Il legame del pantoprazolo alle proteine plasmatiche è di circa il 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg.

Biotrasformazione. La sostanza è metabolizzata quasi esclusivamente nel fegato. La via metabolica principale è la demetilazione tramite CYP2C19, seguita da coniugazione solfato; altre vie metaboliche includono l'ossidazione tramite CYP3A4.

Eliminazione. Il tempo di emivita finale (T1/2) è di circa 1 ora e il clearance è di 0,1 l/ora/kg. Sono stati osservati alcuni casi di ritardo nell'eliminazione. A causa del legame specifico del pantoprazolo con le pompe protoniche delle cellule parietali, il T1/2 non corrisponde alla durata d'azione molto più lunga (inibizione della secrezione acida).

La maggior parte dei metaboliti del pantoprazolo viene eliminata con le urine (circa l'80%), il resto con le feci. Il metabolita principale sia nel siero che nelle urine è il desmetilpantoprazolo coniugato con solfato. Il T1/2 del metabolita principale (circa 1,5 ore) non supera di molto quello del pantoprazolo.

Gruppi di pazienti particolari.

Metabolizzatori lenti.

Circa il 3% dei caucasici presenta un'attività enzimatica CYP2C19 ridotta; queste persone sono definite metabolizzatori lenti. In questi soggetti, il metabolismo del pantoprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dall'enzima CYP3A4. Dopo una singola dose di 40 mg di pantoprazolo, l'AUC media era circa 6 volte maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto a quelli con enzima CYP2C19 funzionalmente attivo (metabolizzatori rapidi). La Cmax media aumentava di circa il 60%. Questi risultati non influenzano il dosaggio del pantoprazolo.

Pazienti con insufficienza renale.

Non ci sono raccomandazioni per ridurre la dose di pantoprazolo nei pazienti con funzionalità renale ridotta, compresi quelli in dialisi. Come nei soggetti sani, anche in questi pazienti il T1/2 del pantoprazolo è breve. Solo quantità molto ridotte di pantoprazolo vengono dializzate. Nonostante il metabolita principale abbia un T1/2 moderatamente prolungato (2-3 ore), l'eliminazione è rapida, pertanto non si verifica accumulo.

Pazienti con insufficienza epatica.

Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classi A e B secondo la scala Child-Pugh) il T1/2 aumenti da 3 a 6 ore e l'AUC aumenti da 3 a 5 volte, la Cmax aumenta solo leggermente, di 1,3 volte rispetto ai volontari sani.

Anziani.

Un lieve aumento dell'AUC e della Cmax nei volontari anziani rispetto ai volontari più giovani non ha significato clinico.

Bambini.

Dopo una singola dose orale di 20 o 40 mg di pantoprazolo, l'AUC e la Cmax nei bambini di età compresa tra 5 e 16 anni erano entro i limiti dei corrispondenti valori negli adulti. Dopo una singola somministrazione endovenosa di pantoprazolo alle dosi di 0,8 o 1,6 mg/kg nei bambini di età compresa tra 2 e 16 anni, non è stato osservato un legame significativo tra il clearance del pantoprazolo e l'età o il peso corporeo. L'AUC e il volume di distribuzione corrispondevano ai dati ottenuti negli studi sugli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni di età.

• Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo.
• Trattamento a lungo termine e prevenzione delle recidive dell'esofagite da reflusso.

Adulti.

• Prevenzione della formazione di ulcere gastriche e duodenali indotte dall'assunzione di farmaci antiinfiammatori non steroidei non selettivi (FANS) in pazienti a rischio che devono assumere FANS per un lungo periodo di tempo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo, ai derivati della benzimidazolo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci la cui assorbimento dipende dal pH.

A causa dell'inibizione completa e prolungata della secrezione acida, il pantoprazolo può ridurre l'assorbimento di farmaci la cui biodisponibilità dipende dal pH del succo gastrico (ad esempio, alcuni agenti antifungini azolici, come il chetocanazolo, itraconazolo, posaconazolo, o altri farmaci come l'erlotinib).

Inibitori della proteasi dell'HIV.

Non è raccomandato l'uso concomitante di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell'HIV (come l'atazanavir), il cui assorbimento dipende dal pH gastrico, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedere il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Nel caso in cui non sia possibile evitare la co-somministrazione di inibitori della proteasi dell'HIV con IPP, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (ad esempio, carica virale). Non si deve superare la dose giornaliera di pantoprazolo di 20 mg. Potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose degli inibitori della proteasi dell'HIV.

Cumarinici anticoagulanti (fenprocumone e warfarin).

L'assunzione concomitante di pantoprazolo con warfarin o fenprocumone non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin, fenprocumone o INR (Indice Normalizzato Internazionale). Tuttavia, sono stati riportati aumenti dell'INR e prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente IPP e warfarin o fenprocumone. L'aumento dell'INR e il prolungamento del tempo di protrombina possono portare allo sviluppo di emorragie patologiche e persino ad esiti letali. In caso di tale assunzione concomitante, è necessario effettuare un monitoraggio dell'INR e del tempo di protrombina.

Metrotrexato.

È stato riportato che la somministrazione contemporanea di alte dosi di metotrexato (ad esempio, 300 mg) e IPP aumenta i livelli ematici di metotrexato in alcuni pazienti. Ai pazienti che assumono alte dosi di metotrexato, ad esempio quelli affetti da cancro o psoriasi, si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con pantoprazolo.

Altre interazioni.

Il pantoprazolo è metabolizzato principalmente nel fegato attraverso il sistema degli enzimi citocromo P450. La via principale del metabolismo è la demetilazione mediata dal CYP2C19; altre vie metaboliche includono l'ossidazione mediata dal CYP3A4. Studi con farmaci che sono anch'essi metabolizzati attraverso queste vie, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina e contraccettivi orali contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative.

Non si può escludere l'interazione tra pantoprazolo e altri farmaci metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico.

I risultati di numerosi studi sulle possibili interazioni indicano che il pantoprazolo non influenza il metabolismo di principi attivi metabolizzati tramite CYP1A2 (ad esempio, caffeina, teofillina), CYP2C9 (ad esempio, piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (ad esempio, metoprololo), CYP2E1 (ad esempio, etanolo), né interferisce con l'assorbimento della digossina, dipendente dalla glicoproteina p.

Non sono state osservate interazioni con antiacidi somministrati contemporaneamente.

Sono stati condotti studi sull'interazione tra pantoprazolo e alcuni antibiotici somministrati contemporaneamente (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra questi medicinali.

Farmaci che inibiscono o inducono il CYP2C19.

Gli inibitori del CYP2C19, come la fluvoxamina, possono aumentare l'effetto sistemico del pantoprazolo. Si dovrà considerare la necessità di ridurre la dose del medicinale nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con pantoprazolo a dosi elevate e nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Gli induttori enzimatici che agiscono su CYP2C19 e CYP3A4, come la rifampicina e l'iperico (Hypericum perforatum), possono ridurre le concentrazioni plasmatiche degli IPP metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici.

Interazione tra medicinali e test di laboratorio. Sono stati riportati risultati falsi positivi in alcuni test di screening urinario per la ricerca del tetraidrocannabinolo in pazienti che assumono pantoprazolo. Per confermare risultati positivi, si dovrà considerare la possibilità di utilizzare metodi di conferma alternativi.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Disfunzione epatica. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica è necessario monitorare regolarmente i livelli degli enzimi epatici, in particolare durante un trattamento prolungato. In caso di aumento dei livelli degli enzimi epatici, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso concomitante con FANS.

L'uso del medicinale Topraz, compresse gastroresistenti da 20 mg, per la prevenzione dell'ulcera gastrica e duodenale indotta da FANS, deve essere limitato ai pazienti che necessitano di un trattamento cronico con FANS e che presentano un rischio elevato di complicanze gastrointestinali.

La valutazione del livello di rischio deve essere effettuata considerando i fattori di rischio individuali, tra cui l'età (> 65 anni), anamnesi di ulcera gastrica o duodenale e sanguinamento gastrointestinale superiore.

Neoplasie maligne dello stomaco. La risposta sintomatica all'uso di pantoprazolo può mascherare i sintomi di neoplasie maligne dello stomaco e ritardarne la diagnosi. In presenza di sintomi allarmanti (ad esempio perdita significativa di peso corporeo, vomito ricorrente, disfagia, emesi ematica, anemia, melena), nonché in caso di sospetto o presenza di ulcera gastrica, è necessario escludere la presenza di un processo maligno.

Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato, è necessario effettuare ulteriori accertamenti diagnostici.

Inibitori della proteasi dell'HIV. Non è raccomandato l'uso concomitante di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell'HIV (come atazanavir), il cui assorbimento dipende dal pH intragastrico, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Assorbimento della vitamina B12. Il pantoprazolo può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dell'insorgenza di ipo- o acloridria. Tale aspetto deve essere considerato in caso di riduzione del peso corporeo nei pazienti o in presenza di fattori di rischio per una ridotta assunzione di vitamina B12 durante un trattamento prolungato, oppure in presenza di sintomi clinici correlati.

Trattamento prolungato. Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato, in particolare superiore a un anno, è necessario un monitoraggio medico regolare.

Infezioni gastrointestinali batteriche. Il trattamento con il medicinale può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali batteriche causate da batteri come Salmonella, Campylobacter o Clostridium difficile.

Ipopotassiemia. Sono stati riportati casi rari di ipomagnesemia grave in pazienti trattati con inibitori della pompa protonica (PPI), come il pantoprazolo, per almeno 3 mesi, e nella maggior parte dei casi per un periodo di un anno. Possono insorgere manifestazioni cliniche gravi di ipomagnesemia, che inizialmente possono passare inosservate: affaticamento, tetania, delirio, crampi, vertigini e aritmia ventricolare. L'ipomagnesemia può portare allo sviluppo di ipocalcemia e/o ipokaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di ipomagnesemia (e ipocalcemia e/o ipokaliemia associata all'ipomagnesemia), nella maggior parte dei casi le condizioni del paziente migliorano dopo la somministrazione sostitutiva di magnesio e l'interruzione del trattamento con PPI.

Nei pazienti che richiedono una terapia prolungata o nei pazienti che assumono PPI contemporaneamente a digossina o ad altri medicinali che possono causare ipomagnesemia (ad esempio diuretici), è necessario determinare il livello di magnesio prima dell'inizio del trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento.

Fratture ossee. Un trattamento prolungato (oltre un anno) con dosi elevate di PPI può aumentare moderatamente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio. Studi osservazionali indicano che l'uso di PPI può aumentare il rischio generale di fratture dal 10% al 40%. Alcune di queste fratture possono essere attribuibili ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere un trattamento conforme alle raccomandazioni cliniche vigenti e assumere quantità adeguate di vitamina D e calcio.

Reazioni avverse cutanee gravi. Sono state riportate reazioni cutanee gravi associate all'uso di pantoprazolo, con frequenza sconosciuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»), potenzialmente letali o con esito fatale, come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosingofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di queste reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati per la loro comparsa. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di pantoprazolo deve essere immediatamente interrotto e deve essere valutata la possibilità di un trattamento alternativo.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto. L'uso di PPI è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si manifestano lesioni, in particolare nelle aree esposte alla luce solare, associate ad artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento con Topraz. L'insorgenza di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti precedentemente trattati con PPI può aumentare il rischio di sviluppare tale condizione con l'uso di altri PPI.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

L'aumento dei livelli di cromogranina A (CgA) può influenzare i risultati degli esami diagnostici per le neoplasie neuroendocrine. Per evitare tale interferenza, il trattamento con il medicinale deve essere temporaneamente interrotto almeno 5 giorni prima dell'esame per la valutazione del livello di CgA (vedi sezione «Farmacodinamica»). Se i livelli di CgA e di gastrina non rientrano nei limiti normali dopo la prima misurazione, è necessario effettuare ulteriori misurazioni dopo 14 giorni dall'interruzione del trattamento con PPI.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Le compresse contengono mannitolo, che può avere un lieve effetto lassativo.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati disponibili sull'uso di pantoprazolo in donne in gravidanza (circa 300-1000 segnalazioni sugli esiti della gravidanza) indicano l'assenza di tossicità embrio-feto-neonatale del medicinale. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del medicinale Topraz durante la gravidanza.

Allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato l'escrezione di pantoprazolo nel latte materno. I dati sull'escrezione di pantoprazolo nel latte materno umano sono insufficienti, ma sono stati riportati casi di tale escrezione. Non è possibile escludere un rischio per i neonati/lattanti. La decisione di interrompere l'allattamento o di interrompere/sospendere il trattamento con Topraz deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i benefici del trattamento con Topraz per la madre.

Fertilità. Il pantoprazolo non ha alterato la fertilità negli studi sugli animali.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il pantoprazolo non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. È necessario considerare la possibile insorgenza di effetti indesiderati come vertigini e disturbi visivi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In tali casi, non si deve guidare né utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Topraz, compresse gastroresistenti, deve essere assunto 1 ora prima dei pasti, intero, senza masticare né frantumare, con un po’ d’acqua.

Posologia raccomandata.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni di età.

Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo.

La dose raccomandata è di 20 mg (1 compressa) di medicinale Topraz al giorno. I sintomi di pirosi di solito scompaiono entro 2-4 settimane. Se tale periodo non fosse sufficiente, il trattamento può essere proseguito per ulteriori 4 settimane. Dopo la scomparsa dei sintomi, la ricomparsa dei sintomi può essere controllata assumendo, se necessario, 20 mg del farmaco 1 volta al giorno, prendendo 1 compressa ogni volta che necessario. Si deve considerare il passaggio a una terapia a lungo termine nel caso in cui non si ottenga un adeguato controllo dei sintomi con la terapia su richiesta.

Trattamento a lungo termine e prevenzione delle recidive dell’esofagite da reflusso.

Per il trattamento a lungo termine, la dose di mantenimento è di 20 mg (1 compressa) di medicinale Topraz al giorno. In caso di riacutizzazione della malattia, è possibile aumentare la dose fino a 40 mg al giorno. In tale caso si raccomanda l’assunzione delle compresse di Topraz da 40 mg. Dopo la risoluzione della recidiva, la dose può essere nuovamente ridotta a 20 mg di farmaco al giorno.

Adulti.

Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dall’assunzione di farmaci antiinfiammatori non steroidei non selettivi (FANS) in pazienti a rischio che devono assumere FANS per un lungo periodo.

La dose raccomandata è di 20 mg (1 compressa) di medicinale Topraz al giorno.

Funzionalità epatica alterata. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non si deve superare la dose di 20 mg (1 compressa) al giorno.

Funzionalità renale alterata. I pazienti con compromissione della funzionalità renale non necessitano di aggiustamento della dose.

I pazienti anziani non necessitano di aggiustamento della dose.

Bambini. Il farmaco non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 12 anni, poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale in questa fascia d’età sono limitati.

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio non sono noti.

Dosi fino a 240 mg somministrate per via endovenosa nell’arco di 2 minuti sono state ben tollerate. Poiché il pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche, non è un farmaco facilmente eliminabile mediante emodialisi.

In caso di sovradosaggio con comparsa di segni clinici di intossicazione, si adottano terapie sintomatiche e di supporto. Non esistono raccomandazioni per una terapia specifica.

Effetti indesiderati.

È possibile prevedere l’insorgenza di effetti indesiderati in circa il 5 % dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea e cefalea (insorti in circa l’1 % dei pazienti).

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di insorgenza come segue: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 e < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 e < 1/100), rari (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (frequenza non determinabile dai dati disponibili).

Per tutti gli effetti indesiderati segnalati durante il periodo post-marketing, non è possibile stabilire la frequenza, pertanto sono indicati come "frequenza non nota".

All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal sistema emolinfopoietico.

Rari: agranulocitosi.

Molto rari: trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia.

Dal sistema immunitario.

Rari: reazioni di ipersensibilità (compresi reazioni anafilattiche, shock anafilattico).

Dal metabolismo e dalla nutrizione.

Rari: iperlipidemia e aumento dei livelli lipidici (trigliceridi, colesterolo), alterazione del peso corporeo.

Non noto: iponatriemia, ipomagnesemia (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"), ipocalcemia\textsuperscript{1}, ipokaliemia\textsuperscript{1}.

Disturbi psichici.

Non frequenti: disturbi del sonno.

Rari: depressione (inclusa esacerbazione).

Molto rari: disorientamento (inclusa esacerbazione).

Non noto: allucinazioni, confusione mentale (soprattutto in pazienti predisposti a tali disturbi, nonché esacerbazione di tali sintomi in caso di preesistenza).

Dal sistema nervoso.

Non frequenti: cefalea, capogiri.

Rari: alterazioni del gusto.

Non noto: parestesia.

Da organi della vista.

Rari: disturbi visivi/appannamento della vista.

Dal tratto gastrointestinale.

Frequenti: polipi delle ghiandole fondiche (benigni).

Non frequenti: diarrea, nausea, vomito, meteorismo, stitichezza, secchezza della bocca, dolore e disagio addominale.

Non noto: colite microscopica.

Dal sistema epatobiliare.

Non frequenti: aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi, γ-GT).

Rari: aumento dei livelli di bilirubina.

Non noto: danno epatocellulare, ittero, insufficienza epatocellulare.

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Non frequenti: eruzioni cutanee, esantema, prurito.

Rari: orticaria, edema angioneurotico.

Non noto: sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme, fotosensibilità, lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo.

Non frequenti: fratture di femore, polso, colonna vertebrale (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Rari: artralgia, mialgia.

Non noto: crampi muscolari\textsuperscript{2}.

Da reni e sistema urinario.

Non noto: nefrite tubulointerstiziale (con possibile sviluppo di insufficienza renale).

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie.

Rari: ginecomastia.

Disturbi generali.

Non frequenti: astenia, affaticamento, malessere.

Rari: aumento della temperatura corporea, edemi periferici.

\textsuperscript{1} L’ipocalcemia e/o l’ipokaliemia possono essere correlate all’insorgenza di ipomagnesemia (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

\textsuperscript{2} Crampi muscolari come conseguenza di squilibrio elettrolitico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale sanitario e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

1. Auribindo Pharma Limited - Unit VII / Aurobindo Pharma Limited - Unit VII.
2. Auribindo Pharma Ltd, Formulation Unit XV / Aurobindo Pharma Ltd, Formulation Unit XV.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

1. Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. No. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P e 458/P Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana State, 509302, India / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana State, 509302, India.
2. Plot No 17A, E.Bonangi (Village), Parawada (Mandal), Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531021, India / Plot No 17A, E.Bonangi (Village), Parawada (Mandal), Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 531021, India.